酪氨酸激酶抑制剂联合新辅助化疗药物治疗肿瘤的用途

摘要

本公开涉及酪氨酸激酶抑制剂联合新辅助化疗药物治疗肿瘤的用途。具体而言，本公开涉及酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗HER2阴性、HER4高表达(HER2‑/HER4高表达)的肿瘤的药物中的用途。具体而言，本公开涉及酪氨酸激酶抑制剂式(I)所示化合物或其可药用盐在制备治疗HER2阴性、HER4高表达的肿瘤的药物中的用途。

说明书

技术领域

本公开属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗HER2阴性、HER4高表达肿瘤的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。

乳腺癌是最为常见的女性恶性肿瘤，占所有女性新诊断肿瘤的30％。其中HR+HER2-型乳腺癌类占乳腺癌总体比例的55％-70％。但该型乳腺癌化疗应答率不高，缺乏特异治疗靶点，针对激素受体的内分泌治疗是目前主要治疗方法。但由于肿瘤异质性、内分泌耐药通路激活等原因，约30％患者完成治疗后仍出现肿瘤复发转移，而治疗效果不佳引起的复发和转移是该型乳腺癌患者重要的死亡原因。因此，探索提高HR+HER2-型乳腺癌治疗效果的方法，对于提高整体乳腺癌的治疗水平、降低乳腺癌患者总体死亡率具有重要意义。

受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其结构如式I所示，

该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度，式I化合物已验证在HER2阳性(HER2+)乳腺癌中有效，但尚未有对于HER2阴性(HER2-)乳腺癌的相关临床研究结果。

发明内容

本公开提供了一种式(I)所示化合物或其可药用盐在制备治疗HER2阴性、HER4高表达的肿瘤的药物中的用途，其中所述的肿瘤选自肺癌、肝癌、结直肠癌或乳腺癌，

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物或其可药用盐与新辅助化疗药物联合使用。本公开还提供了一种治疗HER2阴性、HER4高表达的肿瘤的方法，其包括给予患者式(I)所示化合物或其可药用盐。

本公开还提供了一种治疗HER2阴性、HER4高表达的肿瘤的方法，其包括给予患者式(I)所示化合物或其可药用盐和新辅助化疗药物。

本公开还提供了一种治疗HER2阴性、HER4高表达的肿瘤的式(I)所示化合物或其可药用盐。

本公开还提供了一种治疗HER2阴性、HER4高表达的肿瘤的式(I)所示化合物或其可药用盐，其与新辅助化疗药物联合使用。

本公开还提供了一种治疗HER2阴性、HER4高表达的肿瘤的新辅助化疗药物，其与式(I)所示化合物或其可药用盐联合使用。

在一些实施方案中，所述HER2阴性、HER4高表达的肿瘤为HR阳性的肿瘤，其中所述的肿瘤选自肺癌、肝癌、结直肠癌或乳腺癌。

在一些实施方案中，所述HER2阴性、HER4高表达的肿瘤为ER阳性的肿瘤，其中所述的肿瘤选自肺癌、肝癌、结直肠癌或乳腺癌。

在一些实施方案中，所述HER2阴性、HER4高表达的肿瘤为非小细胞肺癌或乳腺癌。

在一些实施方案中，所述HER2阴性、HER4高表达的肿瘤为乳腺癌。

在一些实施方案中，所述HER2阴性、HER4高表达的肿瘤为HR阳性的乳腺癌。

在一些实施方案中，所述HER2阴性、HER4高表达的肿瘤为ER阳性乳腺癌。

在一些实施方案中，所述的乳腺癌为II/III期(筛选前28天影像学证据，分期采用《AJCC癌症分期手册》(第八版)进行)乳腺癌。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的可药用盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐。苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的可药用盐为马来酸盐。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的可药用盐为二马来酸盐。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的可药用盐和交聚乙烯吡咯烷酮形成药物组合物。

在一些实施方案中，所述的药物组合物中还包含粘合剂，所述粘合剂含量为基于组合物总重量计的0.5～15％。

在一些实施方案中，所述的药物组合物中的粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的药物组合物中还包含填充剂，所述填充剂含量为基于组合物总重量计的5％～80％。

在一些实施方案中，所述的药物组合物中的填充剂选自微晶纤维素、碳酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的药物组合物中还包含润滑剂，所述润滑剂含量为基于组合物总重量计的0.5％～5％。

在一些实施方案中，所述的药物组合物中的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物选自蒽环类药物、紫杉类药物、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶中的一种或多种的组合。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物选自以下任一组合：

