HSP90抑制剂GDM阻滞DNA损伤修复功能并增强力达霉素的抗肿瘤作用

摘要

力达霉素属九元环烯二炔类抗肿瘤抗生素，本研究主要探讨Hsp90功能抑制后，LDM对肿瘤细胞生长、增殖、DNA损伤水平的影响，以及Hsp90抑制剂对力达霉素增敏的作用机制。结果表明:Hsp90抑制剂可以增强力达霉素对卵巢癌SKOV-3、乳腺癌MCF-7、肺癌A-549、肝癌Bel-7402细胞的杀伤作用，同时伴随着诱导凋亡的增加、DNA损伤后修复的减少，G2/M期阻滞降低等现象。细胞周期结果显示，0.05nM力达霉素处理细胞可以使G2/M期细胞从15.28%增加到76.79%，而经过200nM格尔德霉素预处理细胞G2/M期百分比大大下降，从76.79%下降到29.33%。说明格尔德霉素可以抑制力达霉素诱导的G2/M期细胞周期阻滞。本研究首次报道了Hsp90抑制剂对烯二炔类抗生素力达霉素的增敏效果。在多种肿瘤细胞中Hsp90抑制剂能够通过抑制DNA损伤后修复增加力达霉素对DNA的断裂作用，从而增强力达霉素的细胞毒作用。Hsp90抑制剂可以降低细胞基因组稳定性，抑制力达霉素所诱导的DNA损伤后修复作用，增加力达霉素对细胞造成的DNA损伤，从而增强其抗肿瘤活性。