布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成

摘要

本申请涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成。本文描述了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的合成，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中式(II)和式(III)如本文中所定义的。

说明书

本申请是申请日为2016年01月14日，申请号为201680005456.4，发明 名称为“布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成”的申请的分案申请。

本申请要求2015年1月14日提交的美国临时申请号62/103,507的权 益，该美国临时申请以引用的方式整体并入本文。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，Btk)是非受体酪氨酸激酶 的Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细 胞类型中表达的一种关键的信号转导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体 (BCR)刺激与下游细胞内反应相关联的B细胞信号转导通路中起必要的作 用。

Btk是B细胞发育、激活、信号转导、以及存活的关键调节因子。此 外，Btk在许多其它造血细胞信号转导通路中起作用，例如巨噬细胞中的Toll 样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、肥大细胞中的IgE受体 (FcεRI)信号转导、对B谱系淋巴样细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号转导 的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。

1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基) 丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼(ibrutinib))是布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂。 1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2- 烯-1-酮根据它的IUPAC名称也被称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，并且已经被 给予USAN名称依鲁替尼。对于依鲁替尼所给予的各种名称在本文可互换使 用。

发明内容

本申请提供了以下内容：

1).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反 应，其中X是硼酸、硼酸酯或卤素：

2).如1)所述的用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼 是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与苯基硼酸 反应：

3).如2)所述的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸 在催化剂和碱存在下反应。

4).如1)所述的用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼 是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与式(III) 的化合物反应，其中X是卤素：

5).如4)所述的方法，其中所述方法包括使所述式(II)的化合物与式 (III)的化合物在铜盐存在下反应，其中X是卤素。

6).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚反应，其中X是卤 素：

7).如6)所述的方法，其中所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚在铜 盐存在下反应，其中X是卤素。

8).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(V)的化合物与氨反应，其中L是离去 基：

9).如8)所述的方法，其中所述离去基是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸 酯基、三氟甲烷磺酸酯基或-P(＝O)R

10).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括将式(VI)的化合物还原：

11).如10)所述的方法，其中所述方法包括通过催化氢化将所述式(VI) 的化合物还原。

12).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括将式(VII)的化合物还原，其中Z是卤素或 三氟甲烷磺酸酯基：

13).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括将式(VIII)的化合物还原，其中Z是卤素或 三氟甲烷磺酸酯基：

14).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使其中X是卤素或磺酸酯基的式(IX)的化合 物与其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(X)的化合物反应：

15).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(XI) 的化合物与其中X是卤素或磺酸酯基的式(XII)的化合物反应：

16).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括将式(XIII)的化合物还原：

17).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括将式(XIV)的化合物脱保护：

18).如17)所述的方法，其中所述保护基是苯甲基、氨基甲酸苯甲酯、或 氨基甲酸叔丁酯。

19).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物反 应，其中X是羟基、卤素、或磺酸酯基：

20).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括对式(XVII)的化合物进行β-消除，其中L是 离去基：

21).如19)所述的方法，其中所述离去基是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺 酸酯基、或三氟甲烷磺酸酯基。

22).如20)所述的方法，其中L是Cl。

23).如20)至22)中任一项所述的方法，其中所述对所述式(XVII)的化 合物进行β-消除是在碱和溶剂存在下进行的。

24).如23)所述的方法，其中所述碱是1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯。

25).如23)所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。

26).如20)至25)中任一项所述的方法，其中在所述β-消除反应中还使用 添加剂。

27).如26)所述的方法，其中所述添加剂是三氟乙酸钠。

28).如20)至27)中任一项所述的方法，其中将所述式(XVII)的化合物 通过用柠檬酸水溶液洗涤含有所述产物的有机溶液来纯化。

29).如28)所述的方法，其中所述有机溶液包含有机溶剂，所述有机溶剂 是乙酸乙酯。

30).如20)至29)中任一项所述的方法，其中通过酰化方法制备所述式 (XVII)的化合物，所述酰化方法包括使式(XVII-A)的化合物

或其药学上可接受的盐与L

31).如30)所述的方法，其中所述化合物L

32).如30)或31)所述的方法，其中在溶剂存在下进行所述酰化。

33).如32)所述的方法，其中所述溶剂是Me-THF。

34).如32)所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。

35).如30)至34)中任一项所述的方法，其中在碱存在下进行所述酰化。

36).如35)所述的方法，其中所述碱是NaHCO

37).如30)至36)中任一项所述的方法，其中还添加丁基化羟基甲苯。

38).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括对式(XVIII)的化合物进行β-消除，其中L 是离去基：

39).如38)所述的方法，其中所述离去基是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺 酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。

40).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(XIX)的化合物与三苯基膦和甲醛反 应，其中X是卤素：

41).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使其中X是卤素的式(XX)的化合物与其中 Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(XXI)的化合物反应：

42).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括将式(XXII)的化合物氢化：

43).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(XXIII)的化合物与甲酰胺、甲酸铵、 原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其盐，如盐酸盐或乙酸盐缩合：

44).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(XXIV)的化合物与式(XXV)的化合 物反应，其中X是离去基：

45).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(XXVI)的化合物与丙烯酰胺反应，其 中X是离去基：

46).一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式 (I)的化合物，所述方法包括使式(XXVII)的化合物与式(XXVIII)的化 合物反应，其中X是离去基：

47).一种根据式(XVII-1)的化合物：

48).根据47)所述的化合物，所述化合物呈基本上纯化的形式。

本文描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)(式(I))的合成：

在一个方面，提供了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其 中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式 (III)的化合物反应，其中X是卤素、硼酸或硼酸酯，如-B(OR

在本文所述的另一个实施方案中，使式(II)的化合物与式(III)的化 合物在催化剂，如铜盐存在下反应。可以利用的其它催化物质包括但不限于 包含铜、镍、钛或钯的催化剂，如铜、镍、钛或钯的盐、氧化物、以及络合 物。

在一些实施方案中，两个R

在一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与苯基 硼酸反应：

在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括使式(II)的化合物与 苯基硼酸在催化剂(如铜盐(例如乙酸铜(II)))和碱存在下反应。在一些实 施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式 (III)的化合物反应，其中X是卤素：

在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括使式(II)的化合物与 式(III)的化合物在催化剂(如铜盐(例如乙酸铜(II)))和碱存在下反应， 其中X是卤素。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚 反应，其中X是卤素：