(1)蒽环类药物、环磷酰胺和紫杉类药物；

(2)蒽环类药物和环磷酰胺；

(3)紫杉类药物和环磷酰胺；

(4)5-氟尿嘧啶、蒽环类药物和环磷酰胺。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为蒽环类药物、环磷酰胺和紫杉类药物。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为蒽环类药物和环磷酰胺。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为紫杉类药物和环磷酰胺。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为5-氟尿嘧啶、蒽环类药物和环磷酰胺。

在一些实施方案中，所述的蒽环类药物选自表柔比星、吡柔比星和盐酸多柔比星脂质体注射液(盐酸阿霉素脂质体注射液)。

在一些实施方案中，所述的紫杉类药物选自紫杉醇、白蛋白紫衫醇和多西他赛。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物选自以下任一组合：

(1)盐酸多柔比星脂质体注射液、环磷酰胺和多西他赛；

(2)表柔比星、环磷酰胺和多西他赛；

(3)吡柔比星、环磷酰胺和多西他赛；

(4)盐酸多柔比星脂质体注射液、环磷酰胺和白蛋白紫杉醇；

(5)表柔比星、环磷酰胺和白蛋白紫杉醇；

(6)吡柔比星、环磷酰胺和白蛋白紫杉醇。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为盐酸多柔比星脂质体注射液、环磷酰胺和多西他赛。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为表柔比星、环磷酰胺和多西他赛。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为吡柔比星、环磷酰胺和多西他赛。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为盐酸多柔比星脂质体注射液、环磷酰胺和白蛋白紫杉醇。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为表柔比星、环磷酰胺和白蛋白紫杉醇。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物为吡柔比星、环磷酰胺和白蛋白紫杉醇。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物或其可药用盐的剂量为100mg至1000mg，给药频次为每日一次。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物或其可药用盐的剂量为240至560mg，给药频次为每日一次。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物或其可药用盐的剂量为320至480mg，给药频次为每日一次。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物或其可药用盐的剂量选自240mg、320mg和400mg，给药频次为每日一次。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物或其可药用盐的剂量为400mg，给药频次为每日一次。

本公开中所述的式(I)所示化合物或其可药用盐的剂量以式(I)所示化合物计。

在实际给药时，所述式(I)所示化合物或其可药用盐每日用量可以为100mg至1000mg，可以为100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg。

对于亚洲人，每日用量范围可在240至400mg之间。

本公开的式(I)所示化合物或其可药用盐可以每日使用一次。

本公开式(I)所示化合物或其可药用盐可选的实施方式为餐后服药。

本公开的式(I)所示化合物或其可药用盐可选的实施方式为餐后30分钟内服用。

本公开的式(I)所示化合物或其可药用盐可选的实施方式为早餐后30分钟内服用。

在一些实施方案中，所述的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为基于组合物总重量的2％～20％。

在一些实施方案中，所述的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为基于组合物总重量的4％～15％。

在一些实施方案中，所述的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为基于组合物总重量的6％～10％。

在一些实施方案中，所述的盐酸多柔比星脂质体注射液的剂量为20mg/m

在一些实施方案中，所述的盐酸多柔比星脂质体注射液的剂量为30mg/m

在一些实施方案中，所述的盐酸多柔比星脂质体注射液的剂量为30mg/m

在一些实施方案中，所述的表柔比星的剂量为60mg/m

在一些实施方案中，所述的表柔比星的剂量为75mg/m

在一些实施方案中，所述的表柔比星的剂量为100mg/m

在一些实施方案中，所述的吡柔比星的剂量为30mg/m

在一些实施方案中，所述的吡柔比星的剂量为30mg/m

在一些实施方案中，所述的吡柔比星的剂量为50mg/m

在一些实施方案中，所述的环磷酰胺的剂量为400mg/m

在一些实施方案中，所述的环磷酰胺的剂量为500mg/m

在一些实施方案中，所述的多西他赛的剂量为60mg/m

在一些实施方案中，所述的多西他赛的剂量为75mg/m

在一些实施方案中，所述的多西他赛的剂量为75mg/m

在一些实施方案中，所述的白蛋白紫杉醇的剂量为60mg/m

在一些实施方案中，所述的白蛋白紫杉醇的剂量为80mg/m

在一些实施方案中，所述的白蛋白紫杉醇的剂量为80mg/m

本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。

本公开所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。

在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物或其可药用盐，给药方式为口服。

在一些实施方案中，所述的新辅助化疗药物的给药方式为静脉注射。

本公开进一步涉及式(I)所示化合物或其可药用盐，联合新辅助化疗药物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其中式(I)所示化合物或其可药用盐的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、两日一次、三日一次、一周两次和一周一次。

