全新结构类型拓扑异构酶I抑制剂：虚拟筛选和生物活性评价

摘要

目的：克服现有拓扑异构酶I(TopoI)抑制剂的缺陷，寻找全新结构类型的TopoI抑制剂，为发现抗肿瘤创新药物提供先导结构。方法：在分子对接方法交叉验证的基础上，基于TopoI晶体结构开展虚拟高通量筛选研究，通过各种过滤标准，确定候选化合物，测试其抑酶活性和体外抗肿瘤活性。结果：从Specs数据库287000个分子中优选出23个化合物进行生物活性测试，发现14个化合物具有拓扑异构酶抑制活性，其中2个化合物的抑酶活性与对照药喜树碱相当或更优。发现5个化合物具有中等到优秀的体外广谱抗肿瘤活性，尤其是化合物l和2l对所测三种肿瘤株的IC50值范同在0.212至18.24μg/mL，之间，与上市药物伊立替康相当或更优。结论：本研究通过虚拟筛选发现了全新结构类型的TopoI抑制剂，部分化合物显示了较强的抑酶活性和抗肿瘤活性，值得进行深入的构效关系研究。