一种合成地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺的方法

摘要

本发明涉及一种合成地尔硫卓中间体(2S)‑顺‑羟基内酰胺的方法，该合成方法首先以对甲氧基苯甲醛、氯乙酸甲酯为反应底物制备得到消旋环氧酯中间体，在酯酶的作用下，将消旋环氧酯中间体经过酶促拆分得到左旋环氧酯中间体，然后将左旋环氧酯中间体与邻氨基苯硫酚之间进行开环加成得到开环加成反应产物，在甲磺酸的作用下，开环加成反应产物将经过闭环缩合得到粗产品（2S）‑顺‑羟基内酰胺，最后用甲醇精制得到地尔硫卓中间体(2S)‑顺‑羟基内酰胺纯品。本发明合成路线简单、原料利用率高、生产成本低、适合大批量生产，为地尔硫卓中间体(2S)‑顺‑羟基内酰胺的合成提供了一种新的途径，具有较强的工业应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别是涉及一种合成地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺的方法。

背景技术

地尔硫卓是苯噻氮

虽然(2S)-顺-羟基内酰胺在地尔硫卓的合成中起到关键的作用，但是国内外对(2S)-顺-羟基内酰胺合成方法的报道仍十分有限。现有技术中常用的(2S)-顺-羟基内酰胺的合成方法是以氯乙酰氯和(1R,2S)-(-)-反式-2-苯基-1-环己醇为原料，两者反应生成氯乙酸酯类衍生物，得到的氯乙酸酯类衍生物与对甲氧基苯甲醛缩合形成环氧酯类衍生物，将环氧酯类衍生物纯化后可得到光学纯的中间体，再与邻氨基苯硫酚反应得到最终产品。该合成方法不仅路线复杂，而且由于(1R,2S)-(-)-反式-2-苯基-1-环己醇价格昂贵，导致合成成本较高，不适合批量生产，且在进行完两步反应后再进行手性拆分，导致原料利用率较低，成本较高，实用性较差，无法在实际生产中推广应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺的方法，用以解决现有的(2S)-顺-羟基内酰胺的合成方法存在路线复杂、合成成本高、不适合批量生产的技术问题。

一种合成地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺的方法，该反应通式如下，包括以下步骤：

步骤(1)：以对甲氧基苯甲醛、氯乙酸甲酯为反应底物，将其加入到甲醇和甲醇钠的甲醇溶液中进行反应，反应结束后进行后处理得到消旋环氧酯中间体；

步骤(2)：将步骤(1)得到的消旋环氧酯中间体溶于甲苯中，然后向反应体系中加入酯酶进行反应，反应过程中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，滴加完毕，继续反应，反应结束后进行后处理、纯化得到左旋环氧酯中间体；

步骤(3)：将步骤(2)得到的左旋环氧酯中间体溶于氯苯中，将反应体系加热升温，然后依次向反应体系中加入三氯化铁的甲醇溶液、邻氨基苯硫酚，加料完毕，进行开环加成反应，反应过程中取样进行HPLC检测，直至反应体系中左旋环氧酯中间体的含量小于1.0％，开环加成反应结束，向反应体系中分批次加入甲磺酸进行闭环缩合反应，闭环缩合反应结束后，进行后处理得到(2S)-顺-羟基内酰胺粗品，将得到的粗品进行纯化得到地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺纯品。

优选地，步骤(1)的具体操作方法为：向消旋环氧酯中间体合成反应釜中依次加入甲醇、甲醇钠的甲醇溶液，甲醇与甲醇钠的甲醇溶液的体积比为1:2～1:3，搅拌降温至-5～0℃，然后称取对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯，对甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的摩尔比为1:1.4～1:1.5，取一半重量的氯乙酸甲酯，将其和对甲氧基苯甲醛混合均匀得到混合液A，将混合液A缓慢滴加至消旋环氧酯中间体合成反应釜中，加料完毕，在-5～0℃条件下继续滴加剩余一半重量的氯乙酸甲酯，滴加完毕，在0～5℃条件下进行反应，每隔2h取样进行HPLC检测，直至对甲氧基苯甲醛含量小于2.5％时，反应结束；向中和釜中加入饮用水，启动搅拌，将中和釜内的饮用水降温至0～3℃，将消旋环氧酯中间体合成反应釜中的反应液缓慢加入到中和釜中，加料过程中控制中和釜内的温度为0～5℃，加料完毕，搅拌10min，将反应液进行离心操作，离心完毕后将固体进行称重，得到消旋环氧酯中间体。