本公开所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他抗肿瘤药等。

本公开所述的式(I)所示化合物或其可药用盐，以及新辅助化疗药物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。

本公开的所述的式(I)所示化合物或其可药用盐，和各种新辅助化疗药物可同时给药或依次顺序地分开用药。此外，本公开的所述式(I)所示化合物或其可药用盐和各种新辅助化疗药物还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。

本公开所述的HER4高表达可理解为在乳腺癌细胞系中，ER+HER2-乳腺癌细胞系的HER4的mRNA表达量相对其他分子亚型乳腺癌细胞系升高4-5倍；或是在病人标本的免疫组化实验中，对HER4表达量进行评分，ER+HER2-乳腺癌的HER4蛋白表达分数为4种分子亚型中最高，例如病理确诊HER4免疫组化2+、3+或者免疫组化评分SCORE>＝4。

本公开所述的HER2阴性可理解为免疫组化≤2+和/或FISH阴性。

本公开所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的式(I)所示化合物或其可药用盐以及至少一组新辅助化疗药物，其中给予的药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内。

在一些实施例中，一个给药周期为4周内。

在一些实施例中，一个给药周期为3周内。

在一些实施例中，一个给药周期为2周内。

在一些实施例中，一个给药周期为1周内。

在一些实施例中，一个给药周期为24小时以内。

在一些实施例中，一个给药周期为12小时以内。

可以同时或依次给予式(I)所示化合物或其可药用盐以及新辅助化疗药物。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予式(I)所示化合物或其可药用盐以及新辅助化疗药物。

本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。

本公开将式(I)所示化合物或其可药用盐与新辅助化疗药物或其可药用盐联合给药，产生了协同治疗效果，从而增强了抗肿瘤活性。

附图说明

图1为数据集GEO(GSE81540)及TCGA乳腺癌患者中HER4在不同分子亚型中mRNA表达量分析结果；

图2为HER4表达量在ER+HER2-乳腺癌中与预后的相关性数据；

图3为HER4表达量与DFS的相关性；

图4-1为ER+HER2-乳腺癌细胞系MCF7及T47D中HER4的表达量分析结果；

图4-2为HER4在MCF-7、T47D中的表达量分析结果；

图4-3为热量图形式分析HER4在3种细胞中的表达量分析结果；

图5为化合物1抑制MCF-7及T47D细胞克隆能力的结果；

图6和7为化合物1抑制小鼠MCF7乳腺癌异植瘤模型肿瘤生长的效果数据；

具体实施方式

实施例1：探索HER4在不同分子亚型乳腺癌中的表达以及与DFS的相关性研究

研究设计：从公共数据库中选取样本量1000以上的数据集GEO(GSE81540)及TCGA乳腺癌患者进行HER4在不同分子亚型中mRNA表达量分析，发现HER4在ER阳性乳腺癌患者标本中高表达(p<0.001)；同时，通过分子分型分析发现，HER4在ER+HER2-的Luminal A型中表达量高于其他分子分型(p<0.001)(见图1)，同时通过K-M曲线分析发现HER4表达量(中位数作为表达量高低的截断值)在ER+HER2-乳腺癌中与预后负相关(见图2)，提示HER4是影响ER+HER2-乳腺癌预后的潜在关键分子，靶向HER4可能发挥抗肿瘤作用。

收集了中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心2014年确诊乳腺癌患者病理切片220例，在4种分子分型种分布进行HER4的IHC染色。根据染色强度及阳性细胞比例，划分HER4蛋白表达量，发现在ER+HER2-乳腺癌中HER4表达量最高(p<0.001)，在HER2阳性乳腺癌中HER4蛋白表达量较低，在三阴性乳腺癌(TNBC)HER4蛋白几乎不表达。采用中位数将HER4染色强度分为高表达及低表达，在ER+HER2-乳腺癌中，HER4表达量越高，DFS越差(见图3)。

结论：HER4在ER+HER2-乳腺癌中表达水平较高，且HER4的表达量与DFS负相关。

实施例2：化合物1对HER4高表达的MCF7和T47D的细胞增殖抑制实验

实验设计：在乳腺癌常见细胞系中检测式I化合物已知靶点EGFR、HER2及HER4的表达，发现ER阳性HER2阴性(ER+HER2-)乳腺癌细胞系MCF7及T47D仅HER4高表达(见图4-1)，提示pan-HER TKIs存在通过HER4对ER阳性HER2阴性、的MCF-7和T47D细胞系发挥抗肿瘤作用的潜能。进一步，在MCF-7和T47D细胞系中，用高表达的ER基因作为阳性对照，进行qPCR，发现HER4在MCF-7、T47D中表达量与ER相当且高于HER2+的细胞系BT474(见图4-2)；同时从Oncomine数据库中下载MCF-7、T47D和BT474的细胞mRNA测序结果，以热图形式分析HER4在3种细胞中的表达量，与qPCR结果一致(见图4-3)。由此可以得出HER4在MCF-7、T47D中存在高表达。选用高表达的HER4的MCF-7和T47D进行后续实验。