在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括使式(IV)的化合物与 苯酚在催化剂(如铜盐(例如乙酸铜(II)))和碱存在下反应，其中X是卤 素。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(V)的化合物与氨反 应，其中L是离去基：

在一些实施方案中，L是卤素、羟基、烃氧基、-P(＝O)R

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VI)的化合物还原：

在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括通过催化氢化将式 (VI)的化合物还原。

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VII)的化合物还 原，其中Z是卤素或三氟甲烷磺酸酯基：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VIII)的化合物还 原，其中Z是卤素或三氟甲烷磺酸酯基：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中X是卤素或磺酸酯基 的式(IX)的化合物与其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(X)的化合物 反应：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中Y是烃基锡、硼酸或 硼酸酯的式(XI)的化合物与其中X是卤素或磺酸酯基的式(XII)的化合 物反应：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XIa)的化合物，其 中PG是H或保护基，如CO-W，W是烃基、卤化烃基(如CF

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XIII)的化合物还 原：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XIV)的化合物脱保 护，其中PG是氨基保护基：

在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括将式(XIV)的化合物 脱保护，其中PG是苯甲基、氨基甲酸苯甲酯、或氨基甲酸叔丁酯。

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XV)的化合物与式 (XVI)的化合物反应，其中X是羟基、卤素、或磺酸酯基：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括对式(XVII)的化合物进行 β-消除，其中L是离去基：

在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括对式(XVII)的化合物 进行β-消除，其中L是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基、或三氟甲烷磺 酸酯基。

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括对式(XVIII)的化合物进 行β-消除，其中L是离去基：

在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括对式(XVIII)的化合物 进行β-消除，其中L是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸 酯基。

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XIX)的化合物与三 苯基膦和甲醛反应，其中X是卤素：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中X是卤素的式 (XX)的化合物与其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(XXI)的化合物反 应：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XXII)的化合物氢 化：

其中

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXIII)的化合物与 甲酰胺、甲酸铵、原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其盐，如盐酸盐或乙酸盐缩 合：

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXIV)的化合物与 式(XXV)的化合物反应，其中X是离去基：

在式(XXIV)的一些实施方案中，X是卤素、羟基、烃氧基、-P(＝O)R

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXVI)的化合物与 丙烯酰胺反应，其中X是离去基，如卤素或磺酸酯基：

在式(XXVI)的一些实施方案中，X是卤素、羟基、烃氧基、-P(＝O)R

在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法， 其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXVII)的化合物与 式(XXVIII)的化合物反应，其中X是离去基，如羟基、烃氧基、卤素、磺 酸酯基或二烃氧基-磷酰基(P(＝O)(OR

在一些实施方案中，X不是Cl。

在另一个方面，提供了用于上述方法中的任一种的中间体。

以引用的方式并入

本说明书中所提到的所有出版物和专利申请以引用的方式并入本文达到 适用和相关的程度。

附图说明

图1描绘了化合物XVII-1的

图2描绘了化合物XVII-1的

图3、图4以及图5描绘了化合物XVII-1的NMR NOE(核极化效 应)。

图6、图7、图8以及图9描绘了化合物XVII-1的NMR HMBC(异核多 键相关光谱学)。

具体实施方式

某些术语

除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语所具有的含义 与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所了解的含义相同。应当理解的 是，上述一般说明和以下详细说明仅仅是示例性的和说明性的而不限制要求 保护的任何主题。在本申请中，除非另外具体说明，否则使用单数时，包括 复数。必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和所附权利 要求书中所用的单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数指代对象。在 本申请中，除非另外说明，否则使用“或”时，意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，如“包括(include)”、“包括(includes)”以及 “包括(included)”的使用不具限制性。

本文所用的部分标题仅用于组织目的并且不应当被视为限制所述的主 题。本申请中所引用的所有文件、或文件的部分，包括但不限于专利、专利 申请、文章、书籍、手册、以及论文在此明确地以引用的方式整体并入本文 用于任何目的。

“烃基”指的是脂族烃基。烃基部分可以是“饱和烃基”，这意指它不含任 何烯烃或炔烃部分。烃基部分也可以是“不饱和烃基”部分，这意指它含有至 少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分指的是具有至少一个碳-碳双键的基团， 并且“炔烃”部分指的是具有至少一个碳-碳三键的基团。烃基部分，无论是饱 和的还是不饱和的，均可以是支链的、直链的或环状的。根据结构，烃基可 以是单价基团或二价基团(即亚烃基)。烃基也可以是具有1个至6个碳原 子的“低级烃基”。

如本文所用的C

“烃基”部分可以具有1个至10个碳原子(在它在本文出现时，诸如“1个 至10个”的数值范围指的是给定范围内的每一个整数；例如“1个至10个碳原 子”意指烃基可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多并且包 括10个碳原子，尽管本定义还涵盖了其中没有指定数值范围的术语“烃基”的 出现)。本文所述的化合物的烃基可以被命名为“C

“烃氧基”指的是(烃基)O-基团，其中烃基如本文所定义。

如本文所用的术语“芳基”指的是芳环，其中形成所述环的原子中的每一 个均是碳原子。芳环可以由五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个碳 原子形成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、 菲基、蒽基、芴基、以及茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或二价基团 (即亚芳基)。

术语“卤代”或可替代地“卤素”或“卤基”意指氟、氯、溴以及碘。

“磺酸酯基”指的是-OS(＝O)

术语“任选取代的”或“取代的”意指所提到的基团可以被单独地和独立地 选自以下各项的一个或多个另外的基团取代：烃基、环烃基、芳基、杂芳 基、杂脂环、羟基、烃氧基、芳氧基、烃硫基、芳基硫基、烃基亚砜、芳基 亚砜、烃基砜、芳基砜、氰基、卤代、酰基、硝基、卤代烃基、氟代烃基、 氨基(包括单取代和二取代的氨基)、以及其受保护的衍生物。举例来说， 任选的取代基可以是L

术语“离去基”指的是在键断裂中，例如在取代或消除反应中作为稳定物 质携带成键电子离开的原子或化学部分。离去基一般是本领域已知的。离去 基的实例包括但不限于，卤素，如Cl、Br、以及I；磺酸酯基，如甲苯磺酸 酯基、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)、三氟甲烷磺酸酯基(三氟甲磺酸酯 基)、羟基、烃氧基、磷酸酯基、取代的磷酸酯基、或二烃氧基-磷酰基。在 一些实施方案中，离去基是OSO

