和厚朴酚环糊精包合物的制备及评价

摘要

和厚朴酚（Honokiol，HNK）是从我国传统中药木兰科植物厚朴(Magnolia officinalis Rehd.et Wils)或凹叶厚朴(Magnolia officinalisRehd.et Wils.var.biloba Rehd.et Wils)的干燥干皮、根皮及枝皮中提取的具有生物活性的化学物质。研究发现和厚朴酚具有明显的抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗辐射及心血管保护作用等药理活性。和厚朴酚易氧化，在水中几乎不溶，生物利用度低的特点限制了其进一步研究和应用。本文采用环糊精包合技术，率先采用羟丙基-β-环糊精(hydroxy-propyl-β-cyclodextrin，HPCD)和磺丁基-β-环糊精（sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBECD）作为包合材料，利用溶液搅拌法制备和厚朴酚羟丙基-β-环糊精包合物(HNK-HPCD)与和厚朴酚磺丁基-β-环糊精包合物(HNK-SBECD)，增加HNK的表观溶解度，改善其生物利用度，为其进一步研究及应用奠定基础。
　　本实验的主要内容包括:1.建立HNK含量测定方法，考察HPCD对HNK的增溶情况;2.筛选HNK-HPCD包合物制备方法和工艺优化;3.HNK-HPCD包合物验证及体外释放行为研究;4.HNK-HPCD大鼠体内药动学研究;5.HNK-SBECD制备工艺研究;6.HNK-SBECD包合物验证及体外释放行为考察;7.HNK-SBECD大鼠体内初步药动学研究。
　　建立HNK含量测定的紫外分光光度方法。采用相溶解度实验，考察HPCD不同温度下，对HNK的增溶情况。从溶液搅拌法、超声法和研磨法中筛选制备HNK-HPCD包合物的方法，考虑到超声法和研磨法不利于工业化生产，而溶液搅拌法的稳定性和可重复性较好，最终选择溶液搅拌法制备包合物。通过单因素考察和三因素五水平星点设计-效应面法对制备工艺进行优化。
　　采用溶液搅拌法制备HNK-HPCD和HNK-SBECD包合物溶液，通过冷冻干燥，获得固态的包合物。通过X-射线衍射法(XPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法(FT-IR)等方法对包合物进行验证;采用透析袋法考察了HNK-HPCD与HNK-SBECD的体外释药行为。
　　本文以SD大鼠为实验动物，考察HNK-HPCD与HNK-SEBCD在大鼠体内的药动学行为。溶解搅拌法制备HNK-HPCD和HNK-SBECD包合物溶液，分别灌胃给予HNK-HPCD和HNK-SBECD包合物溶液，考察其药动学;同时制备HNK的混悬剂(0.5％ CMC-Na)，灌胃给药，作为包合物溶液的对照;本研究还考察了HNK-HPCD和HNK-SBECD包合物溶液尾静脉注射给药的药动学行为。建立了以吴茱萸碱为内标的反相高效液相色谱测定HNK血药浓度的方法，采用非房室模型（统计矩）对血药浓度时间数据进行分析。结果表明，将HNK制备成HNK-HPCD和HNK-SBECD后，与口服HNK混悬剂相比，相对生物利用度分别是HNK混悬剂的2.13倍和1.58倍。
　　系列实验表明，本文选择的制备方法简单方便有效。将HNK制备成HNK-HPCD和HNK-SBECD后，HNK的表观溶解度显著提高，同时也改善了其相对生物利用度。

目录

声明

英汉缩略语名词对照

摘要

前言

第一部分 HNK-HPCD包合物的制备鉴定及评价

第一节 HPCD对HNK增溶情况的研究

1 仪器与材料

2 方法

3 结果

4 讨论

第二节 HNK-HPCD制备工艺研究

1 材料与仪器

2 方法

3 结果

4 讨论

第三节 HNK-HPCD验证及体外释放行为

1 仪器与材料

2 方法

3 结果

4 讨论

第四节 HNK-HPCD大鼠体内药动学研究

1 仪器、试药及动物

2 方法

3 结果

4 讨论

第二部分 HNK-SBECD包合物的制备鉴定及评价

第一节 HNK-SBECD包合物制备工艺研究

1 材料与仪器

2 方法

3 结果

4 讨论

第二节 HNK-SBECD验证及体外释放行为

1 仪器与材料

2 方法

3 结果

4 讨论

第三节 HNK-SBECD大鼠体内药动学研究

1 仪器、试药及动物

2 方法

3 结果

4 讨论

全文总结

文献综述 环糊精包合物的表征分析技术

致谢

硕士期间发表的论文