实验药物和细胞来源：

化合物1：其为式I化合物的二马来酸盐:

由江苏恒瑞医药股份有限公司生产并提供。

本公开中用到的细胞系均购自ATCC。

实验过程：对有HER4高表达的MCF-7、T47D乳腺癌ER+HER 2-细胞系以3000个细胞/孔，种于96孔板中，24小时后加入化合物1不同浓度梯度处理，48小时后，进行CCK8实验检测细胞活性，阳性细胞对照为HER2+(HER2阳性)的BT-474(BT474由于HER2阳性，对Pan-HERTKIs，属于目前Pan-HER TKIs临床适应症的分型)，阴性细胞对照为231细胞株。

实验结果：

表1化合物1对HER4高表达的MCF7和T47D的细胞增殖抑制的IC

结论：化合物1显著有效地抑制ER+HER2阴性细胞系MCF7(HER4高表达)和T47D(HER4高表达)的细胞增殖，且经化合物1处理48小时后，MCF-7及T47D克隆形成能力下降(见图5)。

实施例3：化合物1抑制小鼠MCF7(HER4高表达)乳腺癌异植瘤的药效实验

实验过程：使用4周龄大的NOD-SCID小鼠(购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司)进行MCF7异植瘤模型的构建，实验小鼠分为3组，包括药物溶剂对照组，化合物1低剂量组(10mg/kg)，化合物1高剂量组(20mg/kg)，每组6只。在每只小鼠第3对脂肪垫的右侧脂肪垫注射100ul PBS重悬的1*10^7个MCF7(HER4高表达)肿瘤细胞。待肿瘤生长至直径为0.5mm时开始灌胃给药。每3日测量肿瘤长径及短径，计算肿瘤体积，给药持续21天后，处死小鼠。收集肿瘤测量肿瘤大小。

结论：化合物1能够显著抑制小鼠MCF7乳腺癌异植瘤模型肿瘤生长，且呈浓度依赖性(见图6和图7)。

实施例4：一项式(I)化合物或其可药用盐联合新辅助化疗治疗HR+/HER2-，HER4高表达乳腺癌的随机、双盲、对照、Ⅱ期临床研究(NCT04872985)

1 研究目的及终点指标

1.1 研究目的

探索式(I)化合物联合新辅助化疗药物治疗HR+/HER2-、HER4高表达乳腺癌的疗效与安全性，探索生物标志物与疗效的关系，明确治疗敏感人群特征。

1.2终点指标

1.2.1主要终点指标

病理完全缓解率(pCR)：ypT0/isN0，即在原发肿瘤中未发现恶性组织学证据或仅发现原位癌成分，且腋窝淋巴结无癌转移。

1.2.2次要终点指标

(1)乳房pCR：ypT0/is，即在原发肿瘤中未发现恶性组织学证据或仅发现原位癌成分。

(2)客观缓解率(ORR)：即按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行评价，显示影像学评估新辅助治疗后最佳缓解为CR或PR的患者人数占可评价患者总人数的比例；

(3)无事件生存期(EFS)：从入组开始到出现手术后疾病复发、转移或死亡事件(以先出现者为准)的时间；

(4)总生存期(OS)：从入组开始到全因导致死亡之间的时间；

(5)细胞增殖指数(Ki67)变化率：新辅助治疗前后肿瘤组织的Ki67表达的变化；

(6)HER4表达水平与疗效相关性；

(7)其他外周血及组织生物标志物与治疗疗效及安全性的相关性；

(8)不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)发生率。

2.研究设计

2.1总体设计

本研究是一项前瞻性、随机、对照、单中心、双盲、Ⅱ期临床试验研究。本研究计划在中山大学孙逸仙纪念医院入组患者。符合入排标准的入组患者随机分为2组，每组62人(其中样本量的确定是采用1：1平行设计，根据既往HR+/HER2-新辅助治疗相关研究结果，该型乳腺癌新辅助化疗pCR率估算为13％；根据I-SPY2研究结果假设试验组pCR率为30％，I类错误的单侧α取0.1，II类错误β值取0.17，即检验效能Power为83％，计算样本量得每组57例，考虑10％临床试验脱落或失访，最终计算得到每组62例，共需入组124例)。分别接受以下治疗：