如本文所用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”对于制剂、组合物或 成分来说意指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有持续的有害作用或不 会消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的。

如本文所用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”指的是来自智人的布鲁顿酪氨酸 激酶，如例如美国专利号6,326,469中所公开(基因库登录号NP_000052)。

如本文所用的术语“分离”指的是从不关注的组分分离和取出所关注的组 分。分离的物质可以呈干燥或半干的状态，或呈溶液形式，包括但不限于水 溶液。分离的组分可以呈均匀的状态或分离的组分可以是药物组合物的一部 分，所述药物组合物包含另外的药学上可接受的载体和/或赋形剂。仅举例来 说，当核酸或蛋白质不含在天然状态下与它缔合的细胞组分中的至少一些或 核酸或蛋白质已经被浓缩到大于它在体内或体外产生的浓度的水平时，这样 的核酸或蛋白质是“分离的”。此外，举例来说，当与侧接基因并且编码除所 关注的基因以外的蛋白质的开放阅读框分离时，所述基因是分离的。

在本文提到时术语“基本上”例如在“基本上分离的形式”的背景下指的是 大于50％，或在一个实施方案中，大于80％，如大于90％，或在另一个实施 方案中，大于95％(例如大于98％)。举例来说，在分离形式的背景下，这 意指所分离的材料的大于50％(以重量计)含有所期望的材料，或在其它实 施方案中，大于80％、90％、95％或98％(以重量计)。

合成途径

在一些实施方案中，本文所述的方法是使用化学文献中所述的手段、使 用本文所述的方法、或通过其组合来实现的。此外，本文所提供的溶剂、温 度以及其它反应条件可以变化。

在其它实施方案中，用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂是合 成的或从商业来源获得的，诸如但不限于西格玛-奥德里奇公司(Sigma- Aldrich)、飞世尔科技公司(Fischer Scientific)(飞世尔化学品公司 (Fischer Chemicals))、以及阿科斯有机品公司(Acros Organics)。

在另外的实施方案中，本文所述的方法使用本文所述的技术和材料以及 本领域中公认的那些，如例如以下文献中所述：《菲泽和菲泽的有机合成试 剂(Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis)》,第1-17卷(约翰·威利 父子公司(JohnWiley and Sons),1991)；《罗德的碳化合物化学(Rodd's Chemistry of CarbonCompounds)》,第1-5卷和增刊(埃尔塞维尔科学出版公 司(Elsevier SciencePublishers),1989)；《有机反应(Organic Reactions)》, 第1-40卷(约翰·威利父子公司,1991)；《拉洛克的综合有机转化(Larock's Comprehensive Organic Transformations)》,(VCH出版公司,1989)；March, 《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》,第4版(Wiley 1992)； Carey和Sundberg,《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》,第4版,A 卷和B卷(Plenum 2000,2001)；以及Greene和Wuts,《有机合成中的保护 基(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版(Wiley 1999)(所有这些 文献以引用的方式并入本文用于这样的公开)。用于制备如本文所公开的化 合物的一般方法可以源自于反应并且所述反应可以通过使用适当的试剂和条 件来改动以引入如本文所提供的化学式中存在的各种部分。

如果需要的话，可以使用常规技术来分离和纯化反应的产物，所述技术 包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些材料可以使用常规手段，包 括物理常数和光谱数据来表征。

本文所述的化合物可以使用本文所述的合成方法制备成单一异构体或异 构体的混合物。

在一些实施方案中，本文所述的方法如以下方案中所概述。

在一个方面，提供了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其 中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式 (III)的化合物反应，其中X是卤素或-B(OR

在一些实施方案中，式(II)的化合物是根据下文所述的方案1来制备 的。

在本文所述的另一个实施方案中，使式(II)的化合物与式(III)的化 合物在催化剂存在下反应。在一些实施方案中，所述催化剂包含铜、镍、钛 或钯，如铜、镍、钛或钯的盐、氧化物或络合物。在一些实施方案中，X是 卤素。在一些实施方案中，两个R

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案1中：

方案1

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

A)使具有以下结构的化合物

B)继而使具有以下结构的化合物

C)继而使具有以下结构的化合物

D)继而使具有以下结构的化合物

E)继而使具有以下结构的化合物

F)继而使具有以下结构的化合物

G)继而使具有以下结构的化合物

H)继而使具有以下结构的化合物

G)继而使具有式(II)的结构的化合物

与苯基硼酸在碱、催化剂、以及溶剂存在下反应以产生具有式(I)的结 构的化合物

在方案1的方法的一些实施方案中，PG是H。

在方案1的方法的一些实施方案中，PG是保护基，如苯甲基、叔丁基、 烯丙基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。在方案1的方法的一些实施方案 中，PG是苯甲基。在方案1的方法的一些实施方案中，PG是叔丁基。在方 案1的方法的一些实施方案中，PG是烯丙基。在方案1的方法的一些实施方 案中，PG是三异丙基甲硅烷基。在方案1的方法的一些实施方案中，PG是 四氢吡喃基。

在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱选自MOH、M

在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是无机酸。在方案1的方法 的一些实施方案中，所述酸是无机酸，其中所述无机酸是盐酸、氢溴酸、硫 酸、磷酸、或偏磷酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是盐酸。 在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是氢溴酸。在方案1的方法的一 些实施方案中，所述酸是硫酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸 是磷酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是偏磷酸。

在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是有机酸。在方案1的方法 的一些实施方案中，所述酸是有机酸，其中所述有机酸是乙酸、丙酸、己 酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、L-苹 果酸、顺丁烯二酸、草酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、L-酒石酸、柠 檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙 烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、 4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲 酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨 酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、或丙 戊酸。

在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂选自水、C

在方案1的方法的一些实施方案中，所述催化剂包含金属，如铜、镍、 钛或钯。在一些实施方案中，所述催化剂包含铜、镍、钛或钯。在一些实施 方案中，所述催化剂是铜、镍、钛或钯的盐、氧化物或络合物。在一些实施 方案中，所述催化剂是与碱一起使用的铜盐(例如乙酸铜(II))。在一些实施 方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案2中：

