钩吻素子心血管和呼吸系统安全药理学的评价

摘要

钩吻生物碱单体具有重大的研发价值。钩吻素子（koumine，KM）是中国钩吻生物碱单体中含量最高、毒性较低的有效成分。本课题组先期系列研究表明，钩吻素子具有显著的抗神经病理性疼痛和抗类风湿性关节炎等药理作用，治疗指数高，且无吗啡样药物依赖性，其盐酸盐具有良好水溶性和药代动力学特征，提示钩吻素子具有创制新型药物的重大潜能。然而，钩吻素子安全性有待评价。鉴此，本文首先进行钩吻素子比格犬呼吸系统和心血管系统安全性药理学的评价；在此基础上，选用新西兰兔和豚鼠，深入评估钩吻素子对动物心脏QT间期和QTc间期的影响以及药物的可控性，为钩吻素子开发成为新型药物提供安全性评价的实验依据。
　　本研究主要内容包括：⑴将Beagle犬随机分为对照组、钩吻素子1.875、3.75和7.5 mg/kg剂量处理组，通过十二指肠给药，观察给药后120 min内Beagle犬收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MABP）、心率（HR）、PR间期、P波振幅、QRS波时间、QT间期、QTc间期、ST段偏移、T波振幅、呼吸频率和呼吸幅度。结果表明，与对照组比较，钩吻素子7.5 mg/kg剂量组犬在给药后30分钟时间点呼吸频率显著下降（P<0.05），其它各观察时间点未见显著变化（P>0.05）；钩吻素子1.875和7.5 mg/kg剂量组QT间期显著延长（P<0.05），有效效应时间短于120 min。此外，钩吻素子各剂量组收缩压、舒张压、平均动脉压、HR、PR间期、P波振幅、QRS波时间、QTc间期、ST段偏移和T波振幅，与对照组比较均无显著差异（P>0.05）。⑵新西兰兔随机分为阴性对照组，钩吻素子0.375、1.5、3、6 mg/kg剂量处理组和阳性对照组（莫西沙星40 mg/kg），通过耳缘静脉注射给药，观察给药后120 min内新西兰兔心电图。结果显示，与阴性对照组比较，6 mg/kg钩吻素子和莫西沙星均可显著引起新西兰兔QT间期和QTc间期延长（P<0.05和 P<0.01），但钩吻素子的延长效应持续时间较短（短于120 min），强度远弱于莫西沙星（P<0.01）；钩吻素子其他剂量处理组QT间期和QTc间期未见显著变化（P>0.05）。此外，钩吻素子0.375、1.5、3和6 mg/kg剂量组动物HR、PR间期、P波振幅、QRS波时间、ST段偏移和T波振幅与阴性对照组相比，皆无显著性差异（P>0.05）。⑶将豚鼠随机分为阴性对照组，钩吻素子0.56、2.25、4.5、9 mg/kg剂量处理组，和阳性对照组（莫西沙星60 mg/kg），通过腹腔注射给药，观察给药后120 min内豚鼠的心电图。结果显示，与阴性对照组比较，莫西沙星可显著引起豚鼠 QT间期和QTc间期的延长（P<0.01），9 mg/kg钩吻素子可显著引起豚鼠QTc间期延长（P<0.01），但对豚鼠 QT间期却无显著影响（P>0.05）；钩吻素子其它剂量处理组QT间期和QTc间期未见显著变化（P>0.05）。另外，与阴性对照组比较，钩吻素子0.56，2.25，4.5和9 mg/kg剂量组动物PR间期、P波振幅、QRS波时间、ST段偏移和T波振幅，皆无显著性差异（P>0.05）。⑷将豚鼠随机分为钩吻素子9 mg/kg+胆碱4 mg/kg组，钩吻素子9 mg/kg+胆碱8mg/kg组，钩吻素子9 mg/kg+胆碱16 mg/kg组，对照组（钩吻素子9 mg/kg+生理盐水），腹腔注射给药，各组先给予胆碱或生理盐水，30 min后给予钩吻素子，观察钩吻素子给药后120 min内新西兰兔的心电图。结果显示，胆碱对钩吻素子引起的豚鼠QTc间期延长具有显著拮抗作用（P<0.05），其效应呈剂量依赖趋势。
　　本研究表明：①在本试验条件下，钩吻素子在治疗剂量范围以上剂量可短暂降低Beagle犬的呼吸频率，可引起Beagle犬、新西兰兔和豚鼠心脏QT间期的延长，但对动物收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、PR间期、P波振幅、QRS波时间、ST段偏移、T波振幅和呼吸幅度均未有显著影响，提示该药物在临床试验与使用过程中应密切关注QT间期等指标的变化，避免与可能引起QT间期延长的药物合用。②胆碱具有拮抗钩吻素子引起豚鼠QT间期的延长，提示钩吻素子引起的豚鼠QT间期延长具有药物可控性。

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前言

材料与方法

1 材料

1．1 动物

1.2 药品与试剂

1.3 仪器

2 方法

2.1 钩吻素子Beagle犬消化道给药安全药理试验[23]

2.2 钩吻素子耳缘静脉注射给药对新西兰兔QT间期影响的试验[24]

2.3 钩吻素子腹腔注射给药对豚鼠QT间期影响的试验[25]

2.4 胆碱对钩吻素子诱导豚鼠QT间期延长影响的试验

2.5 统计分析

结果

1 钩吻素子消化道给药对 Beagle 犬呼吸功能和心血管功能的影响

1.1 钩吻素子对Beagle犬呼吸功能的影响

1.2 钩吻素子对Beagle犬血压的影响

1.3 钩吻素子对Beagle犬心电图的影响

2 钩吻素子耳缘静脉注射给药对新西兰兔QT间期的影响

3 钩吻素子腹腔注射给药对豚鼠QT间期的影响

4 胆碱对钩吻素子引起豚鼠QT间期延长的影响

讨论

结论

参考文献

综述: 钩吻及其生物碱单体的毒理研究

致谢