基于优势杂环结构的新颖药物活性先导物的发现

摘要

药物活性先导物的发现是新药开发的源头,是整个新药研发链条的关键环节.构建结构多样、高品质的化合物库对先导化合物的发现及结构优化具有重要的意义.组合化学技术可以快速地合成数目庞大的化合物,但是得到的化合物库缺乏结构多样性特征.近期从以下三方面丰富发展了“优势结构再定位”策略：1）利用芳杂环巯乙酰胺类NNRTI与URAT1抑制剂骨架的相似性（“借尸还魂”），发现了全新结构的吡啶并咪唑巯基乙酸类抗痛风活性分子；2）根据NNRTI靶点的适配性，对二芳基嘧啶类NNRTI中心骨架进行稠环嘧啶优势结构的替换（“偷梁换柱”）、已知活性基团的引入（“移花接木”）发现了抗耐药性好、成药性佳的噻吩并嘧啶类抗艾滋病候选药物，同时将取代氨基哌啶作为蛋白溶剂界面最佳适配性基团，在不同NNRTI骨架间的迁移（“反客为主”），获得了具有较好抗耐药性及水溶性的氨基哌啶吲哚芳砜类NNRTIs；3）以优势结构N-羟基吡啶并嘧啶酮及N-羟基萘啶酮为骨架构建结构多样性的化合物库，通过细胞水平的抗病毒活性筛选发现了一类全新骨架的N-羟基吡啶并嘧啶酮类HIV整合酶抑制剂及一类N-羟基萘啶酮类DNA病毒抑制剂（“无中生有”）。优势结构可减少药物发现的盲目性，加快药物发现进程，提高药物发现的成功率，“优势结构再定位”为药物研发提供了新的思路。在后基因组及大数据时代，优势结构的有效应用将更加依赖于网络药理学、系统生物学及靶点的结构生物学信息，以及高通量合成及筛选技术（如点击化学组合库、DNA编码化合物库等）。将来，优势结构在构建高品质化合物库、发现活性先导物方面势必彰显出更大的优势。