方案2

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(II)的结构的化合物

与具有式(III)的结构的化合物

在催化剂存在下偶联以产生具有式(I)的结构的化合物

在方案2的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案2的方法的一些实 施方案中，X是Br。在方案2的方法的一些实施方案中，X是I。

在方案2的方法的一些实施方案中，所述催化剂包含金属，如铜、镍、 钛或钯。在一些实施方案中，所述催化剂包含铜、镍、钛或钯。在一些实施 方案中，所述催化剂是铜、镍、钛或钯的盐、氧化物或络合物。在一些实施 方案中，所述催化剂是与碱一起使用的铜盐(例如乙酸铜(II))。在一些实施 方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案3中：

方案3

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(IV)的结构的化合物

在方案3的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案3的方法的一些实 施方案中，X是Br。在方案3的方法的一些实施方案中，X是I。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案4中：

方案4

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(V)的结构的化合物

在方案4的方法的一些实施方案中，L是卤素、羟基、烃氧基、-P(＝O)R

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案5中：

方案5

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

将具有式(VI)的结构的化合物还原

在方案5的方法的一些实施方案中，所述还原过程是催化氢化。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案6中：

方案6

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

将具有式(VII)的结构的化合物还原

在方案6的方法的一些实施方案中，Z是卤素。在方案6的方法的一些 实施方案中，Z是三氟甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案7中：

方案7

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

将具有式(VIII)的结构的化合物还原

在方案7的方法的一些实施方案中，Z是卤素。在方案7的方法的一些 实施方案中，Z是三氟甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案8中：

方案8

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(IX)的结构的化合物

偶联以产生具有式(I)的结构的化合物

在方案8的方法的一些实施方案中，X是卤素。在方案8的方法的一些 实施方案中，X是磺酸酯基。在方案8的方法的一些实施方案中，X是三氟 甲烷磺酸酯基。在方案8的方法的一些实施方案中，Y是烃基锡。在方案8 的方法的一些实施方案中，Y是硼酸。在方案8的方法的一些实施方案中，Y 是硼酸酯，如-B(OR'R")，其中R'和R"各自独立地是烃基或R'和R"一起形成 亚烃基或取代的亚烃基。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案9中：

方案9

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(XI)的结构的化合物

与具有式(XII)的结构的化合物

在方案9的方法的一些实施方案中，X是卤素。在方案9的方法的一些 实施方案中，X是磺酸酯基。在方案9的方法的一些实施方案中，X是三氟 甲烷磺酸酯基。在方案9的方法的一些实施方案中，Y是烃基锡。在方案9 的方法的一些实施方案中，Y是硼酸。在方案9的方法的一些实施方案中，Y 是硼酸酯，如-B(OR'R")，其中R'和R"各自独立地是烃基或R'和R"一起形成 亚烃基或取代的亚烃基。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案10中：

方案10

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

将具有式(XIII)的结构的化合物还原

在一些实施方案中，将具有式(XIII)的结构的化合物还原成具有式 (I)的结构的化合物经由具有式(XIIIa)的结构的中间化合物进行：

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

将具有式(XIIIa)的结构的化合物还原

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案11中：

方案11

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

将具有式(XIV)的结构的化合物脱保护，

在方案11的方法的一些实施方案中，所述保护基是苯甲基、氨基甲酸苯 甲酯、或氨基甲酸叔丁酯。在方案11的方法的一些实施方案中，所述保护基 是苯甲基。在方案11的方法的一些实施方案中，所述保护基是氨基甲酸苯甲 酯。在方案11的方法的一些实施方案中，所述保护基是氨基甲酸叔丁酯。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案12中：

方案12

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(XV)的结构的化合物

在方案12的方法的一些实施方案中，X是羟基、卤素或磺酸酯基。在方 案12的方法的一些实施方案中，X是卤素。在方案12的方法的一些实施方 案中，X是磺酸酯基。在方案12的方法的一些实施方案中，X是甲烷磺酸酯 基。在方案12的方法的一些实施方案中，X是三氟甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案13中：

方案13

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

对具有式(XVII)的结构的化合物进行β-消除

在方案13的方法的一些实施方案中，所述离去基是卤素、羟基、烃氧 基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在方案13的方法的一些实施方案 中，所述离去基是卤素。在方案13的方法的一些实施方案中，所述离去基是 羟基。在方案13的方法的一些实施方案中，所述离去基是烃氧基。在方案 13的方法的一些实施方案中，所述离去基是三氟甲烷磺酸酯基。

在一些实施方案中，式(XVII)的化合物是式(XVII-1)的化合物，并 且所述方法包括对式(XVII-1)的化合物

或其药学上可接受的盐进行β-消除。

包括对具有式(XVII)的结构的化合物，如具有式(XVII-1)的结构的 化合物进行β-消除的方法可以被称为“消除方法”。

在另一个实施方案中，还提供了式(XVII)的化合物，例如式(XVII- 1)的化合物(原样)或其药学上可接受的盐。具体来说，这样的化合物呈基 本上分离的形式和/或呈基本上纯化的形式(例如HPLC纯度大于90％，例如 大于95％)。

式(XVII)的化合物可以通过以下反应来制备：使式(XVII-A)的化合 物

或其药学上可接受的盐

与L

在一些实施方案中，L和L

在另一个实施方案中，式(XVII-1)的化合物可以通过以下反应来制 备：使式(XVII-A)的化合物

或其药学上可接受的盐

与L

在另一个实施方案中，提供了可通过所述酰化方法获得的产物。

“消除方法”是消除反应，它优选地在碱存在下进行。可以使用任何合适 的碱，例如有机碱或无机碱。它优选地是适用于消除反应的非亲核碱(即足 够强的碱以促进消除；所述反应引起H

为了使消除方法有效地进行，需要至少1当量(与式XVII的化合物相 比)的碱。然而，在优选的实施方案中，使用过量的碱当量(所述碱可以是 一种碱或多于一种，例如两种不同的碱的混合物)。在一个实施方案中，存 在至少约1.5当量，如约2当量的碱(例如约2当量至约5当量)。在一个实 施方案中，使用2当量、4当量或5当量的碱(例如DBU)(与式XVII的化 合物相比)。在一个优选的实施方案中，使用约1.5当量至2.5当量(例如约 2当量)的DBU碱。可以看出，不同的碱可以引起所期望的产物的不同反应 效率和/或不同产率和/或纯度。

