基于硼酸酯的手性共价有机框架材料、手性分离膜及其制备方法和应用

摘要

本申请提供一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料、手性分离膜及其制备方法和应用，通过前体(2R，3R)‑1,1,4,4‑四苯基丁基四醇和苯1,3,5‑三硼酸酯的反应，可以容易地制备基于硼酸酯的手性共价有机框架材料；通过基于硼酸酯的手性共价有机框架材料和聚砜超滤膜可以容易地制备手性分离膜，且制备的手性分离膜表现出对奈诺沙星和莫西沙星关键手性中间体的高效分离效果。

说明书

技术领域

本申请涉及高分子膜手性分离技术领域，特别涉及一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料、手性分离膜及其制备方法和应用。

背景技术

手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到互为镜像的两个对应异构体。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。因此，获得具有光学纯的手性化合物，研究其药理学和代谢性质，对于手性药物的发现和发展具有重要意义。

手性分离是将一种光学异构体(手性体)从其它异构体中分离出来的过程。在原料药合成的过程中，手性分离是一个非常关键的步骤。手性分离技术包括物理方法和化学方法两种。物理方法包括晶体分离、气相色谱分离、液相色谱分离、毛细管电泳分离等。而化学方法则包括萃取法、手性配体化学、光化学反应、酶反应等。但这些操作方法复杂，成本较高。近年来，基于膜的选择透过性原理，手性膜分离技术因其具有可连续操作、易于放大的优点，显示出巨大的应用前景。

共价有机框架(COF)手性分离膜，是一种用于手性分离的膜材料，其主要成分是共价有机框架材料(COF)。COF材料是一种具有高度孔隙结构和可控合成性质的材料，可以根据需要调整其孔径大小、孔道形状和化学结构，在手性分离、气体分离等领域应用广泛。COF手性分离膜的研究目的是利用COF材料的手性选择性能，实现对混合物中手性物质的有效分离。中国申请专利申请(公布号CN 111318187A)公开了一种高结晶性的手性共价有机框架膜材料，由单体间酰肼基团和醛基通过席夫碱缩合反应，而形成由腙键连接的具有结晶性的膜材料。该材料在手性分离方面具有很高的效率，ee％值最高可达99％以上。期刊Angew.Chem.Int.Ed.(DOI:10.1002/anie.202204012)报道了利用共价有机框架调控分离膜的孔径，基于尺寸匹配策略，对S-NPX表现出很高的对映选择性，实现了对映体的分离，对映体过量值高达94.2％。由此可见，设计共价有机框架(COF)手性分离膜进行手性分离，具有重大的研究意义。

发明内容

有鉴于此，本申请提出一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料、手性分离膜及其制备方法和应用，旨在合成一种新的手性共价有机框架材料、采用该手性共价有机框架材料制得的手性分离膜、手性共价有机框架材料的制备方法、手性分离膜的制备方法及应用。

本申请提供一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料，所述手性共价有机框架材料的结构式为：

本申请还提供一种如上所述的基于硼酸酯的手性共价有机框架材料的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将1,3,5-三硼酸苯和(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇按照质量比1：1～1：4加入到体积比为1：1的混合溶液中，在20℃～120℃下搅拌24h，得到反应液；

步骤二：将所述反应液中的低沸点溶剂浓缩，转移到耐压管中，加入氢化钙，在100℃-250℃下反应7天，分别用水、甲苯和四氢呋喃洗涤三次，离心洗涤，收集剩余灰褐色固体，真空干燥，得到所述手性共价有机框架材料；

其中，所述混合溶液包括甲苯和四氢呋喃，或甲苯和二氧六环，或二氧六环和四氢呋喃，或二氧六环和二氯甲烷，或二甲苯和二氧六环，或均三甲苯和二氧六环。

在一些实施例中，所述氢化钙与所述1,3,5-三硼酸苯的质量比为1：5～1：10。

在一些实施例中，所述1,3,5-三硼酸苯和所述(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇的质量比为1：2～1：3。

本申请还提供一种手性分离膜，由上述基于硼酸酯的手性共价有机框架材料和聚砜超滤膜混合制得。

本申请还提供一种如上所述的手性分离膜的制备方法，将所述手性共价有机框架材料和所述聚砜超滤膜按照质量比1：2～1：10加入到样品容器中，加入0.2ml氯仿溶液，超声使其完全分散溶解，取上述分散的溶液均匀平铺在一载体上，待溶剂挥发干即得到所述手性分离膜。

