土木香内酯在制备治疗脂多糖诱导的急性肺损伤药物中的应用

摘要

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及土木香内酯在制备治疗脂多糖诱导的急性肺损伤药物中的应用。本发明开发了土木香内酯新的用途，使土木香内酯得到更好的应用；为急性肺损伤治疗提供新的药物研究方向，具有很好的应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及土木香内酯在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。

背景技术

急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一类由肺内外各种原因如细菌/病毒性肺炎，败血症，缺血再灌注，胃内容物吸入等引起的急性缺氧性呼吸功能不全的临床综合征，其主要病理生理特征是弥漫性肺泡损伤、肺水肿和过度炎症反应，其中细菌/病毒性肺炎为其最主要的致病因素。

急性肺损伤的发生发展过程中存在着过度的炎症反应，当病原微生物入侵机体时，中性粒细胞和巨噬细胞便会被激活发挥宿主防御作用，产生大量的促炎细胞因子和趋化因子，造成炎症反应和组织损伤。

近年来，尽管重症监护治疗和器官支持技术取得了重大进展，但是ALI/ARDS住院患者的死亡率仍高达35%-45%。由于ALI/ARDS疾病进展迅速、病死率高，一直是临床危重病学研究的难点，且目前尚无疗效显著的治疗药物。因此，进一步寻找有效的治疗药物并探明其潜在机制，防治急性肺损伤，降低疾病死亡率显得尤为重要。

土木香内酯(Ala)是菊科植物土木香的干燥根，是一种天然的倍半萜内酯，具有多种生物活性，包括抗炎、抗菌、抗肿瘤及神经保护等作用。越来越多的研究关注于Ala强大的抗炎活性。Ren等人研究发现Ala可通过抑制NF-κB炎症通路减轻葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型。此外，Ala还表现出抗神经炎症的特性，改善中枢神经系统的损伤。最近的研究还表明Ala抑制了金黄色葡萄球菌感染人单核细胞白血病细胞(THP-1)后促炎细胞因子如：肿瘤坏死因子(TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6)的产生，并促进了抗炎介质白细胞介素-10(IL-10)的释放。但是，目前关于土木香内酯是否可以治疗急性肺损伤尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种土木香内酯在制备治疗脂多糖诱导的急性肺损伤药物中的应用，为实现上述目的，本发明基于“临床上缺乏急性肺损伤的特效靶向药”的临床现状，探索土木香内酯是否可以成为治疗急性肺损伤的潜在药物，以及其发挥作用的具体机制及靶点。

本发明的第一个方面是提供土木香内酯在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。

优选的，所述急性肺损伤为脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤。

优选的，所述脂多糖为气道滴注内毒素脂多糖。

优选的，所述的土木香内酯用于改善LPS诱导的肺组织病理损伤。

优选的，所述的土木香内酯用于改善LPS诱导的肺组织炎症细胞浸润。

优选的，所述的土木香内酯用于改善LPS诱导的炎症因子的产生。

本发明的第二个方面是提供一种用于治疗急性肺损伤的药物组合物，其含有如上所述的土木香内酯或其药学上可接受的盐。

如本文所用，“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性)的，即具有合理的效益/风险比的物质。合适的盐是本领域普通技术人员所熟知的。

优选的，所述土木香内酯或其药学上可接受的盐作为其中一种药用活性成分。

优选的，所述药物的给药形式包括胶囊剂、片剂、粉剂、粒剂、糖浆或类似剂型形式的口服给药，或通过注射、软膏、栓剂或类似剂型的非口服给药。这些药物制剂可通过使用本领域熟知的辅助剂，如粘合剂，赋形剂，稳定剂，崩解剂，矫味剂，润滑剂等等以普通方法生成，也可以制备为控释给药剂型、缓释给药剂型、各种微粒给药系统。

本发明的有益效果如下：本发明开发了土木香内酯新的用途，使土木香内酯得到更好的应用；为急性肺损伤治疗提供新的药物研究方向，具有很好的应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。

图1为土木香内酯的天然来源和化学结构式；

图2为土木香内酯改善LPS诱导的急性肺损伤模型小鼠的肺组织病理损伤；

图3为土木香内酯减轻LPS诱导的急性肺损伤模型小鼠的肺组织炎症细胞浸润；

图4为土木香内酯减少LPS诱导的急性肺损伤小鼠中炎症因子的产生；

图2-4中，

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。

如图1所示为土木香内酯的天然来源和化学结构式。

本发明实施例通过以下实验对土木香内酯在制备脂多糖诱导的急性肺损伤药物中应用的可行性进行验证。

实施例1

选取24只6-8周的C57BL/6雄性小鼠，随机分为4组，每组6只，组别如下：正常对照组（Con组）、单纯土木香内酯组（Ala组）、LPS造模组（LPS组）和LPS+土木香内酯组（LPS+Ala组）。Ala组和LPS+Ala组提前半小时腹腔注射Ala（20mg/kg），LPS组和LPS+Ala组通过气管滴注LPS（10mg/kg），Ala组和Con组气管滴注等量体积生理盐水，造模时间为24h。

造模结束后，取各组别小鼠肺组织进行石蜡包埋、切片，苏木精/伊红（H&E）染色并进行肺损伤评分，实验结果显示LPS+Ala组较LPS组相比，肺组织肺泡壁增厚显著改善和炎症细胞浸润明显减少，肺损伤评分也明显降低（图2AB）。

造模结束后，取各组别小鼠肺组织进行干湿重测量，计算肺湿/干（W/D）比，实验结果显示LPS+Ala组较LPS组相比，Ala可以减轻LPS诱导的肺部水肿（图2C）。

造模结束后，取各组别小鼠肺泡灌洗液（BALF）对总蛋白浓度进行定量，实验结果显示LPS+Ala组较LPS组相比，Ala显著降低了LPS诱导的BALF中总蛋白浓度，减弱肺微血管屏障损伤程度（图2D）。

造模结束后，取各组小鼠BALF进行总细胞数计数，实验结果显示LPS+Ala组较LPS组相比，Ala显著提高了小鼠BALF中总细胞数（图3A）。

造模结束后，取各组小鼠肺组织进行中性粒细胞标志物髓过氧化物酶（MPO）活性检测，实验结果显示LPS+Ala组较LPS组相比，Ala显著提高了小鼠肺组织MPO活性，提高中性粒细胞数量（图3B）。

造模结束后，取各组小鼠肺组织石蜡切片行巨噬细胞标志物CD68免疫组化染色，实验结果显示LPS+Ala组较LPS组相比，Ala显著减少巨噬细胞数量（图3CD）。

造模结束后，取各组小鼠肺组织匀浆提取mRNA，qRT-PCR检测显示LPS+Ala组较LPS组相比，Ala显著减少炎症因子的产生（图4ABC）。