鱼藤酮导致的能量障碍影响大鼠与PC12细胞帕金森病相关损伤的机理研究

摘要

帕金森病(PD)是常见的老年性神经退行性变性疾病，目前研究表明，PD的发生与发展与能量代谢障碍有密切关系。但目前对于怎样的程度与类型的能量障碍，如何导致了PD类型的选择性损伤，并不清楚。
　　 本文通过建立了PD的鱼藤酮大鼠模型，研究了伴随给药造成的能量状态与大鼠一般状态、运动状态变化的关系，与PD相关症状与病理的形成的关系，以及PD典型病理形成时，局部能量代谢与代偿状态的变化，以研究与PD发生发展相关联的能量代谢状态，主要研究结果为:(1)建立了鱼藤酮慢性给药PD大鼠模型。(2) PD相关的症状伴随鱼藤酮给药而出现，呈初期不明显，后期加速进展的发展方式，呈现对给药造成的能量压力越来越敏感的趋势。(3)局部能量产生与代偿能力的损伤伴随鱼藤酮给药而出现和进行性加重，且有组织差异性，至PD相关损伤形成时，肌肉组织对鱼藤酮造成能量压力尚可代偿而中脑腹侧组织出现了ATP、乳酸水平、ND1、LDHB的mRNA水平降低的失代偿表现。本文还通过建立PC12的鱼藤酮模型，初步研究不同能量状态对KATP离子通道开放状态造成的影响，通过研究KATP离子通道开放状态对TH表达有无影响，初步探讨能量状态是否通过KATP离子通道对DA细胞的功能产生了影响，主要研究结果为:(1)建立了用膜片钳测定PC12细胞中KATP离子通道开放状态的方法。(2)发现不同剂量鱼藤酮对KATP离子通道开放状态有不同的影响，当细胞有急性的能量障碍时，可因ROS或ATP的因素直接影响KATP离子通道的开放状态;而对于较小程度的能量障碍，细胞处于代偿阶段时，细胞可以在无明显的损伤和ROS与ATP变化尚不明显时，细胞可因细胞内乳酸、pH、氧化还原水平等内环境的改变，使KATP离子通道开放的敏感性增加。(3)KATP离子通道的开放状态可影响TH的表达，其抑制剂glibenclamide可明显促进TH的表达，而开放剂有使TH表达减少的趋势。

目录

声明

英汉缩略语名词对照

摘要

前言

参考文献

第一章 鱼藤酮大鼠慢性给药对能量代谢与代偿状态影响的研究

1 前言

2 实验材料和方法

2．1 实验材料

2．2 实验方法

3 实验结果

3．1 鱼藤酮给药导致的大鼠的体重与一般状况变化

3．2 鱼藤酮给药导致的大鼠在转棒仪上的运动能力的变化

3．3 鱼藤酮给药导致的大鼠中脑黑质TH、α-synuclein蛋白的水平的变化

3．4 鱼藤酮给药导致的大鼠大腿内侧肌肉和中脑腹侧组织的ATP、乳酸水平的变化，以及大腿内侧肌肉组织的线粒体形态的变化

3．5 鱼藤酮给药导致的大鼠中脑腹侧与大腿内侧肌肉组织ND1、LDHB的mRNA水平的变化

4 实验讨论与小结

4．1 鱼藤酮大鼠PD模型中，PD相关损伤的发生发展方式

4．2 鱼藤酮大鼠PD模型中，给药方式与模型的建立

4．3 损伤部位的能量代谢状况与损伤的选择性、进展性

4．4 小结

参考文献

第二章 PC12细胞中，鱼藤酮的能量阻断对KATP开放状态的影响以及KATP开放状态对细胞TH表达的影响

1 前言

2 实验材料和方法

2．1 实验材料

2．2 实验方法

3 实验结果

3．1 所用的PC12细胞株中存在有功能的KATP离子通道

3．2 不同剂量鱼藤酮对PC12细胞活力的影响

3．3 鱼藤酮急性给药(15 min)对KATP离子通道开放状态和能量状态的影响

3．4 鱼藤酮慢性给药(24小时)对KATP离子通道开放状态和能量状态的影响

3．5 KATP离子通道的开放对TH表达的影响

4 实验讨论与小结

4．1 PC12中存在有功能的KATP离子通道

4．2 不同剂量鱼藤酮对KATP离子通道开放状态有不同的影响

4．3 KATP离子通道开放状态可影响TH的表达

4．4 小结

参考文献

全文总结

文献综述：能量供需矛盾与PD发生进展

致谢

博士期间发表的论文