确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法和系统以及计算机程序产品

摘要

本公开涉及一种确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法，在具有一个或多个数据处理器的系统(10)中，方法包括：提供表示一个测量时间段内的多个血糖测量值的现场监测血糖测量数据，现场监测血糖测量数据包括已经进行了血糖测量值的测量的相应测量时间，其中血糖测量值包括分配到血糖值的第一不良范围的第一血糖测量值和分配到血糖值的第二不良范围的第二血糖测量值，其中血糖值的第二范围与血糖值的第一不良范围不同；通过应用包括核密度估计和贝叶斯规则的分析算法，根据包括第一血糖测量值和第二血糖测量值的现场监测血糖测量数据，确定患者的血糖值在预测时间处于第一不良血糖范围内的概率和患者的血糖值在预测时间处于第二不良血糖范围内的概率；其中在核密度估计中，对第一血糖测量值中的全部或一些测量值应用第一核带宽，并且对第二血糖测量值中的全部或一些测量值应用与第一核带宽不同的第二核带宽；以及提供指示预测时间和在预测时间的概率值的输出数据。此外，提供了一种系统和一种计算机程序产品。

说明书

技术领域

本公开涉及一种用于确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法。此外，本公开涉及一种用于确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的系统。还涉及一种计算机程序产品。

背景技术

通常可通过关注有问题的时间段（诸如早晨的高血糖事件）来实现糖尿病患者的治疗改善。血糖测量的回顾性分析可通过评估一天中血糖波动的概率来找出这些时间段。对于使用连续血糖监测 (CGM) 装置的患者，测量频率 (1/T) 非常高（测量时间间隔 T 的范围大约为 5 至 15 分钟），这允许进行高分辨力分析。在此，动态血糖曲线在整个糖尿病护理学会中已经表现出了很高的接受度（Danne 等人，Diabetes Care (2017) 40）。相反，对于执行传统的（现场监测）血糖测量 (BGM) 的患者，每天的样品数量相对较低（例如，大约 3 至 8 个样品），并且大部分在时间上分布不均。

为了仍能够为执行 BGM 的患者获得可行的统计数据，必须将测量分组（分群）成相当大的时隙（每小时或每四分之一天），因而导致分辨力下降。通常，稀疏的 BGM 数据对患者血糖动态以及不良事件（诸如低血糖和高血糖）的相应风险的洞察力有限。

文献 US 2011/313 674 A1 涉及一种用于优化对糖尿病患者的治疗的测试方法，该方法包括：收集至少一个生物标志物数据采样集，并针对生物标志物数据采样集计算概率分布函数、危险函数、风险函数以及风险值。概率分布函数经计算为近似生物标志物数据的概率分布。危险函数是针对指示较高并发症风险的采样集中的生物标志物读数产生较高危险值的函数。风险函数是概率分布函数和危险函数的乘积，并且风险值是通过风险函数的积分来计算的。通过调整糖尿病患者的治疗将风险值降至最低，并且当将至少一个采样集的风险值降至最优风险水平时，退出该测试方法。

文献 US 2015/190 098 A1 公开了一种自适应咨询控制交互式过程，该过程涉及基于算法的生理和行为参数与模式的评估和交流，帮助糖尿病患者优化其血糖控制。该方法和系统使用关于患者的信息源；(i) EO 数据（例如，血糖自我监测 (SMBG) 和 CMG），(ii) 胰岛素数据（例如，胰岛素泵日志文件或患者治疗记录），以及 (iii) 患者自我报告数据（例如，自我治疗行为、膳食和运动）来追溯地评估低血糖的风险，追溯地评估基于风险的胰岛素递送减少，然后向患者报告基于风险的胰岛素减少系统将如何一致地作用以预防低血糖。

