茶碱缓释片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种茶碱缓释片及其制备方法，该茶碱缓释片由以下重量份的原辅料制备得到：无水茶碱100份、十六十八醇5～13份、粘合剂3～6份、润滑剂1～3份。本发明以十六十八醇材料为缓释骨架材料，将其熔融或溶解于高浓度乙醇中，再加入其它辅料与茶碱充分混匀制粒，即可制备得到所述茶碱缓释片。该茶碱缓释片具有良好的24小时缓释效果，茶碱在24小时时间点释放度超过85％，茶碱释放完全，生物利用度高，并且制备过程批内和批间重现性较好。

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种茶碱缓释片及其制备方法。

背景技术

支气管哮喘(简称：哮喘)是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病，如果治疗不及时、不规范，哮喘可能致命，而规范化治疗可使接近80％的哮喘患者疾病得到非常好的控制，而选择一种容易让病人接受的治疗方式是使患者治疗及时、规范的重要办法。

茶碱是甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用，主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。但茶碱类药物的治疗窗窄，治疗浓度接近中毒浓度，且患者的个体差异大，所以将茶碱制成缓释制剂以减少血药浓度的波动，避免毒性作用，并减少服药次数。茶碱作为治疗哮喘疾病的代表性药物，茶碱缓释片对于稳定的治疗哮喘是一种非常有效的药物，并且也起到了很好的治疗作用。目前国内现有的茶碱缓释片产品均为12小时释放周期，尚无24小时释药周期的茶碱缓释片产品上市。12小时释放周期的产品，血药浓度达峰时间为4～7小时，体内茶碱血药浓度可维持在治疗范围内(5～20g/ml)达12小时，根据说明书要求需要每日服用1～2片/次，2次/日，在早晨及就寝前口服，以维持治疗效果。对于慢性症状的患者来说该产品的释放快，血药浓度峰值高，达峰时间短，患者身体出现不良反应的概率较高，顺应性较差。24小时释药周期的茶碱缓释片，按照日本参比制剂(UNICON Tab.100)说明书要求，每日晚饭后服药1次，不影响夜间睡眠质量，特别是夜间到凌晨的发作。对于急性症状患者，无明显差异，由于产品达峰时间缓，同时可改善患者顺应性。

公开号为CN10755088A的中国专利文件提供了一种24小时释药的茶碱缓释片，其所使用的骨架材料主要为纤维素，纤维素是一种遇水溶胀的材料，将茶碱进行包裹，从而达到缓释的目的，但其无法形成具有网络的空间结构，因此茶碱的释放不够完全。

发明内容

基于此，本发明提供了一种24小时释药周期的茶碱缓释片，该茶碱缓释片具有良好的24小时缓释效果，茶碱在24小时时间点释放度超过85％，茶碱释放完全，生物利用度高。

具体技术方案如下：

一种茶碱缓释片，由如下重量份的原辅料制备得到：

在其中一些实施例中，所述十六十八醇的重量份为6～12份。

在其中一些实施例中，所述十六十八醇的重量份为9～11份。

在其中一些实施例中，以十六十八醇的含量为100％计，所述十六十八醇中十六醇的占比为20％～50％，十八醇的占比为50％～80％。

在其中一些实施例中，以十六十八醇的含量为100％计，所述十六十八醇中十六醇的占比为25％～35％，十八醇的占比为65％～75％。

在其中一些实施例中，以十六十八醇的含量为100％计，所述十六十八醇中十六醇的占比为30％，十八醇的占比为70％。

在其中一些实施例中，所述粘合剂为聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或任意几种。

在其中一些实施例中，所述润滑剂为硬脂酸钙、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或任意几种。

在其中一些实施例中，所述粘合剂为聚维酮，重量份为4.5～5.5份；所述润滑剂为硬脂酸钙，重量份为1.5～2.5份。

本发明还提供了上述茶碱缓释片的制备方法。

具体技术方案如下：

上述的茶碱缓释片的制备方法，包括以下步骤：

将所述无水茶碱投入制粒设备中，依次喷入十六十八醇的乙醇水溶液和所述粘合剂的水溶液，制粒，将所得湿颗粒干燥、过筛，加入所述润滑剂，混匀后压片，即得所述茶碱缓释片；或者，

