四氢异喹啉类单胺氧化酶抑制剂的合成及其活性研究

摘要

单胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO)是生物体内一种十分重要的酶，其作用是氧化代谢脑和周围神经组织中一些单胺类物质。根据酶对底物选择性的不同，MAO可分为MAO-A和MAO-B两种。当MAO活性异常时，能加速氧化脑内的一些单胺类物质，可致神经系统疾病。根据作用特点，MAO抑制药物可分为非选择性MAO抑制药物、MAO-A抑制药物和MAO-B抑制药物三类。其中，MAO-A抑制药物应能可逆且选择性地抑制MAO-A的活性，主要用于治疗抑郁症;MAO-B抑制药物应能抑制MAO-B，用于治疗帕金森病和阿尔茨海默氏病。为此，本文设计合成了含四氢异喹啉结构的单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），并进行了抑制MAO活性研究，其主要研究工作及其结果如下:
　　1.本文以苯乙胺和氯乙酰氯为起始原料，经酰、烷基化、环合、肼解还原制得药物重要中间体1-氨甲基四氢异喹啉盐酸盐(1-Amino-methyl-1，2，3，4-tetrahy-droisoquinoline，ATIQ)，其总收率为53.4％，是文献收率(36.2％)的1.5倍。该合成路线具有操作简便、条件温和、原料廉价易得以及绿色环保等特点。
　　2.制备化合物3时，采用P2O5作为脱水剂替代了易挥发且刺激性强的三氯氧磷，使收率稳定在85％左右，并且简化了后处理。
　　3.制备化合4时，采用“一锅煮”法，简化了操作，收率可达70％，比文献（收率48.3％）提高了近20％。
　　4.设计合成了5个四氢异喹啉类化合物，其中化合物12、13、14和15为新化合物，其结构经IR和1HNMR确证。
　　5.设计合成的5个四氢异喹啉类化合物都具有一定的抑制MAO作用，其中化合物12、13和14对MAO-A有较好的选择性抑制作用。这为研制具有可逆且选择性好的高效低毒MAO抑制药物奠定了一定的基础。

目录

声明

英汉缩略语名词对照

符号说明

摘要

前言

第一部分 合成路线设计和确定

1 四氢异喹啉类化合物的化学合成方法

2 脂肪族伯胺的合成方法

3 合成路线的设计

4 合成路线的比较

5 合成路线的确定

第二部分 四氢异喹啉类单胺氧化酶抑制剂的合成

1 试剂与仪器

2 1-氨甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的合成

3 四氢异喹啉衍生物的合成

第三部分 四氢异喹啉类MAO抑制剂的活性研究

1 材料与试剂

2 实验方法

3 实验结果

4 小结

全文总结

附图

参考文献

文献综述

致谢

攻读硕士学位期间发表的论文