文献 WO 2018/153 648 A1 公开了用于传送剂量历史记录的系统和方法，该剂量历史记录经设置用于表示血糖调节药物注射分布的集中趋势和变化性。该装置适于执行在注射事件的分布内获得一个或多个合格的注射事件组的方法，其中每个合格的注射事件组包括组-时间指示器。对于合格的注射事件组的集合中的每个相应合格的注射事件组，提供了以下内容：(i) 在瞬时基础上，使用组-时间指示器确定对应于相应合格的注射事件组的分组药物记录的子集，以及 (ii) 对相应合格的注射事件组的分组药物记录的子集进行处理以获得显示数据，该显示数据经设置用于表示集中趋势的测量和与相对时间相关的可变性的测量。显示器数据被传送。

文献 US 2018/272 063 A1 涉及一种输注装置、患者数据管理系统以及用于监测患者的生理状况的方法。输注装置包括：可操作以将流体递送给使用者的致动装置、接收指示使用者的生理状况的测量数据的通信接口、获取情境测量数据的传感装置以及联接至该致动装置的控制系统。提供通信接口和传感装置以确定用于以受测量数据和情境测量数据影响的方式自主操作致动装置的命令，并且根据该命令自主操作致动装置以将流体递送至使用者。

文献 US 2007/2 82 180 A1 公开了一种用于测量活体内葡萄糖水平的装置，该装置包括要应用到人体表面的电极装置。葡萄糖水平从电极装置对电信号的响应中得出。两个温度传感器布置在装置内的不同位置，在校准和测量过程中使用其温度信号以提高装置的精度。该装置还可基于葡萄糖水平高阶导数的限值用于预测高血糖或低血糖。

发明内容

本公开的目的是提供一种用于确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法和系统，其中可基于现场监测血糖测量以高准确性确定概率。

为了解决该目的，提供了一种根据独立权利要求 1 所述的确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法。此外，提供了一种根据独立权利要求 11 所述的确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的系统。另外，权利要求 12涉及一种计算机程序产品。

根据一个方面，提供了一种确定患者的血糖值或血糖水平在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法。该方法在具有一个或多个数据处理器的系统中，该方法包括提供表示一个测量时间段内的多个血糖测量值的现场监测血糖测量数据，现场监测血糖测量数据包括已经进行了针对血糖测量值的测量的各个测量时间，其中该血糖测量值包括分配到血糖值的第一不良范围的第一血糖测量值和分配到血糖值的第二不良范围的第二血糖测量值，其中血糖值的第二范围与血糖值的第一不良范围不同。通过应用包括核密度估计和贝叶斯规则应用的分析算法，根据包括第一血糖测量值和第二血糖测量值的现场监测血糖测量数据，确定患者的血糖值在预测时间处于第一不良血糖范围内的概率和患者的血糖值在预测时间处于第二不良血糖范围内的概率。在核密度估计中，对所有或一些第一血糖测量值应用第一核带宽，并且对所有或一些第二血糖测量值应用与第一核带宽不同的第二核带宽。提供了指示预测时间和在预测时间确定的概率值的输出数据。

根据另一个方面，提供了一种用于确定患者的血糖值或血糖水平在预测时间处于不良血糖范围内的概率的系统。该系统具有一个或多个数据处理器，该数据处理器配置为执行确定患者的血糖值或血糖水平在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法。

此外，提供了一种包括程序代码的计算机程序产品，该程序代码配置为当被加载到具有一个或多个处理器的计算机中时，执行确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法。

可为单个患者提供现场监测血糖测量数据。例如，测量时间段可延续至少 24 小时（天）。例如，现场监测血糖值可覆盖 14 天的测量时间段，平均每天至少有 4 个现场监测值。为了确定概率，可考虑几天的现场监测血糖测量数据。现场监测血糖测量数据可被预处理，例如，通过取血糖测量值的平均值。

应用核密度估计时，第一带宽可应用于第一血糖测量值的全部或子集。附加地或替代地，应用核密度估计时，第二带宽可应用于第二血糖测量值的全部或子集。

输出数据可由系统的输出装置（诸如显示器）输出。

该系统可在选自以下组的装置中实现：移动电话或手机、手持计算机装置和膝上型计算机。

应用于根据现场监测血糖测量确定时间相关的概率的核密度估计是一种非参数方式，用于估计随机变量（即现场监测血糖测量值）的概率密度函数。

响应于发现预测的血糖值（很有可能，例如，大于约 50% 的可能性）是处于血糖值的不同不良范围中的一个内，系统可生成响应消息并将其输出到患者或使用者。例如，可建议患者针对一些可能的即将来临的不良事件（血糖值可能处于血糖值的不良范围中的一个内）预先摄入一些碳水化合物或施用一些胰岛素剂量。

