加权基因共表达网络分析药物致心脏毒性特征

摘要

目的:本文通过揭示药物致心脏毒性的基因表达特征，进而筛选出潜在药物致心脏毒性损伤的生物学标记物，对药物早期的心血管安全评价具有重要意义。rn 方法:本文使用加权基因共表达网络分析(WGCNA)方法分析来自DrugMatrix数据集心脏表达谱数据。通过分析模块特征基因与组织病理严重程度的相关度，鉴定出与药物致心脏毒性损伤临床终点相关的基因共表达模块。对共表达模块中的基因进行功能注释以及富集度分析进而进一步揭示模块中基因的生物学功能、主要参与的生物学信号通路以及与之相关的疾病等信息。rn 结果：本文分析了涉及88种药物不同剂量的共计208例实验的心脏组织大鼠基因组表达谱数据:(1)构建了14个基因共表达模块，确定了其中2个模块与7个不同组织病理学损伤终点相关;(2)基因功能和富集度分析表明特定模块的基因映射在两方面:①细胞周期;②炎症/免疫应答;(3)通过对这两个模块的前十个关键基因(Hub gene)进行分析，结果显示UNC93B 1,CYBB和Aifl曾被报道与心脏疾病相关，CDK1相关通路被报道与心肌细胞死亡相关，而其他关键基因例如MKI67, CCNB2等与心脏损伤的关系未见相关报道。rn 结论：本文利用WGCNA分析药物所致大鼠心脏毒性损伤的基因表达谱数据，鉴定出两个与心脏组织病理学损伤终点相关的基因共表达模块。对这些基因以及代谢网络上下游产物的进一步研究，为寻找潜在的新型药物致心脏毒性的生物学标记物提供依据。