P2Y1和P2Y12受体抑制剂3D-QSAR、分子对接及分子动力学研究

摘要

P2Y1和P2Y12受体是人体内非常重要的两个G蛋白偶联受体，主要分布在血小板中，在血液凝固的过程中承担着关键角色。当血管受损触发凝血反应时，二磷酸腺苷（ADP）激活P2Y1和P2Y12受体，引发一系列偶联反应，使血小板内Ca2+浓度增加，纤维蛋白胶连而产生血小板聚集反应。因此，特异性阻断P2Y1和P2Y12受体，可有效阻止血小板聚集，这对血栓类疾病的预防和治疗具有重要意义。从第一个P2Y12受体抑制剂噻氯吡啶至今，包括噻吩并吡啶类和后来的非噻吩并吡啶类P2Y12受体抑制剂，虽然在临床上应用越来越广泛，但它们依然存在易发的不良反应，而且长期用药效果并不是很好。因此，新型的抑制P2Y1和P2Y12受体的抗血栓药物的研发显得非常迫切。近年来，抗血小板P2Y1和P2Y12受体抑制剂已成为当前生物医药领域的热点和前沿领域。目前，已有一些新型的小分子抑制剂在体外实验中显示了很好的血小板抑制能力，但它们的结构与活性之间的关系以及与受体的作用机理并不明确，有关的理论研究也很少。因此，运用定量构效关系（QSAR）、分子对接和分子动力学模拟的方法研究这些小分子抑制剂与受体的构效关系和作用机理，对新型P2Y1和P2Y12受体抑制剂的设计以及机理的阐述具有重要意义。
　　本论文选取最近发表的两个系列对P2Y12受体和一系列对 P2Y1受体具有良好抑制活性的化合物，通过三维定量构效关系（3D-QSAR）、分子对接和分子动力学模拟的方法进行理论研究。建立了具有有效的统计学意义和良好预测能力的3D-QSAR模型，获得了影响化合物活性的关键结构特征及对化合物结合起关键作用的氨基酸残基，并且探讨了化合物的特征基团及抗血小板作用机理。为设计与合成新型的高效P2Y1和P2Y12受体抑制剂提供理论指导。
　　本文包括以下几个部分：
　　第一章前言，简单描述了血栓的形成原因、机理以及P2Y1和P2Y12受体在血栓形成中的作用。介绍了P2Y1和P2Y12受体抑制剂的发展历史以及研究现状，归纳总结了已报道的几个典型受体抑制剂可能的抗血栓作用机理及理论研究进展。对计算机辅助药物设计的基本原理、常用方法和相关软件进行介绍，并简述本研究意义。
　　第二章，选取一系列对P2Y12受体具有良好抑制能力的6-氨基烟酸衍生物，进行了3D-QSAR、分子对接和分子动力学研究。在3D-QSAR模型中，建立了具有良好统计意义的CoMFA和CoMSIA模型，讨论了影响抑制剂活性的关键结构特征。在分子对接分析中，探究了化合物在 ADP结合口袋中可能的结合模式并提出对配体与受体结合的有利因素。最后进行分子动力学模拟研究，验证受体与配体的结合模式，比较了不同取代基对结合模式的作用及化合物活性的影响，并指出对化合物结合起关键作用的氨基酸残基与作用类型。
　　第三章，选取一系列对P2Y12受体具有良好抑制能力的噻吩并嘧啶类化合物，运用3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟方法研究了该类化合物的构效关系及与受体的相互作用特征。构建了3D-QSAR中的CoMFA和CoMSIA模型，归纳它们的结构与活性的关系并指出影响活性的关键结构特征。同时，利用分子对接方法分析了化合物与受体的最佳结合模式，对接结果与3D-QSAR模型结果基本吻合。分子动力学模拟研究中，分析了配体与受体作用的关键氨基酸，并指出范德华作用力对化合物结合起主导作用，分析不同取代基对结合模式的影响。
　　第四章，选取一系列对P2Y1受体具有良好抑制能力的2-苯氧哌啶基-3-苯基脲类化合物，应用3D-QSAR、分子对接和分子动力学的研究方法研究该类化合物的构效关系和作用机理。在3D-QSAR中，通过构建的CoMFA和CoMSIA模型，分析它们的构效关系并指出结构修改意见。分子对接前先验证可能的对接口袋及对接方法的合理性，然后根据对接得到的结合模式分析配体与受体的结合特征。最后，在分子动力学模拟中，对配体-受体的结合模式中的关键氨基酸和作用力进行详细讨论，并比较分析不同取代基对化合物活性的影响。
　　第五章，对本论文的主要工作进行总结并提出展望。

目录

声明

第一章 前言

1.1研究背景

1.2 P2Y12和P2Y1受体抑制剂研究简介

1.3计算机辅助药物设计

1.4本文选题意义

参考文献

第二章 6-氨基烟酸类P2Y12受体抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究

2.1引言

2.2计算和研究方法

2.3结果与讨论

2.4结论

参考文献

第三章 噻吩并嘧啶类P2Y12受体抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究

3.1引言

3.2材料和方法

3.3结果与讨论

3.4结论

参考文献

第四章 2-苯氧哌啶基-3-苯基脲类P2Y1受体抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究

4.1引言

4.2计算与实验方法

4.3结果与讨论

4.4结论

参考文献

第五章 总结与展望

5.1总结

5.2展望

硕士期间发表的论文

致谢