茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的研究

摘要

茴三硫化学名为5-对甲氧苯基-3H-1，2-二硫-3-硫酮，药理作用广泛，临床应用已有50年，主要用于保肝利胆等，目前国内外上市产品均为固体口服制剂。据有关资料报道，由于茴三硫的疏水性，限制体内溶出，其生物利用度较低。 本研究采用包合技术，用水溶性强的环糊精衍生物2-HP-β-CD，将茴三硫包合以提高其水溶性，采用粉末直接压片法制备茴三硫包合物片，以期提高茴三硫溶出度和生物利用度，降低茴三硫的用药量。进行了茴三硫-2-HP-β-CD包合物制备工艺的研究，建立包合物含量以及包合率的测定方法；进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物片剂制备工艺的研究，建立片剂的质量标准；进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物初步动物体内试验，比较其与市售片的相对生物利用度。 本文采用溶液搅拌法、球磨机研磨法和冷冻干燥法三种方法进行了制备工艺的研究。根据实验结果，选择采用球磨机研磨法制备茴三硫包合物。在单因素考察结果的基础上，以包合率为评价指标，进行正交优化试验筛选处方，确定最佳工艺为包合摩尔比为1:2，搅拌速度为400r/min，搅拌时间为1.5h，乙醇浓度为5％，并进行最佳处方的验证试验，结果表明茴三硫包合物包合率可达85.61％。建立了包合物含量和包合率测定方法。以紫外分光光度法进行含量测定，经方法学证明该方法线性关系良好，准确灵敏、简单可靠；以DSC-紫外分光光度法进行包合率测定，经方法学验证此法操作简单可靠、分离度高，符合茴三硫包合物包合率的测定要求。本文采用DSC、溶解度测定、相溶解度测定和溶出度的测定对茴三硫包合物进行验证.DSC测定结果表明包合物在茴三硫的熔点处，吸收峰消失，证明茴三硫包合物形成；溶解度测定结果测定表明茴三硫包合物、物理混合物、原料药的溶解度分别为6.24+1.46、179.40±1.26、0.39mg/L，茴三硫包合物的溶解度是原料药的460倍；相溶解度测定结果表明相溶解图表现为Ap模式；溶出度测定结果表明包合物较物理混合物和原料药有明显的提高。采用粉末直接压片法制备了茴三硫-2-HP-β-CD-包合物片剂。在预试验和单因素考察的基础上，以片剂的溶出度为评价指标，进行正交试验筛选优化处方，优化结果为硬脂酸镁为0.5％，微晶纤维素为10％，微粉硅胶为1.5％，低取代羟丙基纤维素为35％。 本文进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物片的质量研究，在研究的基础上建立了质量标准。参照中国药典2005版进行片剂外观、片重差异和脆碎度考察，以紫外分光光度法测定茴三硫包合物片含量以及溶出度的方法，初步考察了茴三硫包合物片的体外释放过程，经方法学验证此法方便准确、可靠；以外观性状、含量、溶出度为指标评价自制茴三硫包合物片剂的稳定性，结果显示在高湿与光照的条件下，片剂的外观发生变化，提示茴三硫包合物片剂应当在密闭、干燥以及避光的条件下保存。本文建立了茴三硫包合物兔血药浓度的测定方法。以高效液相色谱法进行兔血药浓度的测定方法，经方法学验证此法方便准确、可靠，可以用于茴三硫包合物相对生物利用度的测定；初步考察比较了茴三硫包合物片与市售片的相对生物利用度，兔体内实验结果表明，茴三硫包合物组和市售片组的AUC分别为21.68 ng·h·ml-1和32.12ng·h·ml-1，tmax分别为0.71h和1.79h，茴三硫包合物片剂较市售片提高了生物利用度，缩短了达峰时间。

目录

论文说明:英汉缩略语名词对照

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摘要

前言

第一部分茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物含量及包合率测定方法建立

1.仪器及材料

2.方法与结果

3.讨论

4.小结

第二部分茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺的研究及验证

第一节茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺的研究

1.仪器及材料

2.方法与结果

3.讨论

4.小结

第二节茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的验证

1.仪器与材料

2.方法与结果

3.讨论

4.小结

第三部分茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物片制备工艺及溶出度的研究

第一节茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物片含量测定及溶出度研究

1.仪器及材料

2.方法与结果

3.讨论

4.小结

第二节茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物片制备工艺研究

1.仪器及材料

2.方法与结果

3.讨论

4.小结

第三节茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物片的质量评价

1.仪器及材料

2.方法及结果

3.讨论

4.小结

第四部分茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物片动物体内药动学的初步研究

1.仪器与材料

2.方法与结果

3.讨论

4.小结

全文总结

参考文献

文献综述 包合物的研究进展

致谢

攻读硕士学位期间发表文章情况