优选地，步骤(2)的具体操作方法为：向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入甲苯，启动搅拌，然后加入步骤(1)制备得到的消旋环氧酯中间体，在22～24℃条件下搅拌，直至消旋环氧酯中间体全部溶于甲苯，然后向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入酯酶酶液，酯酶酶液与甲苯的体积比为1:1，在反应过程中，向左旋环氧酯中间体合成反应釜中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，控制反应体系的pH为7.1～7.3，滴加完毕后，在28～32℃条件下进行反应，每隔2h取样测定甲苯相中环氧酯中间体的ee值，直至环氧酯中间体的ee值大于95.0％，反应结束；反应结束后，将反应液静置1h，分离出下层水相，将甲苯相转移至一次浓缩釜中，控制一次浓缩釜内部的温度在55℃以下、真空度≥0.09MPa，进行减压蒸馏，蒸出70％-80％体积的甲苯后，将浓缩液转移至二次浓缩釜中，温度设定为65℃，保持真空度≥0.09MPa，继续减压浓缩至无甲苯馏出，向浓缩液中加入甲醇，使二次浓缩釜中的物料全部溶解，利用循环水降温搅拌至30℃，然后将物料转移至结晶釜中，利用冷冻盐水降温搅拌至-10～-5℃，进行降温析晶操作，最后离心得到左旋环氧酯中间体纯品。

优选地，步骤(3)的具体操作方法为：向溶解釜中加入氯苯，启动搅拌，然后向溶解釜中加入步骤(2)得到的左旋环氧酯中间体纯品，在40～50℃条件下搅拌1h使其全部溶解，将溶解后的反应液通过过滤器转移至内酰胺合成釜中，搅拌升温至120～122℃，向内酰胺合成釜中加入质量浓度为13g/L的三氯化铁的甲醇溶液，加料完毕，向内酰胺合成釜中滴加邻氨基苯硫酚，左旋环氧酯中间体与邻氨基苯硫酚的摩尔比为1:1.0～1:1.2，滴加完毕后，将反应温度升高至130～135℃反应15min，取样进行HPLC检测，直至反应体系中左旋环氧酯中间体的含量小于1.0％，开环加成反应结束，在130～135℃条件下，向反应体系中分批次加入甲磺酸进行闭环缩合反应，反应过程中取样进行HPLC检测，若开环加成反应产物的含量小于0.6％，闭环缩合反应结束，若开环加成反应产物的含量≥0.6％，则继续补加甲磺酸，反应过程中对氯苯进行蒸馏，在对氯苯进行蒸馏的过程中也将甲醇从反应体系中带出；反应结束后，将反应体系降温至30℃，并将其转移至结晶釜中，降温至5～10℃进行析晶，离心，将固体物用甲醇淋洗，干燥后得到(2S)-顺-羟基内酰胺粗品；然后向洁净干燥的精制釜中加入甲醇，启动搅拌，加入上述(2S)-顺-羟基内酰胺粗品，升温至88～92℃，控制精制釜内部的压力为0.18～0.24MPa，搅拌1h，然后降温至30℃，析晶1小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，将清洗后的滤饼转移至不锈钢双锥回转干燥机中进行真空干燥，真空度≥0.09MPa、干燥温度为90℃，干燥完毕，降温包装得到地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺纯品。

优选地，步骤(2)中在分离出下层水相时，将水相与甲苯相之间的乳化层转移至乳化层储存罐内部，然后将每十个批次的乳化层转移至蝶式分离机中进行油水分离。

优选地，步骤(2)中的酯酶为Lipase AK、LipasePS、LipaseAP6、Lipase MY、LipasePL266中的任意一种。

本发明的有益效果：本发明合成步骤简单，原料价廉易得，合成成本低，以对甲氧基苯甲醛、氯乙酸甲酯为反应底物首先制备得到消旋环氧酯中间体，再依次经酶促拆分、开环加成和闭环缩合反应得到粗产品(2S)-顺-羟基内酰胺，最后用甲醇精制得到地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺纯品，原料利用率高，适合大批量生产，为地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺的合成提供了一种新的途径，具有较强的工业应用前景。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

一种合成地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺的方法，该反应通式如下，包括以下步骤：

步骤(1)：以对甲氧基苯甲醛、氯乙酸甲酯为反应底物，将其加入到甲醇和甲醇钠的甲醇溶液中进行反应，反应结束后进行后处理得到消旋环氧酯中间体；

步骤(2)：将步骤(1)得到的消旋环氧酯中间体溶于甲苯中，然后向反应体系中加入酯酶进行反应，反应过程中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，滴加完毕，继续反应，反应结束后进行后处理、纯化得到左旋环氧酯中间体；