也可以使消除方法反应一段合适的时间。举例来说，可以监测反应的进 展(例如通过薄层色谱)并且持续时间可以是约1小时至约24小时的时间 段。在其中使用约2当量的DBU的实施方案中，反应时间可以是约4小时至 约24小时(优选地约4小时至10小时，如6小时至8小时，例如约7小 时)。

在一个实施方案中，所述消除方法是在合适的溶剂，如极性非质子溶剂 存在下进行的。合适的溶剂因此包括诸如THF(四氢呋喃)和EtOAc(乙酸 乙酯)的溶剂。反应条件因此优选地在无水或惰性条件下进行，例如使用无 水溶剂以及在惰性(例如N

消除方法的反应温度优选地是约0℃至约80℃，但是取决于预期使用的 碱(例如对于氨基锂碱，需要诸如约0℃的低温来避免碱将溶剂去质子 化)。当使用除氨基锂(或有机锂碱)以外的类型的碱时，则优选的温度范 围是约室温(例如约20℃至约25℃)至约65℃。当使用乙酸乙酯作为溶剂 时，则优选的温度可以是约室温至约65℃。当使用THF时，反应的温度优选 地是约室温(例如约20℃至25℃)。

所述消除方法还可以包括使用添加剂，例如可以促进方法反应的任何合 适的添加剂。合适的添加剂可以包括三氟乙酸钠(即CF

在消除方法的一个实施方案中，优选的添加顺序是添加式XVII的化合物 (连同任选的溶剂一起)，可以将所述化合物和溶剂混合在一起(例如经过 10分钟-15分钟的过程)。在一个实施方案中，然后优选添加碱(例如约2 当量的DBU)，优选地经过一段时间(例如10分钟至4小时，例如约1小 时或2小时)的过程。然后将反应物搅拌如本文所指定的时间段。

在一个实施方案中，将由消除方法获得的混合物纯化。这样的纯化可以 在后处理阶段中进行。举例来说，可以例如在将反应混合物转移到另一个容 器中之后向消除方法的混合物中添加合适的碱(例如碳酸钠，例如Na

在酰化方法中，3-氯丙酰氯具有>50％的纯度(例如通过HPLC所测 定)。因此，这不同于其中3-氯丙酰氯可能偶然作为杂质存在的情况。3-氯 丙酰氯试剂因此以可以商购(例如从西格玛-奥德里奇公司商购)的形式/纯 度使用。

在一个实施方案中，在酰化方法中，以大量过量添加化合物L

在酰化方法的一个实施方案中，除了所需的反应物之外，还可以使用添 加剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)。优选地在开始时将这样的添加剂(例 如BHT)添加到反应混合物中(例如连同式(XVII-A)的化合物和溶剂一 起)。

在酰化方法的一个实施方案中，可以在室温或低于室温，例如等于或低 于约20℃至25℃的温度下进行反应。在一个实施方案中，优选的是，它是在 低于室温(例如在约10℃)或在冰浴中进行的。在一个实施方案中，优选的 是，以尽可能维持反应温度恒定的速率进行3-氯丙酰氯的添加，例如本文所 指定的持续时间(例如以将温度维持在约10℃)。

可以用于酰化方法中的合适的碱包括有机碱和无机碱。当使用无机碱 时，则可以使用肖滕-鲍曼条件(Schotten-Baumann condition)(例如有机相 和水相的混合物)。合适的无机碱包括碳酸盐和重碳酸盐/碳酸氢盐碱(例如 Na

可以分离和/或纯化通过酰化方法制备的式XVII的化合物。可以对酰化 方法的混合物进行后处理，例如可以分离水相并且可以洗涤有机相(例如用 碳酸氢钠洗涤剂)。之后，可以使用两种方法来分离和/或纯化(如果确实这 是意图的话，即在一个实施方案中，式XVII的化合物不需要被离析/分离) 以提供呈固体形式的式XVII的化合物。可以例如使用如可以在下文(例如在 实施例中)所述的溶剂的混合物，例如使用极性非质子溶剂(例如可以用于 本发明的第二种方法中的溶剂)和烷烃溶剂的混合物来进行结晶。可以提到 的极性非质子溶剂包括Me-THF和EtOAc(甲基四氢呋喃和乙酸乙酯)。可 以提到的烷烃溶剂包括庚烷(例如正庚烷)。

在一个实施方案中，式XVII的化合物不需要从酰化方法中分离或离析， 但是可以(例如在一个优选的实施方案中)直接用于消除方法中。这可以具 有以下优势，即它在整体上是更高效或更方便的方法。在这样的一个实施方 案中，可以用于酰化方法中的溶剂可以与该直接用于消除方法中的溶剂保持 相同。或者，用于酰化方法中的溶剂可以在直接用于消除方法中之前被转变 成不同的溶剂。在这种背景下，“直接”指的是用于酰化方法中的式XVII的化 合物在用于后续步骤，即消除方法中之前没有经过分离、离析和/或纯化。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案14中：

方案14

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

对具有式(XVIII)的结构的化合物进行β-消除

在方案14的方法的一些实施方案中，所述离去基是卤素、羟基、烃氧 基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在方案14的方法的一些实施方案 中，所述离去基是卤素。在方案14的方法的一些实施方案中，所述离去基是 羟基。在方案14的方法的一些实施方案中，所述离去基是烃氧基。在方案 14的方法的一些实施方案中，所述离去基是三氟甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案15中：

方案15

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(XIX)的结构的化合物

在方案15的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案15的方法的一些 实施方案中，X是Br。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案16中：

方案16

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(XX)的结构的化合物

在方案16的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案16的方法的一些 实施方案中，Y是烃基锡。在方案16的方法的一些实施方案中，Y是硼酸。 在方案16的方法的一些实施方案中，Y是硼酸酯，如-B(OR'R")，其中R'和 R"各自独立地是烃基或R'和R"一起形成亚烃基或取代的亚烃基。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案17中：

方案17

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

将具有式(XXII)的结构的化合物还原

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案18中：

方案18

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(XXIII)的结构的化合物

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案19中：

方案19

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(XXIV)的结构的化合物

在式(XXIV)的一些实施方案中，X是卤素、磺酸酯基、磷酸酯基、羟 基或烃氧基。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，X是- P(＝O)R

