MCL-1抑制剂与DNA损伤反应途径成员的抑制剂联用

摘要

本公开涉及MCL‑1抑制剂与DNA损伤反应途径成员的抑制剂联用。具体而言，本公开涉及式(A)所示的MCL‑1抑制剂与DNA损伤反应途径成员的抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

说明书

技术领域

本公开属于医药领域，涉及MCL-1抑制剂与DNA损伤反应途径成员的抑制剂(inhibitors of the DNA damage response pathway member)联用在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制，从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡，可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子。

BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax、Bak以及BH3-only蛋白。现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中，随着癌症恶化程度的增加，MCL-1表达明显提高，但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。

WO2020063792A1公开了一系列新的MCL-1抑制剂，具有MCL-1抑制活性，结构式如式(A)所示：

无论是正常细胞还是肿瘤细胞中，每天都会出现成千上万次DNA的损伤。这使得DNA损伤修复在维持基因组的稳定性和细胞存活方面起到至关重要的作用。相比较于正常细胞，肿瘤细胞承受了更大的复制压力，携带更多的内源性DNA损伤，并且经常出现一个或多个DNA损伤修复通路的缺失。这使得肿瘤细胞的存活更加依赖于DNA损伤修复的顺利进行。DNA损伤反应途径成员的抑制剂有ATR、PARP、DNA-PK、CHK1和WEE1抑制剂。

同源重组修复是DNA双链断裂的主要修复方式，以未受损的姐妹染色单体的同源序列作为其修复的模板复制受损处的DNA序列，精确修复DNA。这种修复方式主要发生在细胞的G2期和S期。ATR是同源重组修复通路中的关键酶，属于PIKK家族。当ATR/ATRIP复合物与覆盖了复制蛋白A(RPA)的受损DNA结合后，ATR被激活并通过磷酸化下游蛋白Chk1和SMARCAL等，调节细胞周期各个检查点，引起细胞周期阻滞；保证受损DNA的稳定性；提高dNTP浓度，促使DNA损伤得以修复。细胞周期S期中出现的DNA损伤修复主要由ATR通路完成，说明ATR对于保证细胞增殖非常重要。对于临床肿瘤样品的分析结果表明在多种肿瘤组织中，例如胃癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等，均观察到ATR表达水平升高。并且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴随着较低的存活率。由此可见ATR是一个重要的肿瘤治疗的靶标。

WO2021098811A1公开了一系列新的ATR抑制剂，其中式(B)所示化合物具有良好的ATR抑制活性，其结构如下所示：

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶或聚ADP核糖聚合酶(PARP)在修复因不同原因诱发的DNA单链断裂(SSB)过程中发挥重要作用。自2014年PARP抑制剂Olaparib上市用于治疗BRCA1/2突变的卵巢癌以来，抗肿瘤治疗的PARP抑制剂研发得以迅速发展。

WO2012019427A1(公开2012-02-16)公开了一系列新的PARP抑制剂，能够抑制多种肿瘤的生长，结构如式(C)所示

发明内容

本公开一方面提供了一种MCL-1抑制剂与DNA损伤反应途径成员的抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述的MCL-1选自S64315，BAY1000394，MIK665，AMG397、AMG176或式(A)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，所述的MCL-1抑制剂为式(A)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，所述的肿瘤选自前列腺癌和乳腺癌。

在一些实施方案中，所述的肿瘤为前列腺癌。

在一些实施方案中，所述的肿瘤为乳腺癌。

在一些实施方案中，所述的DNA损伤反应途径成员的抑制剂选自ATR、PARP、DNA-PK、CHK1和WEE1抑制剂。

在一些实施方案中，所述的DNA损伤反应途径成员的抑制剂为ATR或PARP抑制剂。

在一些实施方案中，所述的ATR抑制剂选自BAY1895344、RP3500、M1774、M4344、M6620、ART0380、AZD6738、ATR002、ATR04或式(B)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，所述的ATR抑制剂为式(B)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐或草酸盐。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的可药用盐选自甲磺酸盐、马来酸盐或草酸盐。在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的可药用盐为甲磺酸盐。

在一些实施方案中，所述的PARP抑制剂选自奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼、帕米帕利、维利帕尼、IMP-427、CK-102、2X-121、IDX-1197、AZD-5305、AMXI-5001、SC-10914、ABT-767、希明哌瑞或式(C)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，所述的PARP抑制剂为式(C)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，本公开涉及式(A)所示的化合物或其可药用盐，与式(B)所示的化合物或其可药用盐联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

在一些实施方案中，本公开涉及式(A)所示的化合物或其可药用盐，与式(B)所示的化合物或其可药用盐联合在制备治疗前列腺癌或乳腺癌的药物中的用途。

在一些实施方案中，本公开涉及式(A)所示的化合物或其可药用盐，与式(B)所示的化合物或其可药用盐联合在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

在一些实施方案中，本公开涉及式(A)所示的化合物或其可药用盐，与式(B)所示的化合物或其可药用盐联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。