所述茶碱缓释片的制备方法包括以下步骤：

将所述无水茶碱、十六十八醇加入湿法制粒设备中，混合均匀后，加热使所述十六十八醇熔融并与所述无水茶碱混合充分，降温，加入所述粘合剂的水溶液，制粒，将所得湿颗粒干燥、过筛，加入所述润滑剂，混匀后压片，即得所述茶碱缓释片；或者，

所述茶碱缓释片的制备方法包括以下步骤：

将无水茶碱、十六十八醇加入制粒设备中，混合均匀后，喷入所述粘合剂的水溶液，制粒，升温并恒温一定时间，使所述十六十八醇熔融并与所述无水茶碱混合充分，继续升温，使所得颗粒干燥，将所得干颗粒过筛后加入所述润滑剂，混匀后压片，即得所述茶碱缓释片。

在其中一些实施例中，所述茶碱缓释片的制备方法包括以下步骤：

(1)将所述无水茶碱粉碎后过筛，备用；将所述润滑剂过筛，备用；

(2)将所述十六十八醇粉碎后过筛，备用；或者将所述十六十八醇用乙醇水溶液溶解，作为A液，备用；

(3)将所述粘合剂用水溶解，作为B液，备用；

(4)制粒、压片；

所述制粒、压片的方法为如下任意一种：

方法A，包括如下步骤：将粉碎过筛后的无水茶碱投入制粒设备中，依次喷入所述A液和B液，制粒，将所得湿颗粒干燥、过筛，加入过筛后的润滑剂，混匀后压片，即得所述茶碱缓释片；

方法B，包括如下步骤：

将粉碎过筛后的无水茶碱、十六十八醇加入湿法制粒设备中，混合均匀后，加热使所述十六十八醇熔融并与所述无水茶碱混合充分，降温，加入所述B液，制粒，将所得湿颗粒干燥、过筛，加入过筛后的润滑剂，混匀后压片，即得所述茶碱缓释片；

方法C，包括如下步骤：

将粉碎过筛后的无水茶碱、十六十八醇加入制粒设备中，混合均匀后，喷入所述B液，制粒，升温并恒温一定时间，使所述十六十八醇熔融并与所述无水茶碱混合充分，继续升温，使所得颗粒干燥，将所得干颗粒过筛后加入过筛后的润滑剂，混匀后压片，即得所述茶碱缓释片。

在其中一些实施例中，步骤(1)中将所述无水茶碱粉碎后过筛为过60～100目筛；将所述润滑剂过筛为过30～50目筛。

在其中一些实施例中，步骤(2)中将所述十六十八醇粉碎后过筛为过80～100目筛；所述A液中十六十八醇的质量浓度为5～15％；所述乙醇水溶液的浓度为85～98％。

在其中一些实施例中，步骤(3)中所述B液中粘合剂的质量浓度为5％～15％。

在其中一些实施例中，方法A中，所述制粒的温度为35～45℃。

在其中一些实施例中，方法B中，所述加热的温度为50℃～65℃，加热的时间为10～30/分钟，所述降温为降温至40℃±5℃。

在其中一些实施例中，方法C中，所述制粒的温度为35～45℃；所述升温并恒温一定时间的温度为45℃～55℃，时间为8～15分钟；所述继续升温是升温至60℃～65℃。

在其中一些实施例中，制粒、压片步骤中，所述干燥为将颗粒干燥至水分含量小于3％，所述过筛为过14目筛。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明以一定量的十六十八醇为缓释骨架材料，配合一定量的粘合剂和润滑剂即可将茶碱制备成24小时释药周期的茶碱缓释片。该茶碱缓释片明显延缓了茶碱的溶出，能够很好的控制茶碱的释放，溶出释放过程具有较长时间的稳定性，缓释周期达到24小时，释放度重现性良好，并且茶碱在第24小时的释放度超过85％，释药完全，生物利用度高。

(2)本发明的茶碱缓释片以十六十八醇为缓释骨架材料，使处方中辅料占比少，仅使用少量的骨架材料、辅料与茶碱混合制粒，即可达到良好的控释效果，提高了茶碱缓释片中的药物含量，降低了生产成本，并且使所得茶碱缓释片释放时具有较好的均一性和批之间的重现性。