在一些实施例中，所述手性共价有机框架材料与所述聚砜超滤膜的质量比为1：5。

本申请还提供一种如上所述的手性分离膜在分离含氮杂环外消旋体中的应用。

在一些实施例中，包括在药物手性中间体外消旋体拆分中的应用。

在一些实施例中，包括在分离奈诺沙星关键手性中间体外消旋体及分离莫西沙星关键手性中间体外消旋体中的应用。

综上所述，本申请提供一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料、手性分离膜及其制备方法和应用，通过前体(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇和苯1,3,5-三硼酸酯的反应，可以容易地制备基于硼酸酯的手性共价有机框架材料；通过基于硼酸酯的手性共价有机框架材料和聚砜超滤膜可以容易地制备手性分离膜，且制备的手性分离膜表现出对奈诺沙星和莫西沙星关键手性中间体的高效分离效果。

附图说明

图1为本申请例示性的基于硼酸酯的手性共价有机框架材料的合成反应式。

图2为本申请例示性的基于硼酸酯的手性共价有机框架材料的手性分离膜的示意图。

图3为实施例2中奈诺沙星关键手性中间体外消旋体的结构图。

图4为实施例3中莫西沙星关键手性中间体外消旋体的结构图。

具体实施方式

为更好地理解本申请，下面结合附图和实施例对本申请作进一步的说明，但是本申请要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。

一方面，本申请提供一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料(手性COF)，该手性共价有机框架材料的结构式为：

进一步地，上述基于硼酸酯的手性共价有机框架材料是通过前体(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇和苯1,3,5-三硼酸酯反应制得，请参考图1所示的合成反应式。具体地，上述基于硼酸酯的手性共价有机框架材料的制备方法包括以下步骤：

步骤一：将1,3,5-三硼酸苯和(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇按照质量比1：1～1：4加入到体积比为1：1的混合溶液中，在20℃～120℃下搅拌24h，得到反应液；

步骤二：将步骤一中反应液中的低沸点溶剂浓缩，转移到耐压管中，加入氢化钙，在100℃-250℃下反应7天，分别用水、甲苯和四氢呋喃洗涤三次，离心洗涤，收集剩余灰褐色固体，真空干燥，得到基于硼酸酯的手性共价有机框架材料；

其中，步骤一中的混合溶液包括甲苯和四氢呋喃，或甲苯和二氧六环，或二氧六环和四氢呋喃，或二氧六环和二氯甲烷，或二甲苯和二氧六环，或均三甲苯和二氧六环。

优选地，混合溶液包括二甲苯和二氧六环。

优选地，1,3,5-三硼酸苯和(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇的质量比为1：2～1：3。

优选地，步骤一中搅拌时的温度为50℃～90℃。

步骤二中，氢化钙与1,3,5-三硼酸苯的质量比为1：5～1：10。

优选地，氢化钙与1,3,5-三硼酸苯的质量比为1：7。

优选地，步骤二中的反应温度为190℃。

另一方面，本申请还提供一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料的手性分离膜，请参考图2所示，该手性分离膜由上述基于硼酸酯的手性共价有机框架材料和聚砜超滤膜(PSF膜)混合制得。

进一步地，还提供一种上述手性分离膜的制备方法，该制备方法包括：将所述手性共价有机框架材料和所述聚砜超滤膜按照质量比1：2～1：10加入到样品容器中，加入0.2ml氯仿溶液，超声使其完全分散溶解，取上述分散的溶液均匀平铺在一载体上，待溶剂挥发干即得到所述手性分离膜。

优选地，手性共价有机框架材料和聚砜超滤膜的质量比为1：5。

更具体地，本申请的手性分离膜的制备方法可以包括以下步骤：

S1：将1,3,5-三硼酸苯和(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇按照质量比1：1～1：4加入到体积比为1：1的混合溶液中，在20℃～120℃下搅拌24h，得到反应液；

S2：将S1中反应液中的低沸点溶剂浓缩，转移到耐压管中，加入氢化钙，在100℃-250℃下反应7天，分别用水、甲苯和四氢呋喃洗涤三次，离心洗涤，收集剩余灰褐色固体，真空干燥，得到基于硼酸酯的手性共价有机框架材料；

S3：将S2中制得的手性共价有机框架材料和聚砜超滤膜按照质量比1：2～1：10加入到样品容器中，加入0.2ml氯仿溶液，超声使其完全分散溶解，取上述分散的溶液均匀平铺在一载体上，待溶剂挥发干，即得到基于硼酸酯的手性共价有机框架材料的手性分离膜。

