一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮

摘要

本发明公开了一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮，其包括片芯和包衣，其中所述片芯按照重量百分比包括如下组分：依普利酮发酵物11α‑羟基坎利酮10%‑30%，填充剂15%‑80%，崩解剂1%‑20%，表面活性剂0.1%‑5%，润滑剂0.1%‑8%，余量的粘合剂。本发明开发的依普利酮片通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，联合使用表面活性剂使难溶性药物依普利酮溶出，进而增加依普利酮的溶解度，提高其生物利用度。同时制备及分析方法具有工艺简单、质量可控、稳定性良好，适用于工业化生产，因此市场前景良好。

说明书

技术领域

本发明属于依普利酮技术领域，具体地说，涉及一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮。

背景技术

依普利酮（Eplerenone）是由辉瑞/法玛西亚公司开发的第一个选择性醛固酮受体拮抗剂，对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较螺内醋小。由辉瑞开发的依普利酮（商品名INSPRA）薄膜衣片于2002年9月在FDA首次批准上市；PMDA于2007年7月批准，有25mg，50mg和100mg三个规格，其中25mg和50mg规格用于提高左心室（LV）收缩功能障碍（射血分数≤40%）和急性心肌梗塞（MI）后出现充血性心衰（CHF）临床证据的病情稳定的患者的生存率，50mg和100mg规格用于单独或与其它药物联合使用治疗高血压。

依普利酮表现出对血浆肾素和血清醛固酮持续性的增加作用，与醛固酮对肾素的负反馈调节抑制作用一致。所引起的血浆肾素活性和醛固酮循环水平的升高未超过依普利酮的作用效果。相对于与重组人糖皮质激素、黄体酮和雌激素受体的结合，依普利酮选择性地与重组人盐皮质激素受体结合。

依普利酮是第一个选择性醛固酮受体拮抗药，对醛固酮受体有高度选择性，几乎不与雄激素和孕激素受体相互作用，从而避免产生不良反应，在临床有广泛的应用前景。

本发明开发的依普利酮片通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，联合使用表面活性剂使难溶性药物依普利酮溶出，进而增加依普利酮的溶解度，提高其生物利用度。同时制备及分析方法具有工艺简单、质量可控、稳定性良好，适用于工业化生产，因此市场前景良好。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题是提供了一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮，用于避免以往依普利酮片溶解性差，吸收利用率低，及制备分析方法繁琐的麻烦。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮，其包括片芯和包衣，其中所述片芯按照重量百分比包括如下组分：依普利酮发酵物11α-羟基坎利酮10%-30%，填充剂15%-80%，崩解剂1%-20%，表面活性剂0.1%-5%，润滑剂0.1%-8%，余量的粘合剂。

一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮的制备工艺，包括：

步骤a.以依普利酮发酵物11α-羟基坎利酮作为起始原料，经烯胺化、酸解、开环、磺酰化、消除和环氧化反应得到依普利酮粗品；

步骤b.依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。

一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮的分析方法，包括：

步骤a，制备系统适用性溶液：分别称取依普利酮杂质A、B、C、D、E、F、I、L对照品各约1 mg，置同一10 ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液；称取依普利酮对照品25 mg，置50 ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，加入杂质贮备液0.5 ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，制成每1 ml中约含各杂质0.001 mg和依普利酮0.5mg的混合溶液，作为系统适用性溶液；

步骤b.制备供试品溶液，精密称取依普利酮约750 mg，置20 ml量瓶中，加甲醇适量，超声使依普利酮溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

步骤c.制备对照溶液，精密量取供试品溶液1 ml，置10 ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1 ml，置100 ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液；

步骤d.精密量取空白溶剂、系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；计算公式

式中：Ai：为单个杂质的峰面积；

Ar：为对照溶液主峰的峰面积；

V：为对照溶液稀释倍数，为1000；

f：为杂质校正因子；

其中，空白色谱图中无杂质和主峰干扰，若有干扰，干扰峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.02%）；系统适用性溶液色谱图中，除空白溶剂峰外，各色谱峰之间的分离度应≥ 1.5。

与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：

本发明开发的依普利酮片通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，联合使用表面活性剂使难溶性药物依普利酮溶出，进而增加依普利酮的溶解度，提高其生物利用度。同时制备及分析方法具有工艺简单、质量可控、稳定性良好，适用于工业化生产，因此市场前景良好。

当然，实施本发明的任一产品必不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。

具体实施方式

以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。

本发明公开了一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮，其包括片芯和包衣，其中所述片芯按照重量百分比包括如下组分：依普利酮发酵物11α-羟基坎利酮10%-30%，填充剂15%-80%，崩解剂1%-20%，表面活性剂0.1%-5%，润滑剂0.1%-8%，余量的粘合剂。其中，填充剂为甘露醇和磷酸氢钙中的一种。崩解剂为羧甲基淀粉钠；表面活性剂为十二烷基硫酸钠；润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠；粘合剂为乙醇。

一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮的制备工艺，包括：

步骤a.以依普利酮发酵物11α-羟基坎利酮作为起始原料，经烯胺化、酸解、开环、磺酰化、消除和环氧化反应得到依普利酮粗品；

步骤b.依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。

一种治疗心力衰竭和心肌梗死药剂的依普利酮的分析方法，包括：

1、仪器：分析天平、量筒、烧杯、容量瓶、移液管、液相色谱仪、超声仪、玛瑙研钵、玻璃注射器、尼龙滤膜

2、试剂：乙腈、磷酸二氢钾、三乙胺、磷酸、甲醇

3、操作步骤：

稀释剂：甲醇。

系统适用性溶液：分别称取依普利酮杂质A、B、C、D、E、F、I、L对照品各约1 mg，置同一10 ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液。称取依普利酮对照品25 mg，置50 ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，加入杂质贮备液0.5 ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，制成每1 ml中约含各杂质0.001 mg和依普利酮0.5 mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。

供试品溶液：取含量项下的细粉，精密称取约750 mg，置20 ml量瓶中，加甲醇适量，超声使依普利酮溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

对照溶液 精密量取供试品溶液1 ml，置10 ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1 ml，置100 ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液。

色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（L-column C18，4.6 mm × 250mm，5 μm或效能相当的色谱柱）；以10 mM NH4OAc水溶液，用醋酸调节pH至3.2）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速1.0 ml/min；柱温为35℃；检测波长为245nm；进样体积10 μl。

表1、洗脱梯度

系统适用性要求：空白色谱图中无杂质和主峰干扰，若有干扰，干扰峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.02%）。系统适用性溶液色谱图中，除空白溶剂峰外，各色谱峰之间的分离度应≥ 1.5。

测定法：精密量取空白溶剂、系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

4、计算公式

式中：Ai：为单个杂质的峰面积；

Ar：为对照溶液主峰的峰面积；

V：为对照溶液稀释倍数，为1000；

f：为杂质校正因子。

5.进样序列

6、各杂质的校正因子以及限度：

限度：供试品溶液的色谱图中除空白溶剂峰外，如有与已知杂质峰的出峰时间保持一致的峰，按照上表加上校正因子计算后的纯度须满足上表中对应的限度要求。峰面积小于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.05%）的可忽略不计；各杂质校正后峰面积的和不得大于对照溶液主峰峰面积的3倍（0.30%）。

综上所述，本发明开发的依普利酮片通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，联合使用表面活性剂使难溶性药物依普利酮溶出，进而增加依普利酮的溶解度，提高其生物利用度。同时制备及分析方法具有工艺简单、质量可控、稳定性良好，适用于工业化生产，因此市场前景良好。

上述说明示出并描述了本发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。