Garcinol诱导p300/FOXP3溶酶体依赖性的降解及限制Treg的功能和增强抗肿瘤的靶向治疗

摘要

P300是调节FOXP3乙酰化和功能的重要乙酰化转移酶之一.最近的研究表明,一系列乙酰化转移酶相互作用的复合物可增强或抑制FOXP3功能.Garcinol,一种分离于印度藤黄果皮的聚异戊二烯二苯甲酮,是组蛋白乙酰化转移酶p300的天然抑制剂.本研究用Garcinol作为一种工具,分析了p300调节FOXP3乙酰化的机制.结果表明,Garcinol抑制了p300和FOXP3复合物的形成,并促进p300溶酶体降解途径,从而降低了FOXP3乙酰化的水平和最终的降解,蛋白酶体抑制剂MG132并不能抑制Garcinol诱导的降解.在FOXP3乙酰化方面,相比于其它的乙酰化转移酶,p300对FOXP3的乙酰化影响较为显著,可以通过影响4个赖氨酸残基影响FOXP3总体乙酰化水平和稳定性.Garcinol做为降解工具减弱了Treg的抑制功能,并增强了靶向治疗抗体7.16.4在用neu转化的乳腺癌细胞(H2N113)植入MMTV-neu转基因小鼠皮下所建立的肿瘤模型中的抗肿瘤活性.本研究为在癌症治疗中通过用小分子破坏p300的稳定性限制Treg的功能提供了理论依据.