腹腔镜下解剖性与非解剖性肝切除术治疗HCC的RCT研究（中期总结）

摘要

原发性肝癌是全球发病率及病死率较高的恶性肿瘤之一，其病理分型又以肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)为主，占90％以上。我国是肝癌的高发地区，据最新的中国癌症调查肝癌数据显示:肝癌在男性恶性肿瘤发病率中居第4位，而其致死率则在总体调查人数中居第3位，严重威胁着国人生命健康。对于HCC的治疗，目前学术界公认根治性切除是其最佳选择，而根治性切除的术式有两种:解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术。解剖性肝切除术是指按照肝脏Couinaud分段进行的肝切除术，包括单肝段切除及多肝段切除;非解剖性肝切除术也称不规则肝切除术，是指完整切除肿瘤不考虑肝内解剖，一般要求切缘至少1.0cm。目前国内外有关于解剖性与非解剖性肝切除两种手术方式对HCC预后的影响尚无定论。由于HCC的微转移灶以门静脉癌栓为主，早期卫星灶和主体肿瘤位于同一肝段，理论上以肝段为本的解剖性肝切除术能更多地切除肝内微转移病灶，进而减少肿瘤复发。
　　近年来，随着腹腔镜外科技术的逐步成熟和器械设备的不断更新，腔镜肝切除术在肝脏外科领域的应用不断拓展。业已证实，腹腔镜肝切除术治疗HCC安全、可行，在选择性病例，可达到与开腹肝切除术相同的远期疗效，且具有创伤小、恢复快、并发症少等微创手术固有的优势，近期疗效优于开腹肝切除术。近期文献报道显示全世界腹腔镜肝切除治疗HCC的病例数呈增长趋势，越来越多的HCC患者将成为腔镜微创肝切除术的适应证群体。
　　HCC手术切除的目的是保证切缘干净无瘤，并确保预留肝脏功能体积足够。解剖性肝切除是在不破坏剩余肝脏血管和胆管的基础上进行的肝切除，这种方法可以最大限度的保留剩余肝脏功能，但手术操作更为精准、复杂，技术要求更高。在我国，由于80％以上HCC患者同时合并肝硬化，围绕肿瘤边缘的非解剖性肝切除可减少切除非肿瘤区域肝脏范围，保留更多的肝实质，降低术后肝功能不全发生的可能性;此外，非解剖性肝切除术的技术要求相对较低，易于推广普及。有关开腹条件下解剖性与非解剖性肝切除术对HCC预后的影响，从循证医学的标准界定已经发表的国内外文献临床证据级别是B级或C级，未检索到A级的临床证据。腹腔镜肝切除术具有显微视野、术野干净清晰、解剖切除精细等特点，并同样可行解剖性与非解剖性肝切除术。目前腹腔镜肝切除术治疗HCC的报道多为描述性或回顾性研究，循证医学证据级别偏低，尚未见腹腔镜解剖性肝切除术与非解剖性肝切除术对HCC预后影响的前瞻性对照研究。由于腹腔镜下解剖性肝段切除术的技术难度和对操作的精准化要求，文献报道的腔镜肝切除治疗HCC的术式仍以大范围肝切除及非解剖性肝切除术为主，有关腹腔镜解剖性肝段切除术，尤其是Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ段切除术报道极少，仍处于技术探索阶段。
　　目的：
　　通过临床前瞻性随机对照试验，对比分析腹腔镜解剖性肝切除术与非解剖性肝切除术治疗HCC患者的围手术期及随访结果，以患者生存时间为主要研究指标，旨在探讨两种术式对HCC的近期疗效以及肿瘤学结果的影响，为肝细胞癌的微创肝切除手术方式选择提供高级别循证医学证据;并通过本研究建立、完善腹腔镜下解剖性肝段切除系列技术方法。
　　方法：
　　本研究严格按照前瞻性随机对照试验进行设计，根据术前制定的纳入、排除标准运用随机数字表法将研究病例分别入组到:腹腔镜解剖性肝切除术组(LAH)与腹腔镜非解剖性肝切除术组(LNAH)，按照优效性检验估算样本量为110例。入组病例按随机数字分别在腹腔镜下行相应的肝切除术，术后均常规给予预防性抗感染，抑酸、营养支持及对症处理。统计两组患者一般资料:性别、年龄、合并慢性乙（丙）型病毒性肝炎及肝硬化比例、术前肝功能指标、肝功能Child-Pugh分级、AFP、肿瘤中心位置;手术信息:手术方式、手术时间、术中失血量、输血率、围手术期输血量、中转开腹率、采用腔镜下Pringle手法行第一肝门入肝血流阻断时间及阻断率，术后并发症种类及发生率、术后住院时间、术后恢复饮食时间及术后一周肝功能变化情况。病理结果:肿瘤细胞分化程度、病理标本大小、切缘。术后由第三军医大学西南医院肝胆外科临床研究中心通过电话及门诊方式对入组病例进行随访。所有患者术后复查行腹部彩色多普勒超声、肝功能、AFP检查，有病毒性肝炎病史患者加行相应肝炎血清标志物和病毒定量检测。对疑有肿瘤复发患者，行增强CT、超声造影检查或特异性磁共振明确诊断。明确复发的患者，根据病灶大小、部位、数目及患者的全身情况综合评估后，再次行腹腔镜或者开腹肝切除术、RF、TACE或肝移植等治疗。复查时间为术后第1年每3个月1次，第2年每4个月1次，以后每6个月1次，随访截止日期为2016年4月1日。