(3)本发明制备的茶碱缓释片有效成分与参比制剂Nichi-Iko PharmaceuticalCo.,Ltd生产的茶碱缓释片体外溶出行为一致。本发明茶碱缓释片设计成一天一次的给药方式，有利于提高病人服药顺应性，不仅克服多次给药带来的不便及浓度波动性大的缺点，也为患者提供了方便。

(4)目前常见的制备茶碱缓释片的工艺为高速湿法制粒、包缓释膜衣层等，然后混合一定的辅料压制成片；常用的缓释骨架材料为纤维素类衍生物，如乙基纤维素、羟丙甲基纤维素等，其特性不溶于水，生产过程需要较高浓度的乙醇制粒，存在一定的安全隐患，清洁不便，对生产设备、环境有一定要求，亦有可能存在有机溶剂残留。本发明的茶碱缓释片以十六十八醇为缓释骨架材料进行制粒，使得制粒过程可按传统湿法工艺制备颗粒，亦可通过加热熔融方式使骨架材料十六十八醇熔融充分后与茶碱接触混合均匀，避免在生产过程中使用有机溶剂，因此不仅可以避免生产过程中由于使用有机溶剂导致的安全隐患，还可以避免所得产品中可能存在有机溶剂残留的风险；并且生产工艺及生产设备简单，制备过程批内和批间重现性较好，可重复性高，能够连续化生产，适于工业放大。

具体实施方式

下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。

本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。

在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

以下实施例中，十六十八醇括号中的配比是指十六十八醇中十六醇和十八醇的质量比，例如“十六十八醇(2:8)”是指：以十六十八醇的含量为100％计，十六十八醇中十六醇和十八醇的质量比为2:8。

实施例1 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱粉碎后过80目筛；滑石粉、硬脂酸镁过40目筛，备用；

(2)将十六十八醇用质量浓度为95％的乙醇水溶液配成十六十八醇的质量浓度为12％的溶液，作为A液备用；将羟丙甲纤维素用纯化水配成质量浓度为5％的溶液，作为B液备用；

(3)将无水茶碱投入一步制粒机中正常流化预热至40℃，喷入A液与茶碱充分混合，再继续喷入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入滑石粉、硬脂酸镁，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

实施例2 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六十八醇粉碎后过80目筛；硬脂酸镁过40目筛，备用；

(2)将羟丙纤维素用纯化水配成质量浓度为10％的溶液，作为B液备用；

(3)将无水茶碱、十六十八醇加入一步制粒机中使物料正常流化预热至40℃并且混合均匀，喷入B液制粒；

(4)喷液完毕后升温至50℃恒温10分钟(以使十六十八醇熔融并与茶碱混合充分)，继续升高温度至60℃，待所得颗粒水分小于3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸镁，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

实施例3 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六十八醇粉碎后过80目筛；滑石粉、硬脂酸镁过40目，备用；

(2)将聚维酮用纯化水配成质量浓度为8％的溶液，作为B1液备用；羟乙基纤维素用纯化水配成质量浓度为5％的溶液，作为B2液备用；

(3)将无水茶碱、十六十八醇加入湿法制粒机中预混合3分钟；然后将湿法制粒机温度设置为55℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十六十八醇在湿法制粒机中再混合20分钟(以使十六十八醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温至40℃±5℃，加入B1液制粒，再继续加入B2液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入滑石粉、硬脂酸镁，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

实施例4 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六十八醇粉碎后过80目筛；硬脂酸镁过40目筛，备用；

(2)将羟丙纤维素用纯化水配成质量浓度为7％的溶液，作为B液备用；

(3)将无水茶碱、十六十八醇加入湿法制粒机中预混合3分钟，然后将湿法制粒机温度设置为50℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十六十八醇在湿法制粒机中再混合20分钟(以使十六十八醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温至40℃±5℃，加入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸镁，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

实施例5 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六十八醇粉碎后过80目筛；硬脂酸钙过40目筛，备用；

(2)将聚维酮用纯化水配成质量浓度为10％的溶液，作为B液备用；

(3)无水将茶碱、十六十八醇加入湿法制粒机中预混合3分钟；然后将湿法制粒机温度设置为60℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十六十八醇在湿法制粒机中再混合20分钟(以使十六十八醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温至40℃±5℃，加入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸钙，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