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案20中：

方案20

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

A)使具有式(XV)的结构的化合物

B)继而使具有式(XXVI)的结构的化合物

与丙烯酰胺反应以产生具有式(I)的结构的化合物

在方案20的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案20的方法的一些 实施方案中，X是Br。在方案20的方法的一些实施方案中，X是三氟甲烷磺 酸酯基。在方案20的方法的一些实施方案中，X是甲烷磺酸酯基。

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案21中：

方案21

在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法 (其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：

使具有式(XXVII)的结构的化合物

在方案21的方法的一些实施方案中，X是羟基。在方案21的方法的一 些实施方案中，X是烃氧基。在方案21的方法的一些实施方案中，X是Br。 在方案21的方法的一些实施方案中，X是三氟甲烷磺酸酯基。在方案21的 方法的一些实施方案中，X是甲烷磺酸酯基。在方案21的方法的一些实施方 案中，X是P(＝O)(OR

一般来说，本文所述的方法可以具有以下优势，即与现有技术中所公开 的方法相比，所制备的化合物可以通过利用更少的试剂和/或溶剂和/或需要更 少的反应步骤(例如不同/单独的反应步骤)的方式而产生。

本发明的方法还可以具有以下优势，即与现有技术中所公开的程序相 比，所制备的一种或多种化合物是以更高的产率、更高的纯度、更高的选择 性(例如更高的区域选择性)、在更少的时间内、以更方便(即易于处理) 的形式、由更方便(即易于处理)的前体、以更低的成本和/或在材料(包括 试剂和溶剂)的使用和/或浪费更少的情况下而产生。此外，本发明的方法可 以存在若干环境益处。

保护基的使用

在所述的反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨 基、硫代或羧基，其中这些在最终产物中是所期望的，以避免它们不必要地 参与反应。保护基用于阻隔一些或所有反应性部分并且防止这些基团参与化 学反应直到保护基被去除为止。在一个实施方案中，每一个保护基可以是可 通过不同的手段来去除的。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足差异 性去除的要求。保护基可以通过酸、碱、以及氢解来去除。诸如三苯甲基、 二甲氧基三苯甲基、缩醛以及叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的并 且可以用于在受可通过氢解去除的Cbz基团和碱不稳定的Fmoc基团保护的 氨基存在下保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分可以在被诸 如氨基甲酸叔丁酯或氨基甲酸酯(这两者均是酸和碱稳定的，但是可水解去 除)的酸不稳定基团阻隔的胺存在下用碱不稳定基团，诸如但不限于甲基、 乙基、以及乙酰基来阻隔。

羧酸和羟基反应性部分还可以用可水解去除的保护基，如苯甲基来阻 隔，而能够与酸进行氢键键合的胺基可以用碱不稳定基团，如Fmoc来阻 隔。羧酸反应性部分可以通过转化成如本文所举例说明的简单的酯化合物来 保护，或它们可以用可氧化去除的保护基，如2,4-二甲氧基苯甲基来阻隔， 而共同存在的氨基可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯来阻隔。

烯丙基阻隔基在酸保护基和碱保护基存在下是有用的，这是因为前者是 稳定的并且可以随后通过金属或π酸催化剂来去除。举例来说，烯丙基阻隔 的羧酸可以用Pd

通常，阻隔基/保护基可以选自：

氨基保护基包括但不限于均三甲苯磺酰基(Mts)、苯甲氧羰基(Cbz或 Z)、2-氯苯甲氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS 或TBDMS)、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)、甲苯磺酰基、苯磺酰基、2-吡啶 基磺酰基、丁二酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺、对甲氧苯甲基(PMB)、或合适 的光不稳定性保护基，如6-硝基藜芦基氧基羰基(Nvoc)、5-溴-7-硝基吲哚 基、硝基苯甲基、α-,α-二甲基二甲氧基苯甲基氧羰基(DDZ)、硝基胡椒 基、芘基甲氧羰基等。易受酸介导的去除影响的氨基保护基包括但不限于 Boc和TBDMS。能抵抗酸介导的去除并且易受氢介导的去除影响的氨基保护 基包括但不限于烯丙氧羰基、Cbz、硝基、以及2-氯苯甲氧羰基。能抵抗酸 介导的去除并且易受碱介导的去除影响的氨基保护基包括但不限于Fmoc、 (1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基羰基(Bsmoc)、2,7-二叔丁基-Fmoc、2- 氟-Fmoc(Fmoc(2F))、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧羰基(Nsc)、(1,1-二氧代萘 并[1,2-b]噻吩-2-基)甲氧基羰基(a-Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己- 1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、乙烷磺酰基乙氧羰基(Esc)、以及2-[苯基(甲基)二氢硫基]乙氧基羰基四氟硼酸酯(Pms)、四氯邻苯二甲酰基(TCP) 等。羟基保护基包括但不限于Fmoc、TBS、光不稳定性保护基(如硝基藜芦 基氧甲醚(Nvom))、Mem(甲氧基乙氧基甲醚)、Mom(甲氧基甲 醚)、NPEOC(4-硝基苯乙基氧羰基)以及NPEOM(4-硝基苯乙基氧甲基 氧羰基)。

其它保护基加上适用于形成保护基和去除它们的技术的详细说明描述于 Greene和Wuts,《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版,纽约州纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons, New York,NY),1999；以及Kocienski,《保护基(Protecting Groups)》,纽约 州纽约的Thieme Verlag公司(ThiemeVerlag,New York,NY),1994，这些文 献以引用的方式整体并入本文。

式(I)的化合物、以及其药学上可接受的盐或组合物

本文所述的Btk抑制剂化合物(即式(I)的化合物)对Btk和在酪氨酸 激酶的与Btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置具有同源性的氨基酸序列位 置上具有半胱氨酸残基的激酶具有选择性。Btk抑制剂化合物可以与Btk的 Cys 481形成共价键(例如经由迈克尔反应(Michael reaction))。

多种药学上可接受的盐是由式(I)的化合物形成的并且包括：

-通过使式(I)的化合物与有机酸反应所形成的酸加成盐，所述有机酸 包括脂族一元羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、 芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石 酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺 酸、水杨酸等；

-通过使式(I)的化合物与无机酸反应所形成的酸加成盐，所述无机酸 包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。