试验组：表柔比星+环磷酰胺+式(I)化合物*4周期，序贯多西他赛+式(I)化合物*4周期

对照组：表柔比星+环磷酰胺+安慰剂*4周期，序贯多西他赛+安慰剂*4周期。

2.2研究药物及给药方案

2.2.1研究药物：

化合物1：其为式I化合物的二马来酸盐，制成片剂，剂量以式I化合物计，由江苏恒瑞医药股份有限公司生产并提供，规格选自40mg、60mg和200mg。

2.2.2给药方案：

试验组：所有患者接受4周期表柔比星(100mg/m2，q3w)及环磷酰胺(600mg/m2，q3w)静脉化疗，序贯4周期多西他赛(100mg/m2,q3w)静脉化疗；所有患者同时接受式(I)化合物(400mg，qd)口服药物治疗。

对照组：所有患者接受4周期表柔比星(100mg/m2，q3w)及环磷酰胺(600mg/m2，q3w)静脉化疗，序贯4周期多西他赛(100mg/m2,q3w)静脉化疗；所有患者同时接受安慰剂(400mg，qd)口服药物治疗。

化合物1：每天给药1次400mg，早餐后30分钟内口服给药，连续给药21天为1个周期。

表柔比星：100mg/m2，q3w，静脉注射，在第1天给药，每3周为一个周期。化疗前4周期(C1-C4)给药，考虑到临床实际应用，所有药物不限进口/国产版本。其中表柔比星允许用吡柔比星(30mg/m2,q3w*4)或脂质体多柔比星替代(30mg/m2,q3w*4)。

环磷酰胺：600mg/m2，q3w，静脉注射，在第1天给药，每3周为一个周期。化疗前4周期(C1-C4)给药。

多西他赛：100mg/m2,q3w，静脉注射，在第1天给药，每3周为一个周期。化疗后4周期(C5-C8)给药，多西他赛允许使用白蛋白紫杉醇(120mg/m2,q3w*4)替代。

以上用药方案可依据受试者的不良反应情况进行剂量调整。根据临床不良事件的类型和时间，可予以停用化合物1。试验中允许多次暂停、多次调整化合物1的剂量，化合物1按照400mg、320mg、240mg的梯度调整剂量。给药调整后，如受试者仍有临床不可控制的上述不良事件，则由研究者判断，允许在暂停后恢复用药时再次减少一个梯度的剂量，剂量下调最低为240mg。

2.2.3入组标准

(1)年龄≥18周岁；

(2)经组织学或细胞学确诊为乳腺癌，Ⅱ-Ⅲ期的患者(筛选前28天影像学证据，分期采用《AJCC癌症分期手册》(第八版)进行)；

(3)临床判断有需要进行新辅助化疗的指征或需要；

(4)病理确诊ER阳性(≥10％)和/或PR阳性(≥1％)且Her2阴性(免疫组化≤2+和/或FISH阴性)；

(5)病理确诊HER4免疫组化2+、3+或者免疫组化评分SCORE≥4

(6)ECOG体力状况评分0-1分；

(7)有充足的器官和骨髓功能：血清肌酐≤1.5倍正常值上限，谷丙转氨酶和谷草转氨酶≤2.5倍正常值上限，总胆红素≤1.5倍正常值上限，白细胞计数≥3.0×10^9/L，中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L，血红蛋白≥90g/L；

(8)既往未接受过任何抗肿瘤药物治疗、放疗和手术治疗；

(9)育龄期妇女必须已经采取可靠的避孕措施且在入组前7天进行妊娠试验(血清或尿液)，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给药后24周采用适当的方法避孕。

2.3数据分析与统计方法

本研究数据均采用R软件(R software,http://www.R-project.org)、Pythom软件(https://www.pythom.com/)、SPSS 24.0软件(IBM SPSS Inc，Chicago，IL，USA)进行统计学分析。

疗效分析统计方法

计算主要疗效指标pCR人数和百分比，并用Clopper Pearson方法计算其95％置信区间。

对于次要疗效指标ORR、Ki67用相同统计方法进行分析。对于次要疗效指标EFS、OS，采用Kaplan-Meier方法估计生存函数和中位DFS值，并用Greenwood公式估算生存函数的误差，计算中位EFS、OS值的95％置信区间。采用Log-rank检验比较两组的EFS、OS生存函数。采用Cox比例风险模型分析分层因素等其它因素对结果的影响。定义不同的敏感性分析，讨论不同删失规则及分层分析对结果的影响。