第一和第二不良血糖范围可分别指低血糖和高血糖。

在一个实例中，第一和第二不良范围可指低血糖范围或类别的子范围（例如，两个子范围均指血糖值低于或等于 70 mg/dl），但涵盖低血糖的不同子范围。在另一个实例中，第一和第二不良范围可指高血糖范围或类别的子范围（例如，两个子范围均指血糖值等于或高于 180 mg/dl），但涵盖高血糖的不同子范围。

可根据现场监测血糖测量数据在预测时间段内的多个预测时间确定概率。例如，可应用 24 小时的预测时间段。

可根据现场监测血糖测量数据在预测时间段内的多个预测时间确定概率的连续过程。可确定延续整个预测时间段的连续概率曲线。这种连续过程或曲线是根据非连续（离散）测量的现场监测血糖值中确定的。

在该方法中，分析算法，特别是核密度估计的应用可包括根据现场监测血糖测量数据的第一测量数据子集确定患者的血糖值在预测时间处于第一不良血糖范围内的概率，该现场监测血糖测量数据至少包括分配到血糖值的第一不良范围的第一血糖测量值。确定患者的血糖值处于第一不良血糖范围内的概率可仅通过将核密度估计应用于第一血糖测量值来实现。确定患者的血糖值处于第一不良血糖范围内的概率可包括确定血糖值是否指示低血糖。例如，可认为血糖值低于或等于 70 mg/dl 指示低血糖。

分析算法，特别是核密度估计的应用可包括根据所述现场监测血糖测量数据的第二测量数据子集确定所述患者的所述血糖值在所述预测时间处于所述第二不良血糖范围内的所述概率，所述第二测量数据子集至少包括分配到所述血糖值的第二不良范围的所述第二血糖测量值。确定患者的血糖值处于第二不良血糖范围内的概率可仅通过将核密度估计应用于第二血糖测量值来实现。确定患者的血糖值处于第二不良血糖范围内的概率可包括确定血糖值是否指示高血糖。例如，可认为血糖值等于或高于 180 mg/dl 指示高血糖。

血糖测量值可包括分配到血糖值的非不良范围的血糖测量值，其中非不良血糖范围与第一和第二不良血糖范围不同。概率的确定可包括确定患者的血糖值在预测时间处于非不良血糖范围的概率。应用于确定此概率的核带宽可与第一核带宽和第二核带宽中的至少一者不同。确定患者的血糖值处于非不良血糖范围内的概率可指确定血糖值是否在血糖值范围之外，而不指示高血糖和低血糖中的一者。例如，可认为血糖值在 70 mg/dl 至 180mg/dl 之间指示非不良范围。

在又一实例中，概率的确定可包括确定患者的血糖值在预测时间内处于另一血糖范围内的概率，其中也可被称为未知范围的另外的血糖范围或附加的血糖范围与所有非不良血糖范围、第一不良血糖范围和第二不良血糖范围不同。应用于确定此概率的核带宽可与第一核带宽、第二核带宽和在确定血糖值处于非不良血糖范围的概率中应用的核带宽中的至少一者不同。

确定可进一步包括在核密度估计中应用第三核带宽，该第三核带宽与第一和第二核带宽不同。

在该方法中，应用可包括在核密度估计中应用周期核。

第一核带宽可比第二核带宽更宽。例如，第一核带宽可比原来宽约 1.2 至约 2.0倍。

应用可包括以下应用：应用根据第一血糖测量值的测量值的第一带宽值；以及应用根据第一血糖测量值的另外的测量值的第二带宽值，其中所述第一带宽值与所述第二带宽值不同。在该实例中，不仅对于分别分配到第一和第二不良范围的第一和第二血糖测量值有带宽变化或适应，而且对于分配到第一不良范围的不同的第一血糖测量值也有带宽变化或适应。第一和第二带宽值可与第二核带宽和第三核带宽中的至少一者不同。