关于式(I)的化合物的术语“药学上可接受的盐”指的是式(I)的化合物 的盐，所述盐不会对接受它的施用的哺乳动物引起显著的刺激并且基本上不 会消除化合物的生物活性和特性。

应当了解的是，提到药学上可接受的盐时，包括溶剂加成形式(溶剂化 物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且是在产物形成或用 药学上可接受的溶剂分离的过程期间形成的，所述溶剂诸如水、乙醇、甲 醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙 酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基 甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二

在另外的其它实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐被制 备成各种形式，包括但不限于无定形相、结晶形式、研磨形式以及纳米颗粒 形式。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是无定形 的。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是无定形的 和无水的。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是无 定形的。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是无定 形的和无水的。

然后还提供了一种用于制备包含依鲁替尼的药物组合物的方法，所述方 法包括使依鲁替尼(或其药学上可接受的盐)与一种或多种药学上可接受的 赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体缔合，所述依鲁替尼是根据本文所述的方法 制备的。

合适的溶剂

可向诸如人类的哺乳动物施用的治疗剂必须是通过遵循监管指南来制备 的。这样的政府监管的指南被称为优良制造规范(Good Manufacturing Practice，GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如 像最终产品中残留溶剂的量。优选的溶剂是适用于GMP设施中并且符合工 业安全考虑的那些溶剂。溶剂的类别被定义于例如人用药品注册技术要求国 际协调会议(ICH)，“杂质：残留溶剂指南Q3C(R3)(Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3))”(2005年11月)中。

溶剂被分类为三个类别。第1类溶剂是有毒的并且应当被避免。第2类 溶剂是在制造治疗剂期间使用受限的溶剂。第3类溶剂是具有低毒性可能并 且对人类健康有更低的风险的溶剂。第3类溶剂的数据表明它们在急性或短 期研究中具有更低的毒性并且在遗传毒性研究中呈阴性。

应当被避免的第1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯 乙烯；以及1,1,1-三氯乙烷。

第2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯 甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二

具有低毒性的第3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁 醇、乙酸丁酯、叔丁基甲醚(MTBE)、异丙基苯、二甲亚砜、乙醇、乙酸 乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲 酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1- 戊醇、1-丙醇、2-丙醇、以及乙酸丙酯。

活性药物成分(API)中残留的溶剂源于API的制造。在一些情况下， 溶剂没有由实际的制造技术完全去除。用于合成API的溶剂的适当选择可以 提高产率或决定特征，如晶形、纯度、以及溶解度。因此，溶剂是合成方法 中关键的参数。

在一些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物包含一种或多种有机 溶剂。在一些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物包含残留量的一种 或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物包含残 留量的第3类溶剂。在一些实施方案中，所述有机溶剂是第3类溶剂。在一 些实施方案中，第3类溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸、丙酮、苯甲 醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、异丙基苯、二甲亚砜、乙 醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、 乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊 烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、以及乙酸丙酯。在一些实施方案中，第3类溶 剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲醚、庚烷、异丙醇、以及乙醇。

实施例

以下实施例意图说明本发明并且不应当被视为对本发明的范围的限制。

实施例1：化合物XVII-A到化合物XVII-1以及化合物XVII-1的分离

将化合物XVII-A(80g，0.207mol)、0.16g的BHT(＝丁基化羟基甲 苯)以及Me-THF(656.0g)添加到装备有高架搅拌的2L夹套反应器中。 在10℃搅拌20分钟之后，添加7％NaHCO

存在分离出呈固体状的化合物XVII-1的两种方法：从Me-THF/正庚烷中 结晶以及从EtOAc/正庚烷中结晶。化合物XVII-1从Me-THF/正庚烷和 EtOAc/正庚烷中结晶的详细说明汇总于下文中。

从Me-THF/正庚烷中结晶：将化合物XVII-1的Me-THF溶液(由20g 的化合物XVII-A获得，HPLC纯度：97.68％；即上文所提到的溶液A的四 分之一)添加到具有机械搅拌的500mL夹套烧瓶中以进行共沸蒸馏。首先， 将Me-THF溶液在真空下浓缩到4V-5V(夹套温度：28℃)，然后添加新鲜 和干燥的Me-THF(200mL)。将这一蒸馏循环重复两次，然后蒸馏终点是 4V-5V。然后在15℃经过2小时将反溶剂正庚烷(80ml)缓慢添加到反应 器中。在15℃再搅拌1小时-2小时之后，过滤混合物并且用1V的Me-THF/ 正庚烷(20mL，v/v＝1/1)洗涤滤饼。在真空下在35℃将湿滤饼干燥16小时 之后，分离出呈白色固体状的23.25g化合物XVII-1，HPLC纯度是 98.36％，分离产率是88.7％。

从EtOAc/正庚烷中结晶：将化合物XVII-1的Me-THF溶液(由20g的 化合物XVII-A获得，HPLC纯度：97.68％；即上文所提到的溶液A的四分 之一)添加到具有机械搅拌的500mL夹套烧瓶中，然后在真空下将它浓缩到 4V-5V(夹套温度：28℃)。将EtOAc(200mL)添加到残余物中，然后将 混合物再次浓缩到4V-5V。将这一蒸馏循环重复三次，然后大量白色固体沉 淀出。然后在15℃经过2小时将反溶剂正庚烷(80ml)缓慢添加到反应器 中。在15℃再搅拌1小时-2小时之后，过滤混合物并且用EA/正庚烷(20 mL，v/v＝4/4)洗涤滤饼。在真空下在35℃将湿滤饼干燥16小时之后，分离 出呈白色固体状的21.7g化合物XVII-1，HPLC纯度是98.57％，分离产率是 87.9％。

化合物XVII-1的表征数据

可以获得数据以对化合物XVII-1进行表征，例如质谱数据、熔点和/或 NMR(核磁共振)数据(例如质子)。在这种情况下，获得情况以尤其通过 NMR来对化合物XVII-1进行表征，所述表征数据如下参看于附图中：

图1：化合物XVII-1的

图2：化合物XVII-1的

图3、图4以及图5：化合物XVII-1的NMR NOE(核极化效应)。

图6、图7、图8以及图9：化合物XVII-1的NMR HMBC(异核多键相 关光谱学)。

在提到NOE NMR的情况下，这是本领域技术人员已知的一种光谱方 法。它是一种二维NMR光谱学方法。NOE经由空间发生(因此，靠近的那 些原子将显示NOE)，而不是通过质子和碳NMR所看到的通常的自旋-自旋 耦合效应。在提到HMBC NMR的情况下，这是也为本领域技术人员所知的 一种特定的光谱方法。它也是一种二维NMR光谱学方法。它用于检测约2个-4个键的更长范围内的异核相关性。