步骤(3)：将步骤(2)得到的左旋环氧酯中间体溶于氯苯中，将反应体系加热升温，然后依次向反应体系中加入三氯化铁的甲醇溶液、邻氨基苯硫酚，加料完毕，进行开环加成反应，反应过程中取样进行HPLC检测，直至反应体系中左旋环氧酯中间体的含量小于1.0％，开环加成反应结束，向反应体系中分批次加入甲磺酸进行闭环缩合反应，闭环缩合反应结束后，进行后处理得到(2S)-顺-羟基内酰胺粗品，将得到的粗品进行纯化得到地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺纯品。经历三步反应即可制备得到终产品，路线简单，原料价廉易得，且进行完第一步反应后立马进行酶促拆分，提升原料的利用率，降低生产成本。

步骤(1)的具体操作方法为：向消旋环氧酯中间体合成反应釜中依次加入甲醇、甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠的甲醇溶液中甲醇钠的质量百分含量为30％，甲醇与甲醇钠的甲醇溶液的体积比为1:2～1:3，搅拌降温至-5～0℃，然后称取对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯，对甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的摩尔比为1:1.4～1:1.5，取一半重量的氯乙酸甲酯，将其和对甲氧基苯甲醛混合均匀得到混合液A，将混合液A缓慢滴加至消旋环氧酯中间体合成反应釜中，5h后加料完毕，在-5～0℃条件下继续滴加剩余一半重量的氯乙酸甲酯，2h后滴加完毕，在0～5℃条件下进行反应，每隔2h取样进行HPLC检测，直至对甲氧基苯甲醛含量小于2.5％时，反应结束；向中和釜中加入饮用水，启动搅拌，将中和釜内的饮用水降温至0～3℃，将消旋环氧酯中间体合成反应釜中的反应液缓慢加入到中和釜中，加料过程中控制中和釜内的温度为0～5℃，加料完毕，搅拌10min，将反应液进行离心操作，离心完毕后将固体进行称重，得到消旋环氧酯中间体，离心母液经过回收后，需要经环保处理后再进行排放。

步骤(2)的具体操作方法为：向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入甲苯，启动搅拌，然后加入步骤(1)制备得到的消旋环氧酯中间体，在22～24℃条件下搅拌，直至消旋环氧酯中间体全部溶于甲苯，然后向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入酯酶酶液，酯酶为Lipase AK、LipasePS、LipaseAP6、Lipase MY、LipasePL266中的任意一种，酯酶酶液与甲苯的体积比为1:1，在反应过程中，向左旋环氧酯中间体合成反应釜中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，控制反应体系的pH为7.1～7.3，滴加完毕后，在28～32℃条件下进行反应，反应时间为6h，每隔2h取样测定甲苯相中环氧酯中间体的ee值，直至环氧酯中间体的ee值大于95.0％，反应结束；反应结束后，将反应液静置1h，分离出下层水相，分离出下层水相时，将水相与甲苯相之间的乳化层转移至乳化层储存罐内部，然后将每十个批次的乳化层转移至蝶式分离机中进行油水分离。水相经环保处理后再进行排放，将甲苯相转移至一次浓缩釜中，控制一次浓缩釜内部的温度在55℃以下、真空度≥0.09MPa，进行减压蒸馏，蒸出70％-80％体积的甲苯后，将浓缩液转移至二次浓缩釜中，温度设定为65℃，保持真空度≥0.09MPa，继续减压浓缩至无甲苯馏出，蒸馏出的甲苯回收再利用，节约资源，向浓缩液中加入甲醇，升温至55℃使二次浓缩釜中的物料全部溶解，搅拌30min，利用循环水降温搅拌至30℃，然后将物料转移至结晶釜中，利用冷冻盐水降温搅拌至-10～-5℃，进行降温析晶操作，降温析晶时间为12h，最后离心得到左旋环氧酯中间体纯品，纯品的含量≥90.0％。