类似地，可替代地或附加地提供以下内容：对来自第二血糖测量值的测量值应用第一带宽值，并且对来自第二血糖测量值的另外的测量值应用第二带宽值，其中所述第一带宽值与所述第二带宽值不同。

在一替代性实例中，在一方面将单个带宽值应用于分配到血糖值的第一不良范围的所有第一血糖测量值，和/或在另一方面分配到血糖值的第二不良范围的所有第二血糖测量值。

可提供以下内容：将血糖值的第一不良范围分配到指示患者的低血糖状态的血糖测量值，并将所述血糖值的第二不良范围分配到指示所述患者的高血糖状态的血糖测量值。

以上公开的用于该方法的实施例可应用于该系统

随着对糖尿病护理的关注转向增加范围内的时间，即患者血糖水平处于非不良范围内的时间，所提出的技术提供一种可靠的方法用于估计范围内的时间以及一天中患者经历将时间保持在一定范围内的挑战的突出显示的特定时间。高水平度量（诸如 HbA1c 或范围内的时间）提供容易理解的治疗成功的指标，但很难直接转化为所需的治疗调整。识别一天中有问题的时间，即患者的血糖水平处于不良范围内的时间，可更好地与治疗问题相关联，从而转化为具体的调整。

该技术进一步允许识别一天中有问题的时间段，该时间段可用于为患者创建治疗建议或调整，并将他/她的注意力转移到一天中的特定时间段。基于一天中的时间，导致观察结果的可以是不同的潜在问题。例如，这允许将模型用作自动化治疗推荐系统的一部分，并提供指导材料。可基于确定的即将发生不良事件的概率来生成通知并将其发送（输出）给患者。由于涉及核密度估计的方法，可在可能发生不良事件之前通知患者，这可促使行为发生变化。

提出的技术还可推动患者的具体挑战和反馈。如果在一天中充满挑战的时间内确定了患者的非不良血糖值，则可提供积极的强化。

可提供全面的视觉表示（例如，借助于输出数据），其允许对医疗服务人员和患者进行快速治疗性能评估。可提供 BGM 治疗评估的切入点。有问题的日间可被显示，可进行进一步的调查。可突出显示处于不良状态的概率发生的变化，以指示该人的治疗潜在的正向或负向变化。例如，如果在两次就诊之间一夜之间处于低血糖状态的概率发生变化，则可向医疗服务人员提供相应的通知。

所得概率密度函数是连续的，不会因分群而遭受分辨力问题，这最终可能导致确定时段的不准确，以及无法在适当的控制下确定时段的时间。在一天中的不同时段搜索案例，这些案例分布在多个分群中。

此外，血糖自我监测的偏度 (SMBG)，也是一种类型的现场监测测量，可每天通过证据的归一化来解释分布，因此，数据偏度的影响（例如，由于增加在某些事件或一天中的某些时间进行血糖测量的频率）不会影响几天内确定的概率。

通过提出的技术，改善了对现场监测血糖测量结果的评估或分析。分析包括所应用的统计分析。可改善对实验（通过测量）收集的结果的评估。从现场监测血糖测量结果得出的预测是患者的血糖水平处于不良（或非不良）范围内的概率，该预测也在与已经进行了现场监测血糖测量的测量时间不同的时间，特别是在与测量时间相邻的时间（相邻时间）。

附图说明

接下来，参考附图以举例的方式描述实施例。在附图中示出：

图 1 用于提供现场监测血糖测量 (BGM) 数据并且根据该 BGM 数据确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的装置的示意图；

