非线性混合效应模型法计算糖尿病大鼠环孢素药代动力学参数

摘要

目的：研究糖尿病对环孢素(CsA)体内药物代谢动力学的影响. 方法：大鼠腹腔注射65mg/kg链脲菌素(STZ)建立Ⅰ型糖尿病大鼠模型.造模5周后通过荧光偏振免疫分析(FPIA)法检测糖尿病组大鼠和正常对照组大鼠灌胃CsA(10mg·kg-1)后全血中的CsA浓度,采用非线性混合效应法(NONMEM)建立药物代谢动力学模型,贝叶斯反馈法获取个体参数并比较. 结果：STZ注射1周后,大鼠空腹血糖超过11.1mM,确认Ⅰ型糖尿病大鼠造模成功.造模5周后后,糖尿病大鼠的血糖显著增高.给药后,CsA在大鼠体内呈现一房室模型,群体典型值及个体间差异(Between Subject Variabi1ity,BSV)分别为：CL/F=0.525L·h-1,BSV=32.1％;V/F=5.18L,BSV=35.6％;Ka=1.82,BSV=71.1％.正常组与糖尿病组大鼠CL/F无显著性差异(0.458±0.122L·h-1,0.613±0.11L·h-1,P＞0.05);V/F无显著性差异(5.27±0.91L,4.87±0.88L,P＞0.05);Ka有显著性差异(0.96±0.65,3.0±3.12P＜0.05). 结论：Ⅰ型糖尿病大鼠灌胃CsA的吸收速率常数显著改变,且存在较大的个体间差异,提示糖尿病状态下会影响CsA的吸收.