阿立哌唑治疗抽动障碍的临床和实验研究及相关免疫功能变化

摘要

目的：⑴通过对亚氨基二丙腈(IDPN)构建的抽动障碍(TD)模型大鼠免疫功能状态的研究，探讨免疫功能紊乱在TD发生中的作用，同时比较阿立哌唑及氟哌啶醇对模型大鼠的疗效，为进一步揭示TD的发病机制及临床应用阿立哌唑治疗TD提供实验室依据。⑵通过病例对照研究，比较阿立哌唑和泰必利控制TD症状的临床疗效及安全性，为阿立哌唑临床应用于TD治疗提供理论依据。
　　 方法：①实验研究：生后21天(P21)雄性SD大鼠，采用Diamond等创立的神经毒素IDPN全身用药法构建TD模型，根据行为学结果随机分为氟哌啶醇组、阿立哌唑组和TD未用药组，同时设正常对照组，每组8只。从实验第8天开始分别给各用药组大鼠(P28)逐日灌服氟哌啶醇(0.5mg/kg·d)及阿立哌唑(10mg/kg·d)，TD未用药组及正常对照组予以等体积生理盐水灌胃，持续7d。行为学评定于P34进行，刻板行为评分采用Diamond等的评分标准；同时采用悬吊试验、平衡试验检测各组大鼠的肌力及平衡协调能力。大鼠行为测试结束后，大鼠断头分别取脑和胸腺、脾脏进行检测。脑纹状体病理变化采用光镜观察；免疫功能利用大鼠胸腺指数、脾脏指数来评定；脑组织白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平通过ELASE方法测定。②临床研究：采用随机、治疗前与治疗后病例对照的临床试验设计方法，诊断标准符合2000年美国《精神病诊断与统计手册》第四版修订本(DSM-IV-TR)关于儿童TD中慢性抽动障碍(CTD)或Tourett综合征(TS)诊断标准。共有65例符合标准的汉族TD患儿入组，其中CTD34例，TS31例，年龄在6～14岁。随机分为阿立哌唑组(n=33例)和泰必利组(n=32例)，分别给予阿立哌唑与泰必利治疗，观察疗程12周，临床疗效采用《耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)评分表》进行评定，并用《不良反应量表》评定不良反应。
　　 结果：⑴药物疗效比较：药物干预前，阿立哌唑组、氟哌啶醇组、TD未用药组大鼠抽动行为评分无显著差别。药物干预后，阿立哌唑组大鼠抽动行为评分为(1.75±0.71分)，与TD未用药组大鼠评分(3.00±0.53分)相比明显降低(P＜0.05)，与氟哌啶醇组(2.12±0.35分)相仿(P＞0.05)。⑵药物不良反应比较：平衡实验中，阿立哌唑组大鼠评分为(6.38±0.74分)，与氟哌啶醇组(4.63±0.74分)比较明显增高(P＜0.05)，与TD未用药组(6.50±0.53分)、正常对照组(6.88±0.35分)相比无统计学意义(P＞0.05)。悬吊实验中，阿立哌唑组大鼠悬吊时间评分为(19.75±7.29秒)，与氟哌啶醇组(9.63±2.20秒)比较明显延长(P＜0.05)，与TD未用药组(18.38±10.13秒)、正常对照组(18.38±8.23秒)相比无统计学意义(P＞0.05)。⑶免疫功能检查结果：TD未用药组脾脏指数(0.33±0.02)和胸腺指数(0.27±0.01)明显低于正常对照组(0.42±0.08，0.38±0.25，P＜0.05)。予以阿立哌唑或氟哌啶醇处理后大鼠脾脏指数和胸腺指数分别提高至(0.40±0.08，0.36±0.05)和(0.43±0.06，0.34±0.04)，较用药前明显增高(P＜0.05)，与正常对照组(0.42±0.08，0.38±0.25)相仿(P＞0.05)。阿立哌唑组与氟哌啶醇组比较无显著差异(P＞0.05)。⑷细胞因子含量变化：TD未用药组大鼠脑组织中IL-6、TNF-α浓度分别为(2081.63±528.26，146.53±5.66 pg/ml)与正常对照组(879.13±318.42，120.83±2.15 pg/ml)比较明显降低(P＜0.05)。予以阿立哌唑或氟哌啶醇处理后大鼠脑组织中IL-6、TNF-α浓度分别增加至(733.50±250.70，125.36±9.88 pg/ml)和(921.00±60.00，129.42±10.77 pg/ml)，较用药前明显增高(P＜0.05)，与正常对照组(879.13±318.42，120.83±2.15 pg/ml)比较无显著区别(P＞0.05)。阿立哌唑组与氟哌啶醇组比较无显著差异(P＞0.05)。⑸相关分析显示，动物抽动行为评分与脾脏指数成负相关关系(r=-0.473，P＜0.05)、与胸腺指数也成负相关关系(r=-0.710，P＜0.05)。而与IL-6和TNF-α浓度成正相关关系(r=0.529，P＜0.05;r=0.764，P＜0.05)。⑹临床实验显示：从治疗第2周末起阿立哌唑组和泰必利组YGTSS总分得分均下降，在第2周时阿立哌唑组下降率为(28.99±12.86)％，泰必利组下降率为(16.11±13.76)％，两组下降率有显著性差异(P＜0.05)，阿立哌唑组下降率较明显。治疗12周后，阿立哌唑组和泰必利组治疗总体有效率分别为90.91％和83.87％，无显著性差异(P＞0.05)。阿立哌唑组和泰必利组不良反应的发生率分别是9.09％与9.68％，无显著性差异(P＞0.05)，两组均未见严重不良反应。
　　 结论：①阿立哌唑可有效控制抽动症状，其疗效与经典TD治疗药物氟哌啶醇疗效相仿，且其副反应明显小于氟哌啶醇，为临床应用阿立哌唑治疗TD提供了实验室依据。②抽动障碍大鼠存在显著免疫功能紊乱，特别是中枢神经系统中细胞因子IL-6、TNF-α含量的下降，在改善TD症状的同时，伴随着免疫功能的改善。提示免疫功能紊乱在TD的发病机制中起重要作用。③临床实验显示：小剂量(2.5mg/d～10mg/d)阿立哌唑治疗儿童TD起效快、疗效好、有较好的安全性，可作为临床儿童TD治疗的一个新选择。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:缩略词表

声明

前言

第一部分 实验研究 阿立哌唑治疗抽动障碍的实验研究及相关细胞因子变化

材料与方法

结果

讨论

结论

第二部分 临床研究 阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的临床研究

对象和方法

结果

讨论

结论

参考文献

致谢

综述 儿童抽动障碍免疫病因学研究进展