作为基质金属蛋白质酶和TACE抑制剂的β－亚磺酰氨基异羟肟酸

摘要

本发明涉及基质金属蛋白酶(如明胶酶、溶基质素和胶原酶)和TNF-α转化酶(TACE，肿瘤坏死因子-α转化酶)的新的低分子量非肽抑制剂，其可用于治疗与这些酶有关的疾病，例如关节炎、肿瘤生长和转移、血管生成、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、移植排斥反应、恶病质、食欲低下、炎症、发热、胰岛素抵抗、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统的炎性疾病、炎性肠道疾病、HIV感染、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成。本发明抑制TACE和MMP的邻-亚磺酰氨基异羟肟酸由式(1)及其药学上可接受的盐和其光学异构体及非对映体来表示，其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与相邻的基团A的碳原子结合，其中：A是一个具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元单环的、非芳香杂环，其任选由R¹、R²、R³和R⁴取代；一个含有0-2个双键且任选由R¹、R²、R³和R⁴取代的-C₃-C₇-环烷基；或-CHR⁵＝CHR⁶-；而Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹在说明书中介绍。