补肾健脾方联合长效干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝的临床研究

摘要

目的:
　　乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性流行，其传染性强，且极易致慢性化成为慢性乙型病毒性肝炎(CHB)，故一直是世界性的公共卫生问题。HBeAg阳性CHB患者作为慢性HBV感染的一种状态，其体内大量HBV复制后会对肝细胞引起免疫损害，进而出现肝功能异常，甚至导致肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌(HCC)等终末期肝病的发生。可见HBV复制在疾病发展中是一个极其重要的环节，因此，抑制HBV的复制对防治慢性HBV感染至关重要。目前各国的指南中仍采用干扰素作为抗病毒治疗的一线药物之一，尤其是长效干扰素(PegIFN-α)，其具有抗病毒和免疫调节双重作用，然而由于其诸多的不良反应，临床上患者往往不敢轻易采用。而传统医学中也缺乏对CHB患者证候及治疗的大样本、多中心研究。故本研究将通过应用长效干扰素治疗HBeAg阳性CHB患者的基础上，同时联合中药复方制剂补肾健脾方，从生化学、血清学、病毒学、免疫学等多项疗效指标及中医症候积分入手，观察对患者的作用，以评价中医药联合抗病毒药物治疗HBeAg阳性CHB患者的临床疗效，以期为临床治疗HBeAg阳性CHB患者提供有效的抗病毒中药复方，进而提高抗病毒疗效，为中西医结合治疗CHB上升一个新的台阶，并提供新的思路和理论依据。
　　方法:
　　本研究采用了随机对照的试验方法，将符合入组标准的60例HBeAg阳性CHB患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例。对照组予PegIFN-α-2a治疗，治疗组在对照组基础上同时予服用中药复方补肾健脾方（组成包括仙灵脾、菟丝子、杜仲、怀牛膝、枸杞子、叶下珠、黄芪、白术、茯苓、猪苓、枳壳、丹参、郁金、三七等）。疗程共观察48周。分别于治疗不同阶段检测相关疗效指标及安全性指标，观察治疗前后组内与组间患者肝功能、乙肝血清标志物、HBV-DNA病毒定量、细胞因子、中医相关症候及不良反应等指标，并将最终获得的数据采用统计分析软件SPSS22.0进行处理，综合统计分析以评价其疗效。
　　结果:
　　1.两组患者治疗前与治疗48周后组内各项肝功能指标(ALT，AST，TBil，ALB)比较，均比治疗前有不同程度改善，差异均具有统计学意义（P＜0.05）;两组患者治疗12周及24周后进行组间比较，肝功能各项指标差异均无统计学意义（P均＞0.05）;治疗36周及48周后两组比较，ALT、AST差异均具有统计学意义（P均＜0.05），而TBil、ALB差异无统计学意义（P均＞0.05）。
　　2.两组治疗24周时HBeAg阴转比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗48周后两组比较，HBeAg阴转(P＜0.05)及HBeAg/HBeAb血清学转换（P＜0.05）差异均具有统计学意义，治疗组HBeAg阴转及HBeAg/HBeAb血清学转换的有效率分别为50.0％，33.3％;而对照组分别为23.3％、10.0％。
　　3.两组治疗24周及48周后，HBsAg滴度水平均有不同程度的降低，组内比较差异均具有统计学意义（P均＜0.01）。治疗48周后，治疗组患者血清HBsAg滴度水平与治疗前相比明显降低，并与同一时段对照组相比，差异具有统计学意义(P＜0.01)。
　　4.治疗前两组患者血清HBV-DNA水平无明显差异（P＞0.05），治疗24周及48周后，HBV-DNA水平两组均不同程度下降，组内比较差异均具有统计学意义（P均＜0.01）。治疗24周后两组间比较，HBV-DNA水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗48周后，治疗组患者血清HBV-DNA水平与对照组相比，差异具有统计学意义（P＜0.01），且两组患者血清HBV-DNA阴转比例分别为:治疗组26.7％，对照组6.7％，两组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。
　　5.两组治疗24周及48周后，各组内Th1型细胞因子IL-2，IFN-γ均比治疗前升高，而Th2型细胞因子IL-4，IL-10均比治疗前降低，差异均具有统计学意义(P均＜0.01)。治疗24周后进行两组比较，Th1型细胞因子IL-2差异具有统计学意义(P＜0.01)，而Th1型细胞因子IFN-γ及Th2型细胞因子IL-4，IL-10比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）;治疗48周后两组比较，细胞因子IL-2，IL-4，IL-10，IFN-γ差异均具有统计学意义（P均＜0.01）。
　　6.两组治疗24周、48周后进行中医症候疗效比较，治疗组总有效率分别为76.7％、96.7％;对照组分别为30％、53.3％;差异均具有统计学意义（P均＜0.01）。
　　7.两组患者治疗24周及48周后与治疗前相比，白细胞、中性粒细胞及血小板均有不同程度地下降，而对照组下降地更加明显，差异均具有统计学意义（P均＜0.01）。治疗24周及48周后进行两组组间比较，白细胞及中性粒细胞差异均具有统计学意义（P均＜0.05），而血小板比较差异无统计学意义（胗0.05）。两组治疗48周后，治疗组出现流感样症候7例(23.3％)，对照组18例(60％)，差异具有统计学意义(P＜0.01)。
　　结论:
　　在治疗过程中，中药复方补肾健脾方联合PegIFN-α-2a治疗HBeAg阳性CHB患者可发挥中医药优势，能够明显提高PegIFN-α-2a对HBV的应答率（包括生化学应答、血清学应答、病毒学应答、免疫学应答），改善肝功能指标，促进血清HBeAg阴转和HBeAg/HBeAb血清学转换，降低血清HBsAg水平及HBV-DNA水平，有效抑制HBV-DNA复制并促进其阴转，调节细胞因子，改善疾病所致患者的不适症状，并能减轻PegIFN-α-2a治疗后引起的不良反应，此对于抗病毒治疗效果及预后均具有重要意义。

