异阿魏酸衍生物的合成及降血糖活性研究

摘要

糖尿病(Diabetes Mellitus)是一种最常见的代谢性疾病，主要由胰岛素(insulin)分泌不足或(和)胰岛素作用缺陷而引起，可导致糖类、蛋白质和脂肪的代谢异常。胰岛素长期缺乏可引发微血管并发症和大血管并发症，成为糖尿病致死的主要原因。预测到2025年，全世界糖尿病人将突破3亿。在糖尿病的四种类型中，Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病是主要类型。近年来Ⅰ型降血糖药和Ⅱ型降血糖药在治疗糖尿病方面不断取得新进展，但仍无法阻止糖尿病的高发率。新型降血糖药的开发研究迫在眉睫。 升麻族(Tribe Cimicifugeae)植物隶属于毛茛科(Ranunculaceae)，具有多种药理活性。升麻(cimicifuga foetida L.)主要成分之一异阿魏酸(isoferulic acid)是天然存在的3-苯基-2-丙烯酸类化合物，研究表明其对链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠有降低血糖的作用，并且其作用与α1-肾上腺素受体及阿片μ受体有关，有可能成为降血糖药的一种全新作用机制。根据前体药物原理和药物拼合原理，对异阿魏酸的结构进行修饰和改造有望为Ⅰ型降血糖药的开发提供新的依据。 本文以异阿魏酸为先导化合物，经酯化反应和Knoevenagel-Doebner缩合反应合成了16个目标化合物，其中14个为未见文献报道的新化合物，包括：以异香草醛和肉桂酸为原料，合成了9个(2E)-3-[4-甲氧基-3-[(2E)-(3-苯基)-2-丙烯酰氧基]苯基]-2-丙烯酸苯酚酯类化合物(L11~L19)；以异香草醛和丙二酸为原料，合成了3个(2E)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酸苯酚酯类化合物(L21~L23)；以异香草醛和氰乙酰胺为原料，合成了2个(2E)-2-氰基-3-取代苯基-2-丙烯酰胺类化合物(L32、L33)。所有新化合物均经红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H-NMR)和元素分析确证结构。 以胰岛素为阳性对照药，对所有目标化合物进行体外初步胰岛素生长因子类似物筛选模型——葡萄糖消耗测定试验。结果表明，在浓度为10μg/ml时，除化合物(2E)-3-[4-甲氧基-3-[(2E)-(3-苯基)-2-丙烯酰氧基]苯基]-2-丙烯酸-(4-乙氧羰基)苯酚酯(L15)外，其余15个化合物对Balb/C 3T3细胞表现出不同程度的促葡萄糖吸收作用，具有一定的降血糖活性。其中，L13、L14、L19和L22的促葡萄糖吸收率达30％以上(同浓度下，胰岛素的促糖吸收率是60.26％) ，有较好的降血糖活性。 初步讨论目标化合物的构效关系，发现化合物的结构影响活性，以电性效应和位阻效应为主要因素。目标化合物结构中右侧苯环如连有吸电子基团则化合物活性升高，连有供电子基团活性降低；若连有体积较大的取代基也影响化合物的活性。 目标化合物的确切降血糖作用机制有待进一步研究。