取代吡咯烷-2-甲腈衍生物的合成、分子对接及虚拟类药性评估

摘要

目的：
　　糖尿病是一种多病因引起的代谢紊乱性疾病，严重威胁着人类的健康。胰高血糖素样肽-1是一种可以通过多途径控制2型糖尿病患者血糖浓度的多肽类肠促胰岛素。然而内源或外源性的胰高血糖素样肽-1在体内会被二肽基肽酶-4迅速降解并失去生物活性。根据上述生理效应，本研究以二肽基肽酶-4为靶点，从已知二肽基肽酶-4抑制剂的构效关系出发，设计、合成一系列新型吡咯烷-2-甲腈衍生物，寻找化学稳定性更强、活性较高的二肽基肽酶-4抑制剂。
　　方法：
　　吡咯烷-2-甲腈衍生物是一类具有开发潜力的二肽基肽酶-4抑制剂，但存在化学稳定性不足的缺陷。为了增加抑制剂的化学稳定性，本文利用基于片段的药物设计方法，通过片断生长法，在α-氨基酰基氰基吡咯烷结构的基础上进行结构延伸，连接上二取代甲基片断，生成新的(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈衍生物。并以LAF-237为参比分子，运用分子对接软件和类药性在线分析，对所合成化合物进行分子对接研究和虚拟类药性评估。
　　结果：
　　设计并合成20个(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈衍生物，它们均未见文献报道，化合物结构经1H NMR和MS进行表征。分子对接研究结果表明，目标化合物与二肽基肽酶-4的结合能力强于参比分子或与参比分子相平行。经对目标化合物与二肽基肽酶-4的作用模式进行研究，发现，目标化合物分子中的氰基吡咯烷部分和二取代甲胺片段分别填充在靶酶蛋白活性位点的S1和S2口袋中，并且结构中的氰基、质子胺及羰基可与活性位点的氨基酸残基形成氢键相互作用。类药性评估结果表明，目标化合物的脂水分布系数、分子量、氢键供体、氢键受体、可旋转键、分子体积等各项性质均在类药性原则范畴内。经虚拟评估，预测目标化合物可能具有较好的口服吸收生物利用率。
　　结论：
　　(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈衍生物与二肽基肽酶-4具有较优的结合能力，具有潜在的二肽基肽酶-4抑制活性。并且，目标化合物的物理化学性质均在类药性的范畴内，具有较好的进一步开发的潜力。

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第一章 前 言

1.1 胰高血糖素样肽-1

1.2 二肽基肽酶-4的结构与功能

1.3 二肽基肽酶-4 抑制剂

1.3.1 DPP-4抑制剂的作用机制和分类

1.3.2 氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂的研究进展

1.4 展望

第二章 目标化合物及其合成路线的设计

2.1 目标化合物的设计

2.1.1设计增强氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂的代谢稳定性

2.1.2 目标化合物的设计

2.2 目标化合物合成路线的选取

2.2.1 (S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡咯烷甲腈(D-1)的合成路线

2.2.2 关键中间体二芳基甲胺(H-1～H-19)的合成路线

第三章 结果与讨论

3.1 化学部分

3.1.1 目标化合物的合成

3.1. 2 目标化合物的波谱解析

3.2 分子对接部分

3.2.1 目标化合物与DPP-4酶的分子对接

3.2.2 讨论

3.3 类药性评价部分

3.3.1 目标化合物的ADME评估

3.3.2 目标化合物的毒性评估

3.3.3 讨论

第四章 结 论

第五章 实验部分

5.1 化学部分

5.1.1 主要原料与试剂

5.1.2 主要仪器设备

5.1.3 目标化合物的制备

5.2 分子对接实验

5.2.1 实验所用程序与在线工具

5.2.2 配体及受体的准备

5.2.3分子对接

5.3 目标化合物的虚拟类药性评价

参考文献

致谢

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附图