实施例6 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六十八醇粉碎后过80目筛；硬脂酸钙过40目筛，备用；

(2)将聚维酮用纯化水配成质量浓度为10％的溶液，作为B液备用；

(3)无水将茶碱、十六十八醇加入湿法制粒机中预混合3分钟；然后将湿法制粒机温度设置为60℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十六十八醇在湿法制粒机中再混合20分钟(以使十六十八醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温至40℃±5℃，加入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸钙，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

实施例7 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六十八醇粉碎后过80目筛；硬脂酸钙过40目筛，备用；

(2)将聚维酮用纯化水配成质量浓度为10％的溶液，作为B液备用；

(3)无水将茶碱、十六十八醇加入湿法制粒机中预混合3分钟；然后将湿法制粒机温度设置为60℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十六十八醇在湿法制粒机中再混合20分钟(以使十六十八醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温至40℃±5℃，加入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸钙，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

实施例8 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六十八醇粉碎后过80目筛；硬脂酸钙过40目筛，备用；

(2)将聚维酮用纯化水配成质量浓度为10％的溶液，作为B液备用；

(3)无水将茶碱、十六十八醇加入湿法制粒机中预混合3分钟；然后将湿法制粒机温度设置为60℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十六十八醇在湿法制粒机中再混合20分钟(以使十六十八醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温至40℃±5℃，加入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸钙，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

实施例9 24小时释放周期的茶碱缓释片的制备

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六十八醇粉碎后过80目筛；硬脂酸钙过40目筛，备用；

(2)将聚维酮用纯化水配成质量浓度为10％的溶液，作为B液备用；

(3)无水将茶碱、十六十八醇加入湿法制粒机中预混合3分钟；然后将湿法制粒机温度设置为60℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十六十八醇在湿法制粒机中再混合20分钟(以使十六十八醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温至40℃±5℃，加入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸钙，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

对比例1传统湿法制备茶碱缓释片

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将4g聚乙烯吡咯烷酮溶解在乙醇溶液中，配成质量浓度为8％的醇溶液；

(2)将过筛后的茶碱、剩下的聚乙烯吡咯烷酮、L-丙氨酸、海藻酸、乳糖置于湿法制粒机，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，混合3分钟，加入步骤(1)的溶液，充分混合2分钟后，制得软材；

(3)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入润滑助流剂硬脂酸镁，得到混合粉，混合粉全部加入多相运动混合机，混合后压制成片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可；

(4)将滑石粉过筛后混匀，加入含羧甲基纤维素钠和丙二醇的乙醇溶液中，搅拌均匀后再研磨，配成质量浓度为12％的包衣液；

(5)将素片加入到无孔包衣锅中，设置进风温度为70～80℃，素片预热后，加入上述包衣液进行包衣，包衣过程控制物料温度在40℃±5℃，即得茶碱缓释片。

对比例2

按照专利CN107550880A中实施例1中的试验条件，进行了重复实验。

处方组成：

茶碱200g、微晶纤维素24g、乙基纤维素12g、硬脂酸镁4g，共240g，理论可制成1000片茶碱24小时缓释片。

其中：微晶纤维素为国产的普通型号的微晶纤维素。

其制备方法如下：

(1)茶碱粉碎过80目筛，微晶纤维素过120目筛，硬脂酸镁过60目筛；

(2)根据批量和处方组成，计算实际物料需求量，称取茶碱、微晶纤维素、乙基纤维素；

(3)将称量好的乙基纤维素用95％的乙醇溶解作为粘合剂，乙基纤维素的浓度(w/w)为20％；

(4)将称量好的茶碱和微晶纤维素加入至湿法制粒机中，混合均匀后，加入粘合剂制备软材，然后用20目筛制粒；

(5)步骤(4)所得到的中间产品用沸腾干燥制粒机干燥，干燥温度设定为60℃，当颗粒的干燥失重为2.0％时干燥结束；

(6)步骤(5)所得到的中间产品用1.5mm网板整粒；

(7)称量步骤(6)所得到的中间产品，并按处方比例称取硬脂酸镁；

(8)将步骤(7)称量好的物料加入至混合机中，混合均匀；

(9)将步骤(8)所得到的中间产品加入至压片机中压片，得到茶碱24小时缓释片，圆形模具的直径为9.5mm，片剂的平均硬度为78N。

对比例3

本对比例与实施例5的区别在于用十六醇代替十六十八醇。

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十六醇粉碎后过80目筛；硬脂酸钙过40目筛，备用；

(2)将聚维酮用纯化水配成质量浓度为10％的溶液，作为B液备用；

(3)无水将茶碱、十六醇加入湿法制粒机中混合3分钟；将湿法制粒机温度设置为60℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十六醇在湿法制粒机中混合20分钟(以使十六醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温40℃±5℃，加入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸钙，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