本申请还提供一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料的手性分离膜在分离含氮杂环外消旋体中的应用。例如为在药物手性中间体外消旋体拆分中的应用，其中，药物手性中间体外消旋体可以为奈诺沙星关键手性中间体外消旋体或莫西沙星关键手性中间体外消旋体等。

下面通过具体实施例来详细说明。

实施例1：

称取1g的1,3,5-三硼酸苯和2.5g的(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇，加入到100ml的体积比为1:1的二甲苯和二氧六环的混合溶液中，在70℃条件下搅拌24h，得到反应液；

将反应液中的二氧六环浓缩，转移到耐压管中，加入150mg的氢化钙，在180℃条件下反应7天，分别用水、甲苯和四氢呋喃洗涤三次，离心洗涤，收集剩余灰褐色固体，真空干燥，得到基于硼酸酯的手性共价有机框架材料，合成反应式如图1所示；

称取5mg的基于硼酸酯的手性共价有机框架材料和15mg的聚砜超滤膜，加入到样品瓶中，加入0.2ml氯仿溶液，超声使其完全分散溶解，将光滑的玻璃板放在平整且无风的台面上，用注射器取上述分散的溶液滴在玻璃板上并平铺均匀，盖上盖子，待溶剂挥发干即得到基于硼酸酯的手性共价有机框架材料的手性分离膜，如图2所示。

实施例2：

手性分离膜在分离奈诺沙星关键手性中间体MAP外消旋体(结构如图3)的实验，具体实施步骤如下：

制备5mg/ml的奈诺沙星关键手性中间体MAP外消旋体((3S，5S)-5-甲基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯：(3R，5R)-5-甲基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯＝50:50)的四氢呋喃溶液。取完整的手性共价有机框架材料的手性分离膜固定在可拆卸的U型管中间，将底物溶液加入到U型管的一侧，在另一侧加入四氢呋喃溶液。室温静置，每隔一段时间取过膜后的溶液，利用手性分析柱对其进行分析，分析结果表明，扩散时间为1h时，过膜后的溶液中大多为(3S，5S)-5-甲基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯，随着时间的延长，过膜后的溶液中(3R，5R)-5-甲基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯的比率增加。通过分析峰面积计算出不同时间过膜后溶液中的两种对映体的ee值，以此计算手性分离膜对手性中间体的分离效果，结果如表1。扩散时间为1h时，ee％值达到98.6％，说明此段时间内，手性分离膜对(3R，5R)-5-甲基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯实现了高效截留，表现出高的手性分离效果。

表1-手性分离膜对奈诺沙星关键手性中间体MAP的外消旋体分离效果

实施例3：

手性分离膜在分离莫西沙星关键手性中间体外消旋体(结构如图4)的实验，具体实施步骤如下：

制备5mg/ml的莫西沙星关键手性中间体外消旋体((S，S)-6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]-吡啶-5,7-二酮：(R，R)-6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]-吡啶-5,7-二酮＝50:50)的乙醇溶液。取完整的手性共价有机框架材料的手性分离膜固定在可拆卸的U型管中间，将底物溶液加入到U型管的一侧，在另一侧加入乙醇溶液。室温静置，每隔一段时间取过膜后的溶液，利用手性分析柱对其进行分析，分析结果表明，扩散时间为2h时，过膜后的溶液中大多为(S，S)-6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]-吡啶-5,7-二酮，随着时间的延长，过膜后的溶液中(R，R)-6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]-吡啶-5,7-二酮的比率增加。通过分析峰面积计算出不同时间过膜后溶液中的两种对映体的ee值，以此计算手性分离膜对手性中间体的分离效果，结果如表2。扩散时间为2h时，ee％值达到97.2％，说明此段时间内，手性分离膜对(R，R)-6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]-吡啶-5,7-二酮实现了高效截留，表现出高的手性分离效果。

表2-手性分离膜对莫西沙星关键手性中间体的外消旋体分离效果

综上所述，本申请提供一种基于硼酸酯的手性共价有机框架材料、手性分离膜及其制备方法和应用，通过前体(2R，3R)-1,1,4,4-四苯基丁基四醇和苯1,3,5-三硼酸酯的反应，可以容易地制备基于硼酸酯的手性共价有机框架材料；通过基于硼酸酯的手性共价有机框架材料和聚砜超滤膜可以容易地制备手性分离膜，且制备的手性分离膜表现出对奈诺沙星和莫西沙星关键手性中间体的高效分离效果。

上述实施例为本申请较佳的实施方式，但本申请的实施方式并不受上述实施例的限制，其他任何未背离本申请的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本申请的保护范围之内。