一种盐酸乌拉地尔晶型及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种盐酸乌拉地尔晶型及其制备方法和应用。所述盐酸乌拉地尔晶型在2θ±0.2°＝6.219°、11.132°、12.371°、15.849°、17.422°、19.437°、19.810°、24.784°处具有特征衍射峰。本发明提供的盐酸乌拉地尔新晶型，该晶型的稳定性好，长时间存储后晶型结构也不会发生改变，质量稳定，有利于盐酸乌拉地尔药物产品的开发、制备和存储，使用该盐酸乌拉地尔晶型进一步制备成适合的制剂后，有利于提高药品的安全性和可靠性，具有较高的推广应用价值。

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸乌拉地尔晶型及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸乌拉地尔(urapidil hydrochloride，化学名6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基-2,4(1h,3h)嘧啶二酮盐酸盐，结构式如下。该化合物具有外周和中枢双重降压作用，外周主要阻断突触后α

目前，关于盐酸乌拉地尔晶型的研究较少。目前现有晶型在稳定性上还存在一些不足，长期稳定性较差。因此，开发一种性质稳定、且有利于工业化生产的盐酸乌拉地尔的新晶型，对于扩大盐酸乌拉地尔的应用具有十分重要的意义。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种盐酸乌拉地尔晶型及其制备方法和应用。本发明提供的盐酸乌拉地尔新晶型稳定性好，长时间存储后晶型无变化，便于储存，更易于规模化生产，可实现对原有盐酸乌拉地尔的替代，扩大盐酸乌拉地尔的应用，具有较高的推广应用价值。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种盐酸乌拉地尔晶型，所述盐酸乌拉地尔晶型在2θ±0.2°＝6.219°、11.132°、12.371°、15.849°、17.422°、19.437°、19.810°、24.784°处具有特征衍射峰。

本发明提供了一种盐酸乌拉地尔新晶型，该晶型的稳定性好，长时间存储后晶型结构也不会发生改变，质量稳定，有利于盐酸乌拉地尔药物产品的开发、制备和存储，使用该盐酸乌拉地尔晶型进一步制备成适合的制剂后，有利于提高药品的安全性和可靠性，具有较高的推广应用价值。

优选的，所述盐酸乌拉地尔晶型还在2θ±0.2°＝14.122°、25.744°、26.775°、29.916°中的一处或多处具有特征衍射峰。

本发明还提供一种盐酸乌拉地尔晶型的制备方法，包括如下步骤：将乌拉地尔原料加入体积百分含量为85％-95％的乙醇水溶液中，升温至50℃-65℃使其完全溶解，保温滴加盐酸乙醇溶液，有固体析出后，停止滴加，搅拌20min-30min，然后继续滴加所述盐酸乙醇溶液，滴加结束后搅拌20min-30min，降温至15℃-25℃搅拌析晶2h-2.5h，过滤，干燥，得盐酸乌拉地尔晶体。

本发明所提供的盐酸乌拉地尔晶型的制备方法简单，操作条件温和，制备得到的盐酸乌拉地尔晶型稳定好，收率高，便于规模化工业生产，具有较高的推广应用价值。

优选的，所述乌拉地尔原料的纯度不低于99％。

本发明中所述乌拉地尔原料可为采用本领域常规方法制备得到的乌拉地尔，只要纯度达到99％以上，就可通过上述方法制备得到纯度大于99.9％的盐酸乌拉地尔结晶。

优选的，所述乙醇水溶液与乌拉地尔原料的体积质量比为3-6:1，其中，体积的单位是升，质量的单位是千克。

优选的，所述盐酸乙醇溶液中HCl的质量百分含量为15％-30％。

优选的，所述盐酸乙醇溶液中HCl与乌拉地尔的摩尔比为1.2-1.5:1。

优选的，升温至55℃-60℃使乌拉地尔原料完全溶解。

可选的，干燥方式为真空干燥。

进一步优选的，真空干燥的温度为50℃-70℃。

优选的各工艺条件有利于形成结晶度高、晶型稳定性好的盐酸乌拉地尔新晶型，且制备得到的盐酸乌拉地尔新晶型纯度和收率均较高。

本发明还提供了一种药物组合物，含有有效剂量的上述任一项所述的盐酸乌拉地尔晶型和药学上可接受的载体。

本发明还提供了上述任一项所述的盐酸乌拉地尔晶型或上述任一项所述的药物组合物在制备血管扩张药物中的应用。

可选择药物制剂领域常用的载体将本发明提供的盐酸乌拉地尔晶型制备成多种制剂，至于载体可选择本领域常规的载体，如稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂等等，对于各种助剂的用量可按照常规试验进行调整得到。