步骤(3)的具体操作方法为：向洁净干燥的溶解釜中加入氯苯，启动搅拌，然后向溶解釜中加入步骤(2)得到的左旋环氧酯中间体纯品，在40～50℃条件下搅拌1h使其全部溶解，将溶解后的反应液通过过滤器转移至内酰胺合成釜中，搅拌升温至120～122℃，向内酰胺合成釜中加入质量浓度为13g/L的三氯化铁的甲醇溶液，加料完毕，向内酰胺合成釜中滴加邻氨基苯硫酚，左旋环氧酯中间体与邻氨基苯硫酚的摩尔比为1:1.0～1:1.2，控制反应体系在不冲料的情况下，20-30min滴加完毕，滴加完毕后，将反应温度升高至130～135℃反应15min，取样进行HPLC检测，直至反应体系中左旋环氧酯中间体的含量小于1.0％，开环加成反应结束，在130～135℃条件下，向反应体系中分批次加入甲磺酸进行闭环缩合反应，每两个小时加一次甲磺酸，一共加料七次，第七次加完甲磺酸反应2小时后取样进行HPLC检测，若开环加成反应产物的含量小于0.6％，闭环缩合反应结束，若开环加成反应产物的含量≥0.6％，则继续补加甲磺酸，反应过程中对氯苯进行蒸馏，将蒸馏出的氯苯回收再利用，在对氯苯进行蒸馏的过程中也将甲醇从反应体系中带出，第四次加完甲磺酸后，向反应体系中补入氯苯；反应结束后，将反应体系降温至30℃，并将其转移至结晶釜中，降温至5～10℃进行析晶，析晶的时间为4h，离心，将固体物用甲醇淋洗，干燥后得到(2S)-顺-羟基内酰胺粗品，粗品的纯度≥80.0％；然后向洁净干燥的精制釜中加入甲醇，启动搅拌，加入上述(2S)-顺-羟基内酰胺粗品，升温至88～92℃，控制精制釜内部的压力为0.18～0.24MPa，搅拌1h，然后降温至30℃，析晶1小时，离心，离心母液经环保处理后再进行排放，用甲醇洗涤滤饼，将清洗后的滤饼转移至不锈钢双锥回转干燥机中进行真空干燥，真空度≥0.09MPa、干燥温度为90℃，干燥时间共计9h，其中，由室温升至90℃需要3h，温度达到90℃后继续干燥6h，干燥完毕，降温包装得到地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺纯品。

实施例1

(1)消旋环氧酯中间体的合成

向2500L干燥洁净的消旋环氧酯中间体合成反应釜中依次加入345L甲醇、925L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠的甲醇溶液中甲醇钠的质量百分含量为30％，搅拌降温至-5～0℃，然后称取450kg对甲氧基苯甲醛和538kg氯乙酸甲酯，取269kg的氯乙酸甲酯，将其和对甲氧基苯甲醛混合均匀得到混合液A，将混合液A缓慢滴加至消旋环氧酯中间体合成反应釜中，5h后加料完毕，在-5～0℃条件下继续滴加剩余269kg的氯乙酸甲酯，2h后滴加完毕，在0～5℃条件下进行反应，每隔2h取样进行HPLC检测，直至对甲氧基苯甲醛含量小于2.5％时，反应结束；向中和釜中加入2650L饮用水，启动搅拌，将中和釜内的饮用水降温至0～3℃，将消旋环氧酯中间体合成反应釜中的反应液缓慢加入到中和釜中，加料过程中控制中和釜内的温度为0～5℃，加料完毕，搅拌10min，将反应液进行离心操作，离心完毕后将固体进行称重，得到消旋环氧酯中间体，离心母液经过回收后，需要经环保处理后再进行排放。

(2)左旋环氧酯中间体的合成

向8000L干燥洁净的左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入2500L甲苯，启动搅拌，然后加入步骤(1)制备得到的消旋环氧酯中间体，在22～24℃条件下搅拌，直至消旋环氧酯中间体全部溶于甲苯，然后向左旋环氧酯中间体合成反应釜中加入2500L Lipase AK酶液，在反应过程中，向左旋环氧酯中间体合成反应釜中滴加2mol/L的碳酸钠溶液，控制反应体系的pH为7.1～7.3，滴加完毕后，在28～32℃条件下进行反应，反应时间为6h，每隔2h取样测定甲苯相中环氧酯中间体的ee值，直至环氧酯中间体的ee值大于95.0％，反应结束；反应结束后，将反应液静置1h，分离出下层水相，分离出下层水相时，将水相与甲苯相之间的乳化层转移至乳化层储存罐内部，然后将每十个批次的乳化层转移至蝶式分离机中进行油水分离。水相经环保处理后再进行排放，将甲苯相转移至5000L一次浓缩釜中，控制一次浓缩釜内部的温度在55℃以下、真空度≥0.09MPa，进行减压蒸馏，蒸出1800L体积的甲苯后，将浓缩液转移至二次浓缩釜中，温度设定为65℃，保持真空度≥0.09MPa，继续减压浓缩至无甲苯馏出，蒸馏出的甲苯回收再利用，节约资源，向浓缩液中加入240L甲醇，升温至55℃使二次浓缩釜中的物料全部溶解，搅拌30min，利用循环水降温搅拌至30℃，然后将物料转移至结晶釜中，利用冷冻盐水降温搅拌至-10～-5℃，进行降温析晶操作，降温析晶时间为12h，最后离心得到左旋环氧酯中间体纯品，纯品的含量≥90.0％。