目录

声明

摘要

引言

第一部分 文献研究

1．1 现代医学对乙型肝炎的研究

1．1．1 乙型肝炎的流行病学特征

1．1．3 乙型肝炎的病因及发病机制

1．1．4 HBeAg阳性慢性乙型肝炎的定义及诊断

1．1．5 HBeAg阳性慢性乙型肝炎的发展结局

1．1．6 HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床治疗的主要手段

1．2 中医学对慢性乙型肝炎的认识

1．2．1 中医学对慢性乙型肝炎症状的认识

1．2．2 中医学对慢性乙型肝炎病因病机的认识

1．2．3 中医学对慢性乙型肝炎治疗的研究

1．3 问题与展望

第二部分 临床研究

2．1 材料与方法

2．1．1 临床资料

2．1．2 研究设计

2．1．3 诊断标准

2．1．4 纳入标准

2．1．5 排除标准

2．1．6 病例的剔除和脱落

2．1．7 治疗方法

2．1．8 观察指标

2．1．9 疗效判定标准

2．1．10 统计分析

2．2 研究结果

2．2．1 两组治疗前情况比较

2．2．2 病例脱落情况

2．2．3 两组治疗前后肝功能的变化

2．2．4 两组患者治疗前后血清HBeAg阴转和血清学转换的情况

2．2．5 两组患者治疗前后血清HBsAg滴度水平的变化

2．2．6 两组患者治疗前后血清HBV-DNA定量的变化

2．2．7 两组患者治疗前后血清细胞因子水平的变化

2．2．8 两组患者治疗前后中医症候的变化

2．2．9 补肾健脾方联合长效干扰素治疗的安全性及不良反应

第三部分 讨论

3．1 补肾健脾方的立法依据、组方原理及相关药物现代药理研究

3．1．1 补肾健脾方的立法依据

3．1．2 补肾健脾方的组方原理

3．1．3 补肾健脾方的相关药物现代药理研究

3．2 补肾健脾方联合长效干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效分析

3．3 补肾健脾方联合长效干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的机理探讨

3．4 研究有关问题及展望

结语

参考文献

附录

在校期间发表论文及参与课题

致谢