图 2 根据连续血糖监测 (CGM) 数据计算得出的每个时间点处于特定类别的概率的图示；

图 3 低血糖类别中的离散核带宽值以及拟合函数的图示；

图 4 高血糖类别中的离散核带宽值以及拟合函数的图示；

图 5 根据离散血糖测量值估计的估计概率密度函数 (PDF) 的图示；

图 6 一天中的每个时间处于高血糖状态、低血糖状态或非不良血糖状态的概率的图示。

图 7 归一化后的估计的 PDF 的极坐标表示；

图 8 根据离散 BGM 值确定的处于高血糖状态、低血糖状态或非不良血糖状态的概率与根据 CGM 数据集确定的概率相比的图示；

图 9 残差平方和 (RSS) 作为每天测量次数的函数的图示；

图 10 示出根据离散 BGM 值确定的处于低血糖状态、非不良血糖状态、高血糖状态或未指定状态的概率的图示；并且

图 11 示出根据离散 BGM 值确定的处于低血糖状态、非不良血糖状态、高血糖状态或未指定状态的概率的另一图示。

具体实施方式

提供了一种用于确定患者的血糖值在预测时间处于不良血糖范围内的概率的方法和系统。该方法在具有一个或多个数据处理器的系统 10 中，该方法包括提供表示一个测量时间段内的多个血糖测量值的现场监测血糖测量 (BGM) 数据，其中该血糖测量值包括分配到血糖值的第一不良范围的第一血糖测量值和分配到血糖值的第二不良范围的第二血糖测量值，其中血糖值的第二范围与血糖值的第一不良范围不同。BGM 数据通过输入装置 11 提供给系统 10，该输入装置可连接到现场监测测量装置（未示出）或在现场监测测量之后已经存储了 BGM 数据的数据库。第一和第二不良范围可分别指低血糖和高血糖。

应用核密度估计以根据测量数据子集或所有 BGM 数据中确定患者的血糖值在预测时间内处于第一不良血糖范围或第二不良血糖范围的概率。此外，可确定血糖值在非不良范围内的概率。

在系统 10 中进行的核密度估计中，将第一核带宽应用于第一血糖测量值，并且将与第一核带宽不同的第二核带宽应用于第一血糖测量值。指示预测时间和在预测时间确定的概率值的输出数据提供在系统 10 中，并且通过输出装置 12（诸如显示器和/或音频装置）输出。

概率密度函数 (PDF)，也称为概率分布函数，可提供随机变量的概率（诸如处于低血糖状态），落在特定的连续值范围（诸如时间范围）内。核密度估计 (KDE) 是一种基于离散测量值的数据集使用

和核带宽。高斯核与

是解决 KDE 问题的常见选择。

在一个实例中，离散测量值由一个患者的现场监测测量的结果提供。

但是，以 24 小时为一个周期进行操作意味着在午夜之前测量的血糖测量数据也将影响午夜之后确定的所得概率。传统的高斯核无法满足这种条件。相反，von Mises 核与

被使用，它是夹角

一天中的时间

PDF

目的是确定一天中特定时间的特定类别

血糖测量数据可用于计算条件概率

类别

在给定血糖值附近的相邻时间处于特定事件类别

临床 CGM 数据集用于确定特定葡萄糖值的核带宽

图 2 示出根据 CGM 数据集 PDF 得出的每个时间点处于某个类别中的概率的图示。类别

曲线 23 对应于低血糖 PDF，曲线 24 对应于非不良血糖范围 PDF 加上低血糖PDF。由于在此实例中仅存在三个类别

随后，然后针对每个类别拟合高斯分布，得到连续的核带宽值 31、41，以确定该类别内的任何葡萄糖的核带宽。图 3 示出低血糖类别中的离散核带宽值 30 以及拟合函数31 的图示，而图 4 示出高血糖类别中的离散核带宽值 40 以及拟合函数 41 的图示。各个 x 轴对应于血糖值

对于较大的血糖值

对于高血糖类别，离散核带宽值 40 的拟合函数 41 具有以下公式：

对于非不良血糖范围类别，核带宽为常数 (

为了确定整个血糖值范围内的核带宽

与取决于血糖值的核带宽相结合，PDF

图 5 示出确定的 PDF 50、PDF 51、PDF 52 的图示，该 PDF 50、PDF 51、PDF 52分别是离散 BGM 值 50a、51a、52a 确定的。

x 轴表示一天中的时间，从 0 至 24，以小时为单位。PDF 50、PDF 51、PDF 52 尚未归一化。PDF 50 和血糖测量值 50a 对应于非不良血糖状态，PDF 51 和血糖测量值 51a对应于高血糖状态，并且 PDF 52 和血糖测量值 52a 对应于低血糖状态。已经根据分配到非不良血糖状态的血糖测量值 50a 确定了 PDF 50。已经根据血糖测量值 51a 到高血糖状态确定了 PDF 51。此外，已经根据血糖测量值 52a 确定了低血糖状态的 PDF 52。