　　结果：
　　2014年4月至2016年1月共纳入在第三军医大学西南医院肝胆外科就诊的符合入组标准病例:腹腔镜解剖性肝切除术组与腹腔镜非解剖性肝切除术组各55例。两组病例的年龄、性别比、乙肝及丙肝感染率、术前肝功能、Child-Pugh分级、ICGR-15、血AFP值、肝硬化比例、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤累及肝段构成比等一般情况均无显著统计学差异，说明两组病例具有可比性。
　　围手术期结果
　　两组患者均无围手术期死亡，腹腔镜解剖性肝切除术组有4例中转开腹、非解剖组5例中转开腹。两组中转开腹率(9.1％ vs7.3％，P=1.0)、第一肝门入肝血流阻断率(43.6％vs58.2％，P=0.127)、围手术期输血率(10.9 vs20.0％，P=0.187)、术后恢复饮食时间(1.54±0.58 vs1.59±0.61 d，P=0.306)、术后住院时间(10.54±3.80 vs10.94±3.25d，P=0.267)无统计学差异;而手术时间(238.02±92.51 vs198.73±85.705 min，P=0.023)、术中失血量(312.00±215.41 vs451.45±353.27 ml，P=0.014)、围手术期输血量[0(0-810) vs200(0-1600)，P=0.042]、肝门阻断时间(10.31±13.89 vs18.27±19.53 min，P=0.029)、并发症发生率(7.3％ vs21.8％，P=0.031)、肿瘤切缘(2.11±0.66 vs1.76±0.71 cm，P=0.031)有统计学差异，解剖组的手术时间较非解剖组延长，而在术中失血量、肝门阻断时间、并发症发生率及肿瘤切缘等指标上优于非解剖组。术后病理均证实为肝细胞性肝癌，两组术后病理结果按Edmondson分级分类，解剖组:Ⅰ级16例、Ⅱ级30例、Ⅲ级6例、Ⅳ级3例;非解剖组:Ⅰ级19例、Ⅱ级25例、Ⅲ级8例、Ⅳ级3例，经检验无统计学差异(P=0.621)。术后1、3、5天血AST、ALT及TBIL值解剖组明显低于非解剖组。
　　随访结果
　　随访截止至2016年4月1日，经历3～24个月的随访，中位随访时间为14.6个月。截止至随访终点解剖组有6例复发转移，其中4例死亡;非解剖组有13例复发转移，其中7例死亡。解剖组与非解剖组1、2年总体生存率分别为:95.6％ vs90.1％、86.3％ vs79.5％(P=0.248)，两组差异无统计学意义;1、2年无瘤生存率分别为91.8％ vs79.7％、81.9％ vs71.3％(P=0.042)，两组差异有统计学意义。
　　结论：
　　1.与腹腔镜非解剖性肝切除术相比，腹腔镜解剖性肝切除术可减少术中出血，降低肝门阻断时间、减轻术后肝功能损害，降低手术并发症发生率。
　　2.腹腔镜解剖性肝切除术可以提高术后早期无瘤生存率，而两种术式治疗HCC的早期总体生存率无差异。
　　3.本研究为HCC的腔镜肝切除手术方式选择提供了高级别循证医学证据，并建立、完善了腹腔镜下解剖性肝段切除系列技术方法。由于本研究为单中心前瞻性随机对照试验、病例数量偏少，系中期总结，病例随访时间尚不够长，尚需多中心、大样本前瞻性随机对照试验以及长时间随访观察为本研究结论提供更充足的证据。

目录

声明

中英文缩略语对照表

摘要

前言

资料与方法

1．研究方法

2．研究标准

3．提前终止研究或改变研究方案

4．随机化方案

5．手术可行性判定

6．临床过程

7．研究指标

8．安全性评估

9．随访计划

10．复发判断

11．资料质量

12．伦理相关问题

13．研究结束和退出

14．统计学方法

15．入组病例一般资料

16．术前准备

17．手术步骤

18．围手术期处理

19．术中照片

结果

1．切除部位

2．围手术期结果

3．手术相关指标

4．术后并发症

5．术后肝功能检验指标

6．随访结果

讨论

小结

全文总结

参考文献

文献综述 腹腔镜解剖性肝切除术治疗HCC研究进展

硕士期间发表的文章

致谢