可选的，所述血管扩张药物的剂型为注射剂。

本发明通过简单易于控制的方法制备得到一种盐酸乌拉地尔新晶型，制备得到的盐酸乌拉地尔新晶型的晶型稳定性好，长期存储后晶型结构不改变，可用于开发成多种制剂用于作为治疗高血压危象、重症高血压、控制手术期高血压以及治疗充血性心力衰竭扩张血管的药物，对于扩大盐酸乌拉地尔的应用具有十分重要的意义，应用前景广阔。

附图说明

图1为本发明实施例1中制备的盐酸乌拉地尔结晶的X射线粉末衍射图；

图2为本发明实施例1-5中制备的盐酸乌拉地尔结晶的X射线粉末衍射对比图；

图3为实施例1制备的盐酸乌拉地尔结晶的热重-差示扫描量热分析(TG-DSC)图；

图4为本发明实施例1制备的盐酸乌拉地尔结晶的核磁共振氢谱图；

图5为本发明实施例1制备的盐酸乌拉地尔结晶的核磁共振碳谱图；

图6本发明实施例1中制备的盐酸乌拉地尔结晶在各影响因素试验30天后的X射线粉末衍射图；

图7为本发明实施例1和对比例1中制备的盐酸乌拉地尔结晶的X射线粉末衍射对比图；

图8为本发明对比例1中制备的盐酸乌拉地尔结晶光照30天后的X射线粉末衍射对比图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。

实施例1

本实施例提供一种盐酸乌拉地尔晶型，制备方法包括如下步骤：

将95％乙醇水溶液8.2L加入到20L反应釜中，搅拌条件下加入乌拉地尔原料(纯度99％)2.05Kg，搅拌升温至55-60℃使乌拉地尔完全溶解，保温缓慢滴加17.9％盐酸乙醇溶液，有固体析出后，停止滴加，搅拌25min，继续滴加17.9％盐酸乙醇溶液(总共滴加的盐酸乙醇溶液中HCl与乌拉地尔的摩尔比为1.3:1)，滴加完毕后搅拌25min，降温至20℃，搅拌析晶2.5h，过滤，60℃真空干燥，得盐酸乌拉地尔结晶，收率94.32％，纯度99.97％。

实施例2

本实施例提供一种盐酸乌拉地尔晶型，制备方法包括如下步骤：

将90％乙醇水溶液12.3L加入到20L反应釜中，搅拌条件下加入乌拉地尔原料(纯度99％)2.05Kg，搅拌升温至60-65℃使乌拉地尔完全溶解，保温缓慢滴加15.3％盐酸乙醇溶液，有固体析出后，停止滴加，搅拌20min，继续滴加15.3％盐酸乙醇溶液(总共滴加的盐酸乙醇溶液中HCl与乌拉地尔的摩尔比为1.2:1)，滴加完毕后搅拌30min，降温至23℃，搅拌析晶2h，过滤，55℃真空干燥，得盐酸乌拉地尔结晶，收率90.78％，纯度99.97％。

实施例3

本实施例提供一种盐酸乌拉地尔晶型，制备方法包括如下步骤：

将92％乙醇水溶液6.2L加入到20L反应釜中，搅拌条件下加入乌拉地尔原料(纯度99％)2.05Kg，搅拌升温至50-55℃使乌拉地尔完全溶解，保温缓慢滴加23.4％盐酸乙醇溶液，有固体析出后，停止滴加，搅拌30min，继续滴加23.4％盐酸乙醇溶液(总共滴加的盐酸乙醇溶液中HCl与乌拉地尔的摩尔比为1.4:1)，滴加完毕后搅拌20min，降温至18℃，搅拌析晶2.5h，过滤，60℃真空干燥，得盐酸乌拉地尔结晶，收率93.28％，纯度99.95％。

实施例4

本实施例提供一种盐酸乌拉地尔晶型，制备方法包括如下步骤：

将95％乙醇水溶液10.3L加入到20L反应釜中，搅拌条件下加入乌拉地尔原料(纯度99％)2.05Kg，搅拌升温至55-60℃使乌拉地尔完全溶解，保温缓慢滴加23.4％盐酸乙醇溶液，有固体析出后，停止滴加，搅拌25min，继续滴加23.4％盐酸乙醇溶液(总共滴加的盐酸乙醇溶液中HCl与乌拉地尔的摩尔比为1.5:1)，滴加完毕后搅拌25min，降温至25℃，搅拌析晶2.5h，过滤，50℃真空干燥，得盐酸乌拉地尔结晶，收率92.28％，纯度99.96％。

