甲氨蝶呤与一氧化氮供体或一氧化氮合酶抑制剂组合物的合成

摘要

一氧化氮(nitric oxide, NO)在肿瘤病理生理过程中产生多方面的生化作用,诸如引起的某些核苷酸碱基的羟基化,参与免疫系统清除肿瘤细胞,促进肿瘤细胞凋亡和调节血管生成等.在此基础上,首次提出将NO供体(NO donor)或一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)抑制剂分别连接到甲氨蝶呤(methotrexate, MTX, MTX本身就是NOS抑制剂)的α或γ位羧基上的设想,设计并合成出:(1) MTX-NO供体(3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-二唑-2-氧化物,属于Furoxan 衍生物,缩写为FU): 1a (MTX-α-FU), 2a (MTX-γ-FU);(2) MTX-NOS抑制剂(L-Nω-硝基精氨酸或L-Nω-硝基精氨酸甲酯): 1b (MTX-α-L-Nω-NO2-Arg), 2b (MTX-γ-L-Nω-NO2-Arg), 1c (MTX-α-L-Nω-NO2-Arg-OMe), 2c (MTX-γ-L-Nω-NO2-Arg-OMe).在生物活性测试中,我们选择耐MTX细胞株K-562(慢性粒细胞性白血病急性病变细胞株),进行抗肿瘤活性测试,得到以下结果:(1) 脂溶性差的MTX衍生物1b, 2b抗肿瘤活性低于MTX,其它1a, 2a; 1c, 2c均优于MTX;(2) 连接有NO供体的MTX明显增强了MTX衍生物的抗肿瘤活性;(3) MTX中谷氨酸γ位组合物抗肿瘤活性均高于相应的α位异构体的活性.以上初步结果,将对进一步研究NO抗肿瘤作用以及新的抗肿瘤药物设计提供新的思路,对肿瘤临床化疗也有一定的参考价值.