抑制一氧化氮合酶的甲氨蝶呤衍生物

摘要

一氧化氮自由基(简写为NO)在生物体内作为重要的信使分子和效应分子,是通过内源性一氧化氮合酶(NO Synthase,简写为NOS)作用于其底物L-精氨酸而产生的.BH4是NOS的重要辅酶,与NOS的稳定性有关,促进NOS达到最大催化活性,因此,BH4与其NOS的结合区可作为选择性的药理作用靶点.BH4和MTX一样同属于蝶啶类化合物,现已证实:MTX是NOS抑制剂,MTX在NOS的BH4结合区域中有与BH4竞争和NOS结合的作用,基于此思想,我们设计和合成具有与MTX结构相似的化合物,其结构中保持有蝶啶与苯甲酰谷氨酸部分,在蝶啶环的4-位用多种形式的胺基进行修饰,这些MTX衍生物经用iNOS(inducible NOS,诱导性NOS)进行生物活性测试,结果表明它们具有抑制iNOS的作用.抗肿瘤活性研究结果也表明,这些修饰的MTX衍生物具有较强的抑制肿瘤细胞增长的作用.