进行筛选操作以在该方法反应中测试多种碱，并且其中测量作为反应的 结果的最终产物，即剩余起始材料(化合物XVII-A)、所期望的产物(化合 物XVII-1)以及作为副产物的化合物I(即依鲁替尼)的百分比。

有机碱的使用(3-CPC指的是3-氯丙酰氯)：

无机碱的使用：肖滕-鲍曼条件

实施例2：化合物XVII-1到化合物I(依鲁替尼)以及化合物XVII-A 到化合物I的“单步”方法

使用24.7g批量的化合物XVII-1来制备粗制化合物I(依鲁替尼)。首 先，将化合物XVII-1(呈固体形式)添加到12V的无水EA(乙酸乙酯) 中，然后在20℃经过1小时添加2.5当量的DBU。在20℃搅拌24小时之 后，所述溶液产生89％的所期望的产物。

分离的化合物XVII-1到化合物I(使用CF

程序：

将10g的化合物XVII-1加入到R1(反应容器1)中；

将115ml的EA(乙酸乙酯)加入到R1中；

将1.0当量的CF

用5ml EA冲洗滴液漏斗；

在15℃将R1搅拌5小时，并且获取HPLC读数；

在0.5小时内将11×(2.0当量)5％Na

用4.5×H

分离各相；

用3.0×22％柠檬酸将有机物洗涤三次；

合并水相，然后将它用7V EA萃取；

合并有机层；

用4.0×10％Na

获得143.36g的有机相；

在最终的后处理和结晶之后，以80.8％的产率分离出9.21g粗制化合物 I。

从化合物XVII-A到化合物I，而不分离化合物XVII-1(在Me-THF中 进行消除)

程序：

1.将化合物XVII-1的Me-THF溶液加入到R1中(基于化合物I的20g 的量；如上文所提到的溶液A的四分之一)而不分离化合物XVII-1；

2.将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的2-Me-THF加入到R1中；

3.将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的2-Me-THF加入到R1中；

4.将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的2-Me-THF加入到R1中；

5.将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的2-Me-THF加入到R1中；

6.将溶液浓缩到5.5V，然后将6.5V的2-Me-THF加入到R1中；

7.在22℃将2.5当量的DBU逐滴添加到R1中，持续1小时；

8.在22℃将R1搅拌22小时，将R1中的混合物转移到R2中；

9.用1V的2-Me-THF洗涤R1，然后转移到R2中；

10.用3.0×22％柠檬酸洗涤一个或多个有机相，然后分离各相。用 3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相；

11.用3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相。合并水相，然后将它 用7V的2-Me-THF萃取。测量一个或多个有机相的HPLC纯度；

12.合并水相并且获得161.24g的水相；

13.合并有机层；

14.用8.4×10％Na

15.用4.5×H

16.获得343.23g的有机相；

17.在最终的后处理和结晶之后，以76.5％的产率分离出17.44g粗制化 合物I。

在EA中从化合物XVII-A到化合物I，而不分离化合物XVII-1(不添 加CF

程序：

将化合物XVII-1的Me-THF溶液加入到R1中(基于化合物I的20g的 量；如上文所提到的溶液A的四分之一)而不分离化合物XVII-1；

将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；

将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；

将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；

将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；

将溶液浓缩到5.5V，然后将6.5V的EA加入到R1中；

在22℃经过1小时将2.5当量的DBU逐滴添加到R1中；

在22℃将R1搅拌22小时，将R1中的混合物转移到R2中；

用1V的EA洗涤R1，然后转移到R2中；

用3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相。用3.0×22％柠檬酸洗涤 有机物，然后分离各相；

用3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相。合并水相，然后将它用 7V EA萃取；

合并水相并且获得190.59g的水相；

合并有机层；

用3.8×10％Na

用4.5×H

获得360.48g的有机相；

在最终的后处理和结晶之后，以73.2％的产率分离出16.70g粗制化合物 I(母液的产率损失是6.3％)。

从化合物XVII-A到化合物I而不分离化合物XVII-1(添加 CF

程序：

将化合物XVII-1的Me-THF溶液加入到R1中(基于化合物I的20g的 量；如上文所提到的溶液A的四分之一)而不分离化合物XVII-1；

将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；

将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；

将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；

将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；

将溶液浓缩到5.5V，然后将6.5.5V的EA加入到R1中；

将1.0当量的CF

在15℃经过1小时将2.5当量的DBU(19.6g)逐滴添加到R1中；

在15℃将R1搅拌3小时，并且将R1中的混合物转移到R2中；

将R2中的混合物搅拌3小时；

经过0.5小时将2当量的5％Na

将R1搅拌1小时；

分离R1中的混合物溶液；

用4.5×H

用3.0×22％柠檬酸将有机物洗涤三次，W＝197g，测定是0.32％，损失产 率是2.76％；

合并一个或多个水相并且将它用7V的EA萃取；

合并一个或多个有机相并且用10％Na

用4.5×H

筛选消除步骤中的添加剂

化合物XVII-1(12V；乙酸乙酯)→1.0当量的

筛选用于实现消除的碱和条件

化合物XVII-1→碱、溶剂、温度、反应时间→化合物I

实施例：药物制剂

可以使用标准程序将依鲁替尼配制成药学上可接受的制剂。

举例来说，提供了一种用于制备包含依鲁替尼或其衍生物的药物制剂的 方法，所述方法的特征在于它包括如上文所限定的方法作为方法步骤。本领 域技术人员将已知这样的药物制剂将包含什么/由什么组成(例如活性成分 (即依鲁替尼或其衍生物)和药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载 体的混合物)。

还提供了一种用于制备包含依鲁替尼(或其衍生物)的药物制剂的方 法，所述方法包括使依鲁替尼或其药学上可接受的盐(其可以通过如上文所 述的方法来形成)与一种或多种药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或 载体缔合。

本文所述的实施例和实施方案具有说明性并且本领域技术人员所想到的 各种改动方案或变化方案应当被包括在本公开内。