GPCR跨膜螺旋的结构拓扑建模及其预测方法

摘要

7个a跨膜螺旋组成的螺旋束是G蛋白偶联受体的最主要拓扑特征,其三维结构的预测精度直接影响完整受体的三维结构预测、配体对接及功能分析的准确性.近期许多研究小组提出了各种方法,同时也遇到了一个共同的问题:采样时难以在7个跨膜螺旋结构的保守性与局部多样性之间获得平衡,其实质是未将两者统一到一个系统模型中.文中针对跨膜螺旋的空间结构特点,建立了兼顾保守性与多样性的结构拓扑模型,并利用该模型形成了4阶段的结构优化方法,试图获得采样广度与深度的平衡.同时,引入基于结构拓扑的能量项与约束,起到了优化评判标准和剪裁采样空间的作用,有效地预测了跨膜螺旋的三维结构.使用文中方法展开了3组验证实验,用8个已解构的目标分别与GPCRDOCK2010的参赛结果、知名结构预测工具Swiss和MODELLER进行了比较.与Swiss的比较中,文中方法有5个目标获得了更优的三维螺旋结构;与单模板、多模板的MODELLER的比较中,文中方法分别在6个目标与7个目标上取得了优势.