HBV感染所致重型肝炎肝衰竭影响肝移植预后的危险因素及肝移植手术时机选择的临床研究

摘要

背景和目的：
　　肝衰竭(liver failure,LF)是由多种病因引起的严重肝脏损害,以黄疸、肝性脑病、凝血机制障碍及肝肾综合征等为主要临床表现的严重肝病症候群。在我国LF的主要病因是病毒性肝炎,尤其是乙型病毒性肝炎感染所致的重型肝炎肝衰竭(severe hepatitis B-induced liver failure,SHBLF);在欧美等西方国家,LF主要病因是药物(尤其是对乙酰氨基酚)及酒精性肝损害。SHBLF病情危重,预后凶险,病死率高,内科治疗生存率不足30％,而施行肝脏移植(liver transplantation,LTx)后1个月和1年的生存率分别为90%和70%,LTx已被国际上公认为治疗SHBLF最有效的方法。
　　世界范围内的供肝短缺对LTx的发展是一项极大的挑战,且SHBLF患者病情进展迅速,LTx的手术时机稍纵即逝;因此如何及时、准确、客观的评估LF的严重程度并预测其行LTx的预后,据此选择最佳的手术时机,合理化分配供肝,对挽救患者生命、提高其生存率至关重要。目前国外多采用英国皇家学院(King’s College Hospital,KCH)标准、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)评分等评估系统进行LF患者行LTx手术时机的选择、受体的筛选及预后的预测;但不论是在受体病因及分类的构成方面,还是在患者的LTx指征与手术时机的选择方面,我国都与欧美等西方国家有很大的不同,且KCH标准及MELD评分对预后的预测效能尚存在争议。
　　本课题选择我中心近10年来因SHBLF行LTx的受者为研究对象,对其临床病历及术后随访资料进行回顾性研究,利用生存分析、受试者工作特征曲线等统计学方法确定影响预后的危险因素,建立预后评估模型,评估其预测能力,探讨行LTx的最佳手术时机,为我国SHBLF肝移植受体的选择及手术时机的决断提供科学依据。
　　方法：
　　1.研究对象:根据相关纳入、排除及诊断标准,筛选出第三军医大学第一附属医院肝移植中心自1999年1月至2010年12月收治的病因为SHBLF而行LTx的受者共98例,收集整理在院及术后随访数据,建立数据资料库。随访截止日期为2011年12月31日。
　　2.根据文献资料结合临床经验,提出可能与SHBLF行LTx预后相关的因素;先利用单因素Cox比例风险回归模型(简称Cox模型)分析初筛,再行多因素Cox模型逐步回归分析得到影响预后的主要变量。
　　3.利用筛选出的变量及其回归系数构建HBV感染所致重型肝炎肝衰竭肝移植预后评估模型(severe hepatitis B-induced liver failure prognosis model,SHBLFPM)。
　　4.利用受试者工作特征(receiver-operating-characteristic,ROC)曲线下面积(the areas under the curves,AUCs)的比较评估SHBLFPM、KCH标准及MELD评分的预测能力。
　　5.根据SHBLF的ROC曲线最佳诊断阈值(cut-off value)分组,绘制两组Kaplan-Meier生存曲线,并用log-rank检验比较两组差异,探讨最佳手术时机。
　　6.本研究中的计量资料用均数±标准差(mean±SD)表示,除三个模型AUCs的比较使用MedCalc统计软件进行外,所有统计采用SPSS13.0统计软件处理,P<0.05被认为差异有统计学意义。
　　结果：
　　1.受者一般情况及总体生存分析:入选98例SHBLF受者,其中男性88例,女性10例,平均年龄42±9岁。到随访截止日时,无一例患者失访,其中64例存活,34例死亡,总死亡率为34.7%;LTx术后1个月、6个月和1年受体的生存率分别为76.5%、70.4%和67.3%。
　　2.HBV所致重型肝炎肝衰竭肝移植预后评估模型的构建。
　　(1)单因素Cox模型初筛结果:共8个因素对SHBLF移植受体预后的影响有统计学意义,分别是:年龄(AGE,P=0.036)、肝肾综合征(HRS,P=0.003)、肝性脑病(HE,P=0.016)、白细胞(WBC,P=0.037)、总胆红素(TBiL,P<0.001)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR,P<0.001)、肌酐(Cr,P=0.008)及尿素氮(UN,P=0.032)。
　　(2)多因素Cox模型逐步回归结果:最终有4个变量进入方程,分别是:AGE(P=0.017)、HE(P=0.013)、TBiL(P<0.001)及INR(P=0.001)。
　　(3)利用筛选出的变量及其回归系数,构建得到HBV感染所致重型肝炎肝衰竭肝移植预后评估模型(SHBLFPM):
　　SHBLFPM=1.806×loge[AGE(岁)]+2.221×loge[TBiL(μmol/L)]+1.951×logeINR+0.318×HE(无肝性脑病时取0;肝性脑病Ⅰ-Ⅳ级分别对应1-4)。
　　3.新模型SHBLFPM预测效能的评估
　　(1)SHBLFPM、KCH标准及MELD评分ROC曲线下面积(AUC)的比较:SHBLFPM、KCH标准及MELD评分的AUC分别为0.881、0.596及0.783;SHBLFPM的预测效能明显优于KCH标准及MELD评分,MELD评分有一定的临床应用价值,而KCH标准预测价值差。
　　(2)SHBLFPM评分在23.57时有最好的预测效能;根据此值将受体分为高分组和低分组,比较两组生存时间及生存曲线,低分组预后明显好于高分组(P<0.001)。
　　结论：
　　1.AGE、HE、TBiL及INR是影响SHBLF受体行LTx预后的主要危险因素。
　　2.根据我中心资料构建得到HBV感染所致重型肝炎肝衰竭肝移植预后评估模型SHBLFPM=1.806×loge[AGE(岁)]+2.221×loge[TBiL(μmol/L)]+1.951×logeINR+0.318×HE(无肝性脑病时取0;肝性脑病Ⅰ-Ⅳ级分别对应1-4)。
　　3.新模型SHBLFPM能准确预测SHBLF受体行LTx的预后,其预测效能明显优于KCH标准及MELD评分,MELD评分有一定的临床应用价值,而KCH标准预测价值差。
　　4.术前SHBLFPM评分≤23.57组行LTx的预后明显好于术前SHBLFPM评分>23.57组。
　　5.对术前SHBLFPM评分≤23.57的受者,在积极内科支持治疗的基础上择期行LTx;对术前SHBLFPM评分>23.57的受者,应在严密监护及强化支持治疗的基础上急诊行LTx。

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缩略语表

英文摘要

中文摘要

1. 前 言

2. 资料和方法

2.1 研究对象

2.2 研究方法

3. 结果

3.1 总体生存分析

3.2 构建HBV感染所致重型肝炎肝衰竭肝移植预后评估模型。

3.3 评估新构建模型SHBLFPM的预测效能。

4. 讨论

4.1 SHBLF行LTx预后预测及手术时机选择标准的意义及现状

4.2 影响SHBLF行LTx预后的主要危险因素

4.3 SHBLFPM预测效能的评估及手术时机的探讨

全文结论

参考文献

文献综述肝功能衰竭预后的预测及治疗的研究进展

参考文献

附件

攻读学位期间的研究成果

致谢