(3)地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺的合成

向3000L洁净干燥的溶解釜中加入2300L氯苯，启动搅拌，然后向溶解釜中加入步骤(2)得到的左旋环氧酯中间体纯品，在40～50℃条件下搅拌1h使其全部溶解，将溶解后的反应液通过过滤器转移至内酰胺合成釜中，搅拌升温至120～122℃，向内酰胺合成釜中加入质量浓度为13g/L的三氯化铁的甲醇溶液900mL，加料完毕，向内酰胺合成釜中滴加邻氨基苯硫酚，左旋环氧酯中间体与邻氨基苯硫酚的摩尔比为1:1.0～1:1.2，控制反应体系在不冲料的情况下，20-30min滴加完毕，滴加完毕后，将反应温度升高至130～135℃反应15min，取样进行HPLC检测，直至反应体系中左旋环氧酯中间体的含量小于1.0％，开环加成反应结束，在130～135℃条件下，向反应体系中分批次加入甲磺酸进行闭环缩合反应，每两个小时加一次甲磺酸，一共加料七次，第一次加680mL，第二次-第七次均加340mL，第七次加完甲磺酸反应2小时后取样进行HPLC检测，若开环加成反应产物的含量小于0.6％，闭环缩合反应结束，若开环加成反应产物的含量≥0.6％，则继续补加甲磺酸，反应过程中对氯苯进行蒸馏，每小时约蒸出100L馏分，共蒸出1600L馏分，将蒸馏出的氯苯回收再利用，在对氯苯进行蒸馏的过程中也将甲醇从反应体系中带出，第四次加完甲磺酸后，向反应体系中补入氯苯300L；反应结束后，将反应体系降温至30℃，并将其转移至1500L结晶釜中，降温至5～10℃进行析晶，析晶的时间为4h，离心，将固体物用100L甲醇淋洗，干燥后得到(2S)-顺-羟基内酰胺粗品，粗品的纯度≥80.0％；然后向洁净干燥的3000L精制釜中加入1300L甲醇，启动搅拌，加入上述(2S)-顺-羟基内酰胺粗品，升温至88～92℃，控制精制釜内部的压力为0.18～0.24MPa，搅拌1h，然后降温至30℃，析晶1小时，离心，离心母液经环保处理后再进行排放，用120L甲醇洗涤滤饼，将清洗后的滤饼转移至不锈钢双锥回转干燥机中进行真空干燥，真空度≥0.09MPa、干燥温度为90℃，干燥时间共计9h，其中，由室温升至90℃需要3h，温度达到90℃后继续干燥6h，干燥完毕，降温包装得到地尔硫卓中间体(2S)-顺-羟基内酰胺纯品。产品经NMR确定结构为(2S-顺)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯噻氮卓-4(5H)-酮，目标产物表征数据：White solid,mp 203-206℃.

实施例2

本实施的合成方法同实施例1，不同的是消旋环氧酯中间体的合成中，加入345L甲醇、690L甲醇钠的甲醇溶液，450kg对甲氧基苯甲醛和521kg氯乙酸甲酯；在左旋环氧酯中间体的合成中，加入的酯酶为LipasePS。

实施例3

本实施的合成方法同实施例1，不同的是消旋环氧酯中间体的合成中，加入345L甲醇、1035L甲醇钠的甲醇溶液，450kg对甲氧基苯甲醛和557kg氯乙酸甲酯；在左旋环氧酯中间体的合成中，加入的酯酶为LipaseAP6。

实施例4

本实施的合成方法同实施例1，不同的是消旋环氧酯中间体的合成中，加入345L甲醇、1000L甲醇钠的甲醇溶液，450kg对甲氧基苯甲醛和530kg氯乙酸甲酯；在左旋环氧酯中间体的合成中，加入的酯酶为Lipase MY。

实施例5

本实施的合成方法同实施例1，不同的是消旋环氧酯中间体的合成中，加入345L甲醇、800L甲醇钠的甲醇溶液，450kg对甲氧基苯甲醛和540kg氯乙酸甲酯；在左旋环氧酯中间体的合成中，加入的酯酶为LipasePL266。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。