在一些实施方案中，本公开涉及式(A)所示的化合物或其可药用盐，与式(C)所示的化合物或其可药用盐联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

在一些实施方案中，本公开涉及式(A)所示的化合物或其可药用盐，与式(C)所示的化合物或其可药用盐联合在制备治疗前列腺癌和乳腺癌的药物中的用途。

在一些实施方案中，本公开涉及式(A)所示的化合物或其可药用盐，与式(C)所示的化合物或其可药用盐联合在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

在一些实施方案中，本公开涉及式(A)所示的化合物或其可药用盐，与式(C)所示的化合物或其可药用盐联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围选自1-1000mg，给药频次选自一日一次、三日一次、一周一次、一周两次、两周一次。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围选自25-500mg，给药频次选自一日一次、三日一次、一周一次、一周两次、两周一次。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围选自25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围选自25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg和350mg，给药频次选自一日一次、三日一次、一周一次、一周两次、两周一次。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围选自25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg和350mg，给药频次为一周一次。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围为25mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围为50mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围为100mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围为150mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围为200mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围为250mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围为300mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药剂量范围为350mg。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药频次选自一日一次、三日一次、一周一次、一周两次、两周一次。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药频次为一周一次。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药频次为一周两次。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药频次为两周一次。

在一些实施方案中，所述MCL-1抑制剂的给药方式为静脉注射。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量范围选自1-1000mg，给药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量范围选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量范围选自5-200mg，给药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量范围5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量选自5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg，给药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量选自5mg、10mg、20mg、40mg或80mg，给药频次为一日一次。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量为5mg。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量为10mg。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量为20mg。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量选自40mg。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药剂量选自80mg。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药频次为一日一次或一日二次。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药频次为一日一次。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药频次为一日两次。

在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药频次为一日三次。在一些实施方案中，所述ATR抑制剂的给药途径为口服。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自1-500mg，药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自80mg、100mg、120mg、160mg、200mg或300mg，给药频次为一日一次或一日二次。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自80mg。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自100mg。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自120mg。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自160mg。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自200mg。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的剂量范围选自300mg。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的给药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的给药频次为一日一次或一日二次。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的给药频次为一日一次。

在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的给药频次为一日二次。

本公开中MCL-1抑制剂、ATR抑制剂和PARP抑制剂的给药剂量均为按游离碱计。

本公开另一方面，提供了药物组合物，包含上述的一种MCL-1抑制剂或其可药用盐、一种DNA损伤反应途径成员的抑制剂或其可药用盐，以及一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。

在一些实施方案中，提供了药物组合物，包含式(A)化合物或其可药用盐、式(B)化合物或其可药用盐、以及一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。

在一些实施方案中，提供了药物组合物，包含式(A)化合物或其可药用盐、式(C)化合物或其可药用盐、以及一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。

本公开所述的联合具有协同药效作用。

本公开另一方面，提供了一种治疗肿瘤的方法，其包括给予患者治疗有效量的MCL-1抑制剂和DNA损伤反应途径成员的抑制剂，所述的MCL-1选自S64315，BAY1000394，MIK665，AMG397、AMG176或式(A)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，提供了一种治疗肿瘤的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(A)所示的化合物或其可药用盐和式(B)所示的化合物或其可药用盐。

在一些实施方案中，提供了一种治疗肿瘤的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(A)所示的化合物或其可药用盐和式(C)所示的化合物或其可药用盐。

本公开另一方面，提供了一种治疗肿瘤的MCL-1抑制剂，其与DNA损伤反应途径成员的抑制剂联用，所述的MCL-1选自S64315，BAY1000394，MIK665，AMG397、AMG176或式(A)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，提供了一种治疗肿瘤的式(A)所示的化合物或其可药用盐，其与式(B)所示的化合物或其可药用盐联用。

在一些实施方案中，提供了一种治疗肿瘤的式(A)所示的化合物或其可药用盐，其与式(C)所示的化合物或其可药用盐联用。

本公开的另一方面，提供了一种治疗肿瘤的DNA损伤反应途径成员的抑制剂，其与MCL-1抑制剂联用，所述的MCL-1选自S64315，BAY1000394，MIK665，AMG397、AMG176或式(A)所示的化合物或其可药用盐，

在一些实施方案中，提供了一种治疗肿瘤的式(B)所示的化合物或其可药用盐，其与式(A)所示的化合物或其可药用盐联用。

在一些实施方案中，提供了一种治疗肿瘤的式(C)所示的化合物或其可药用盐，其与式(A)所示的化合物或其可药用盐联用。

本公开所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。

本公开关于“联合”或“联用”或“组合施用”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的MCL-1抑制剂化合物或其可药用盐和至少一种剂量的另外的一种DNA损伤反应途径成员的抑制剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内。

本公开所述的一个给药周期选自4周、3周、2周、1周、24小时、12小时。可以同时或依次给予MCL-1抑制剂或其可药用盐和另外的一种DNA损伤反应途径成员的抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予MCL-1抑制剂或其可药用盐和另外的一种DNA损伤反应途径成员的抑制剂。

