洛索洛芬钠巴布剂的制备及质量评价

摘要

背景：
　　洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是苯丙酸类非甾体抗炎药，属环氧化酶(COX)抑制剂，与环氧化酶结合，阻断花生四烯酸转化为前列腺素(PG)，发挥镇痛、消炎作用。临床上用于骨性关节炎、肌肉疼痛以及创伤引起的肿胀、疼痛等骨骼肌肉疾病。目前国内主要有普通片剂、普通胶囊等口服制剂，无经皮给药制剂。口服给药，其代谢产物可引发胃肠道不良反应，长期使用容易产生胃肠道副作用。经皮给药制剂可避免对胃肠道的刺激，提高药物的生物利用度，结合药物的理化性质，考虑将其制成经皮给药剂型。
　　目的：
　　巴布剂具有载药量大、保湿性好、起效快、使用方便、安全性高等优点，有利于药物的透皮吸收，提高患者的顺应性。因此，为更好的开发其临床应用，本文开展了洛索洛芬钠巴布剂药学研究。
　　方法：
　　1.考察了洛索洛芬及其钠盐的理化性质。
　　2.采用高分子聚合物材料为主要基质材料，以压延涂布法为制备工艺，以经皮累积渗透量和体外释放度为主要评价指标，以粘着力和感官为参考指标进行筛选，并采用正交设计法优化巴布剂的处方。
　　3.建立体外透皮实验和体外释放实验方法及HPLC法测定方法。
　　4.参照《中华人民共和国药典》2010年版制剂质量通则要求，开展了巴布剂的性状、pH值、含量测定等初步质量研究及稳定性研究和安全性评价。
　　5.采用HPLC法-MS/MS分析血药浓度，开展家兔体内洛索洛芬钠巴布剂初步药动学研究。
　　结果：
　　1.洛索洛芬及其钠盐在pH7.4PBS缓冲液中溶解度最大；洛索洛芬油水分配系数为15.9272，logP值为1.2021；说明洛索洛芬具有较强的亲水性，提示可能需要采取适当促渗透方式提高药物经皮吸收。
　　2.正交设计确定了巴布剂的制备处方和工艺，即最优基质处方NP700:6.5g、PVPK90:1g、CMC-Na：3g、甘油：40g、甘羟铝：0.07g、酒石酸：0.7g、0.5％月桂氮卓酮、10％1，2-丙二醇。采用压延涂布法为制备工艺。
　　3.体外透皮实验，以HPLC法测定洛索洛芬钠含量，以峰面积对浓度作线性回归，得到洛索洛芬钠标准曲线方程为：A=87.604×C-49.182，R=0.9995，线性范围为8μg/ml～120μg/ml，洛索洛芬钠平均回收率在99％～101％之间，日内、日间精密度均小于1％。
　　4.体外释放度实验，以HPLC法测定洛索洛芬钠累积释放量，以峰面积对浓度作线性回归，得到洛索洛芬钠标准曲线方程为：A=85.743×C+1.1615，N=6，R=0.9997，线性范围为1.5μg/ml～10.5μg/ml，洛索洛芬钠平均回收率在99％～101％之间，日内、日间精密度均小于2％。
　　5.HPLC法测定洛索洛芬钠巴布剂含量，以峰面积(A)对浓度(C)进行线性回归，得标准曲线：A=88.988C-7.97，R=0.9999，线性范围为20μg/ml～80μg/ml，洛索洛芬钠平均回收率在98％～102％之间，日内、日间精密度均小于1％。
　　6.HPLC-MS/MS法分析血药浓度，以峰面积比值Ai/As对药物浓度Ci作线性回归，得回归方程：Ai/As=0.2528Ci-0.0329，r=0.9994，线性范围为10 ng/ml～400 ng/ml。洛索洛芬钠平均回收率在65.97％～77.80％之间，日内、日间精密度均小于15％。给药剂量为10g的洛索洛芬钠巴布剂的AUC0→96为1135.96±63.54ng/ml*h，MRT(0-t)为12.46±1.23h，Cmax为95.61±9.89ng/ml，t1/2Z为10.00±1.09，Tmax分别为1.70±0.27h。
　　7.安全性评价表明，洛索洛芬钠巴布剂无刺激性和过敏性反应，提示洛索洛芬钠巴布剂具有较高的安全性。
　　8.初步稳定性研究表明，巴布剂外观、pH、含量和经皮渗透量、体外释放度以及有关物质测定，均符合要求。
　　结论：
　　本文通过对洛索洛芬钠理化性质研究，以洛索洛芬钠为水溶性模型药物，制备洛索洛芬钠巴布剂。
　　以水溶性高分子材料聚丙烯酸钠NP700为骨架，聚维酮K90、羧甲纤维素钠为增黏剂，明胶为成膜剂，制备洛索洛芬钠巴布剂，并采用正交设计优化处方。所得制品在体外2 h释放基本完全。经巴马香猪离体皮肤试验表明，其透皮行为符合零级动力学方程。处方中采用复合渗透促进剂的巴布剂累积透过量，显著高于不含渗透促进剂的空白组和含单一渗透促进剂的巴布剂组。初步稳定性考察结果表明，制品在30℃、相对湿度60％环境放置6个月，粘附性、含量、体外释放度、透皮性能等无显著改变。体内药动学研究表明，平均滞留时间达到12.46 h，具有较好开发经皮给药制剂应用前景。安全性评价表明，洛索洛芬钠巴布剂没有刺激性和过敏性反应，提示洛索洛芬钠巴布剂具有较高的安全性。
　　研究结果表明，洛索洛芬钠适合制备经皮给药制剂，为洛索洛芬钠在治疗骨骼肌肉疾病方面提供新的给药剂型。