实施例5

本实施例提供一种盐酸乌拉地尔晶型，制备方法包括如下步骤：

将85％乙醇水溶液8.2L加入到20L反应釜中，搅拌条件下加入乌拉地尔原料(纯度99％)2.05Kg，搅拌升温至55-60℃使乌拉地尔完全溶解，保温缓慢滴加29.6％盐酸乙醇溶液，有固体析出后，停止滴加，搅拌30min，继续滴加29.6％盐酸乙醇溶液(总共滴加的盐酸乙醇溶液中HCl与乌拉地尔的摩尔比为1.3:1)，滴加完毕后搅拌25min，降温至15℃，搅拌析晶2.5h，过滤，70℃真空干燥，得盐酸乌拉地尔结晶，收率86.48％，纯度99.95％。

将实施例1制备得到的盐酸乌拉地尔结晶在25℃下使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRD)图谱，如图1所示。X射线粉末衍射图谱解析数据如表1所示。

晶型XRD数据由SmartLab SE全自动多功能X射线衍射仪测试参数：

X-射线：Kβfilter 1D for Cu；

X-射线光管设定：40kv，30Ma；

扫描范围：3°～35°；

扫描速度：10.00°/min；

表1 X-射线粉末衍射图谱解析数据

从图中可以看出，在2θ角度为12.371°处具有最高峰，以此峰为峰高100％，峰高为5％以上的峰衍射角为6.2198°、11.1321°、12.3713°、14.1220°、15.8490°、17.4220°、19.4378°、19.8106°、24.7845°、25.7440°、26.7759°、26.7759°、29.9160°。

经X-射线粉末衍射分析，实施例2-5制备的盐酸乌拉地尔结晶的XRD图与实施例1所得样品的图谱一致，如图2所示。

采用同步热分析仪STA449F3(耐驰科学仪器商贸(上海)有限公司)，对实施例1制备的晶体进行热重-差示扫描热量分析，结果如图3所示。

测试条件：温度：26-350℃；升温速度：20k/min；气氛：氮气。

由图3可以看出，样品在243.1℃开始吸收热量，熔点范围在243.1～256.8℃，无结晶水。

实施例1制备的盐酸乌拉地尔结晶的核磁共振氢谱以及核磁共振碳谱分别图4和图5所示。

晶型稳定性

将实施例1制备的盐酸乌拉地尔结晶在影响因素条件下进行30天稳定性考察。影响因素试验条件为：高温60℃，高湿92.5％RH±5％RH，光照总照度≥1.2×10

30天分别取样，在25℃下使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示，X-射线粉末衍射图谱的测试同上。

从图中可以看出，在2θ角度为12.371°处具有最高峰，以此峰为峰高100％，峰高为5％以上的峰衍射角为6.2198°、11.1321°、12.3713°、14.1220°、15.8490°、17.4220°、19.4378°、19.8106°、24.7845°、25.7440°、26.7759°、26.7759°、29.9160°。

由图6可以看出，与初始相比，X-射线粉末衍射谱图峰位置未变，证明制备的盐酸乌拉地尔的晶型未改变。

实施例2-5的晶型稳定性与实施例1相同。

对比例1

本对比例提供一种盐酸乌拉地尔结晶的制备方法，步骤如下：

将95％乙醇8.2L加入到20L反应釜中，搅拌下加入乌拉地尔原料(纯度99％)2.05kg，搅拌升温至55-60℃使乌拉地尔完全溶解，保温滴加17.9％盐酸乙醇溶液，滴加的盐酸乙醇溶液中HCl与乌拉地尔的摩尔比为1.3:1，滴加完毕后搅拌25min，降温至20℃搅拌析晶2.5h，过滤，60℃真空干燥，得盐酸乌拉地尔结晶，收率90.21％，纯度99.82％。

本对比例制备的盐酸乌拉地尔结晶与实施例1制备的盐酸乌拉地尔结晶的XRD对比图如图7所示。

将本对比例制备的盐酸乌拉地尔结晶按照与实施例完全相同的条件进行稳定性试验，试验结果发现光照条件放置30天后结晶发生了变化，见图8。

综上所述，本发明提供了一种盐酸乌拉地尔新晶型，晶型稳定性好，便于制剂研发，且制备工艺简单，适合工业化生产，具有较高的经济效益。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。