对比例4

本对比例与实施例5的区别在于用十八醇代替十六十八醇。

一、按以下用量称取各成分：

茶碱缓释片(100mg)的原辅料及其配比

二、制备方法如下：

(1)将无水茶碱、十八醇粉碎后过80目筛；硬脂酸钙过40目筛，备用；

(2)将聚维酮用纯化水配成质量浓度为10％的溶液，作为B液备用；

(3)无水将茶碱、十八醇加入湿法制粒机中混合3分钟；将湿法制粒机温度设置为60℃，将底桨转速设置为250转，侧桨转速设置为1000转，无水茶碱、十八醇在湿法制粒机中混合20分钟(以使十八醇熔融并与茶碱混合充分)后，降温40℃±5℃，加入B液制粒，得湿颗粒；

(4)将湿颗粒投入沸腾床干燥至水分＜3％，收粒，将所得干颗粒过14目筛，加入硬脂酸钙，混匀后压片，测得片剂硬度在3kg～4kg之间即可，即得茶碱缓释片。

按照(《日本医疗用医药品品质情报集》(2011年版)提供的溶出方法测试了本发明实施例和对比例制备的茶碱缓释片的释放度，具体方法如下：

取本品，照溶出度测定法(桨板法)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经规定时间，取溶液适量滤过，同时补充同温同体积介质，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含11μg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取预经105℃干燥4小时的茶碱对照品0.022g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，分别在271nm波长处测定吸光度，计算每片的溶出量，本品每片在4小时、8小时与24小时的溶出量应分别为标示量的15％～45％、35％～65％和70％以上。

测试结果如表1所示。

其中，参比制剂为：

表1 茶碱缓释片的释放度结果

根据表1数据可以看出，本发明制备的茶碱缓释片与参比制剂溶出拟合度较好，且24小时释放度达到85％以上，各时间点溶出度RSD值均小于4％。本发明创造性的使用十六十八醇作为缓释骨架材料及使用少量的辅料制成24小时释放周期的茶碱缓释片。骨架材料在制粒过程中可以与茶碱充分混合均匀，使所得茶碱缓释片释放时具有较好的均一性和批之间的重现性，使生产过程可控，得到的茶碱缓释片可以维持24小时平稳的发挥药效。通过进一步控制十六十八醇的用量以及十六十八醇中十六醇和十八醇的配比，并且配合粘合剂和润滑剂的进一步优选，可以进一步改善所得茶碱缓释片的释放效果。其中，十六十八醇的用量为10份，十六十八醇中十六醇和十八醇的质量比为3:7，粘合剂为5份聚维酮，润滑剂为2份硬脂酸钙时，制备的茶碱缓释片的释放效果最佳。

对比例1中，按传统湿法的工艺，所制备的茶碱缓释片释放度虽然符合中国药典标准，但其为12小时释放周期的产品，8小时释放度已达66％。

对比例2中，按CN107550880A中提供的处方及工艺制备的茶碱缓释片，具有24小时缓慢释药的趋势，且符合日本标准，但其溶出不完全，24小时溶出度达不到80％，其原因可能是处方以纤维素作为骨架材料，片芯缺少足够的网状孔道导致溶出不充分。

对比例3中，使用十六醇代替十六十八醇，片重相当的情况下，使用十六醇制备的茶碱缓释片与参比制剂对比溶出拟合度偏低，f2＜50，说明单纯使用十六醇无法满足24小时释药的制剂要求。

对比例4中，使用十八醇代替十六十八醇，因十八醇增稠性能较十六醇强，在制粒过程中易结团，由RSD数值可以看出，其制得的茶碱缓释片的含量均匀性较差，并且溶出度下降较多，24小时茶碱释放不完全，不符合24小时释药的制剂要求。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。