线性疏水酯棉酚衍生物作为抗凋亡蛋白抑制剂提高抗肿瘤活性

摘要

本论文通过系统合成和测试系列棉酚希夫碱的抗肿瘤活性，发现了其构效关系，其中特殊的线性疏水基团对于活性有较大提高。通过比较发现的最好的活性化合物，其对于肿瘤细胞的活性明显好于已知临床测试的棉酚和上市药物ABT-199。其中化合物11的抗肿瘤活性其GI50值从0.1到1.7μM.通过肿试验验证了其对应Bcl-2和Mcl-1的结合。系列含有线性氨基酸甲酯棉酚希夫碱具有比棉酚和上市药物ABT-199更好的抗肿瘤活性.优化后的化合物对于NCI-60细胞系具有广泛低于微摩尔的抗肿瘤活性.通过蛋白结合初步的机制研究证实其通过抗凋亡蛋白抑制发生作用,化合物与两类抗凋亡蛋白的结合常数优于棉酚.