本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。

本公开的联用具有协同或叠加效应。

“治疗有效量”指产生它为了其施用的所需效应的治疗剂的量。在一些实施方式中，该术语指当根据方案施用于患有或易患疾病、病症和/或状况的群体时，足以治疗所述疾病、病症和/或状况的量。在一些实施方式中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或状况的一种或多种症状的发生率和/或严重性，和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将了解，术语“治疗有效量”实际上不需要实现在特定个体中的成功治疗。相反，治疗有效量可以是当施用于需要此类治疗的患者时，在大量受试者中提供特定的所需药理学应答的量。在一些实施方式中，提及治疗有效量可以指如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或状况影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪、尿等)中测量的量。本领域普通技术人员将了解，在一些实施方式中，治疗有效量的特定试剂或疗法可以以单一剂量配制和/或施用。在一些实施方式中，治疗有效试剂可以以多个剂量配制和/或施用，例如，作为方案的部分。

附图说明

图1为化合物B与化合物A联用对22RV1细胞的生长抑制曲线；

图2为化合物C与化合物A联用对22RV1细胞的生长抑制曲线；

图3为化合物B与化合物A联用对MDA-MB-231细胞的生长抑制曲线；

图4为化合物C与化合物A联用对MDA-MB-231细胞的生长抑制曲线。

具体实施方式

实施例1：化合物A与化合物B或化合物C联用的体外试验

1、研究目的

评价化合物A联用化合物B或化合物C的协同性以及对肿瘤细胞增殖的影响。

2、试验药物和细胞来源

化合物A，

化合物B，为式(B)

化合物C，

人前列腺癌细胞系22RV1购自赛百慷生物技术有限公司，三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231由购自美国ATCC，细胞培养在1640+10％FBS的培养基中，培养条件为37℃，5％CO

3、试验方法

3.1细胞培养和铺板

1)22RV1细胞或MDA-MB-231细胞培养于对应培养液中，加10％FBS和1％Penicillin-Streptomycin，置于37℃、5％CO

2)待对数生长期的细胞常规培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。

3)用相应的培养基重悬，计数，配制成合适密度的细胞悬液。

4)将细胞悬液加入96孔Spheroid Microplate，每孔100μL，2000个细胞。

5)细胞在37℃，5％CO

3.2药物的制备和细胞处理

1)取DMSO配置成的药物储存液。

2)每块96孔板均采用两种药物(化合物A和化合物B)或(化合物A和化合物C)进行联用，化合物A设置6个浓度梯度(含0点)，化合物B(或化合物C)设置5个浓度梯度(含0点)，每浓度两复孔。

3)实验时，将待测药物储存液用DMSO进行5倍稀释成6个或5个浓度，得到中间稀释液。

4)根据对应细胞所设置的待测药浓度，加入对应体积的中间稀释液。配置成4x的药物溶液备用。具体各药物浓度设置见实验结果部分。

5)细胞铺板24小时后，每孔补加50μL的4x化合物A培养液和50μL的4x化合物B(化合物C)培养液，最终培养体系为200μl/孔。

6)将细胞板放置培养箱培养3天。

3.3 2D CTG细胞增殖检测

1)细胞待测板室温平衡30分钟，每孔加50μLCTG试剂，振荡器振荡20分钟，室温避光放置10分钟。

2)用Envision仪器读取化学发光信号值。

3.4.数据分析

1)根据酶标仪测定的OD值，按公式计算抑制率：抑制率(％)＝(1-OD给药/OD对照)x100％。

2)用GraphPad Prism 8software拟合药效曲线

4、试验结果

4.1不同浓度药物组合对22RV1细胞的生长抑制曲线如图1所示。从单药药效来看，22RV1细胞对化合物B最敏感(如表1)；从联用药效来看，化合物B/化合物C与化合物A均表现出了一定的协同或叠加药效，表现为化合物B/化合物C的IC

表1化合物B/化合物C在不同浓度化合物A下对22RV1细胞的抑制作用

表2化合物B/化合物C联用化合物A对22RV1细胞的协同药效

协同系数＜-10代表拮抗；-10～10代表叠加；＞10代表协同

4.2不同浓度药物组合对MDA-MB-231细胞的生长抑制曲线如图2所示。从单药药效来看，MDA-MB-231肿瘤细胞对化合物B最敏感(如表3)；从联用药效来看，化合物B/化合物C与化合物A均表现出了一定的协同或叠加药效，表现为化合物B/化合物C对MDA-MB-231细胞抑制的IC

表3化合物B/化合物C在不同浓度化合物A下对MDA-MB-231细胞的抑制作用

表4化合物B/化合物C联用化合物A对MDA-MB-231细胞的协同药效

协同系数＜-10代表拮抗；-10～10代表叠加；＞10代表协同

5.结论

在前列腺癌细胞系22RV1和三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231中，MCL1抑制剂联用PARP抑制剂或ATR抑制剂均具有协同或叠加药效，能够显著抑制肿瘤细胞的增殖。