从图 5 可以看出，在一天中的某些时间分配到低血糖和高血糖状态的血糖测量值的出现与在一天中的这些时间对应的 PDF 的较大值一致。

图 6 示出在一天中从 0 至 24 以小时为单位的每个时间处于高血糖状态、低血糖状态或非不良血糖状态的概率的图示。曲线 60 对应于归一化之后的 PDF 52，并且曲线61 对应于归一化之后的 PDF 52 加上归一化之后的 PDF 50。曲线 60 下方的区域 62 表示一天中的某段时间内处于低血糖状态的概率。曲线 60 和曲线 61 之间的区域 63 表示一天中的某段时间内处于非不良血糖状态的概率。曲线 61 上方的区域 64 表示一天中的某段时间内处于高血糖状态的概率。

在极坐标图中可更充分地说明一天中的时间周期。至此，图 7 示出归一化后确定的 PDF 50、PDF 51、PDF 52 的极坐标表示。PDF 70、PDF 71 和 PDF 72 分别对应于 PDF50、PDF 51 和 PDF 52。一天中从 0 到 24 小时的时间对应于从 0 到 2π（顺时针）的角度。从原点 73 增加的径向距离对应于 PDF 70、PDF 71 和 PDF 72 的较高值。圆圈 74 对应的 PDF 值为 0；圆圈 75 对应的 PDF 值为 1。血糖测量值 70a、71a 和 72a 分别对应于血糖测量值 50a、51a 和 52a。

图 8 示出根据离散 BGM 值确定的处于高血糖状态、低血糖状态或非不良血糖状态的概率与根据 CGM 数据集确定的概率比较的图示。曲线 81 下方的区域 80 表示根据离散 BGM 值确定的一天中的某段时间内处于低血糖状态的概率。曲线 81 和曲线 83 之间的区域 82 表示根据离散 BGM 值确定的一天中的某段时间内处于非不良血糖状态的概率。曲线 83 上方的区域 84 表示根据离散 BGM 值确定的一天中的某段时间内处于高血糖状态的概率。相应地，曲线 81a 下方的区域表示根据 CGM 值确定的一天中的某段时间内处于低血糖状态的概率；曲线 81a 和曲线 83a 之间的区域表示根据 CGM 值确定的一天中的某段时间内处于非不良血糖状态的概率；并且曲线 83a 上方的区域表示根据 CGM值确定的一天中的某段时间内处于高血糖状态的概率。

通过将使用整个 CGM 数据集的概率与根据模拟 BGM 用例的 CGM 数据集的子集确定的概率进行比较，可评估模型的性能。为此，使用了 36 名患者为期 14 天的 CGM 数据集，得出了地面实况 PDF。随后，使用 CGM 数据集的子样品计算核带宽和确定 PDF 格式，每天进行不同次数的测量。经由平方误差的相对残差和 (RSS) 将所得确定的 PDF 与地面实况 PDF 进行比较。

这由图 9 示出，图 9 示出 RSS 误差作为每天所使用的测量次数的函数的图示。随着每天测量次数的增加，RSS 误差减小。模型性能在每天大约进行四次测量时达到了稳定状态。

在另一实例中，可通过包括对应于未指定或未知状态的附加的或另外的类别来考虑确定类别的不确定性。随着包括更多的血糖测量值，未指定状态类别的影响减小。不确定性由在一天中均匀扩展的数据表示。可调整此类别的数据点的数量，以控制单个血糖测量对确定的 PDF 的影响。因此，可控制异常事件对确定 PDF 的影响。

图 10 和图 11 分别示出由离散 BGM 值确定的处于低血糖状态 100、110、非不良血糖状态 101、111、高血糖状态 102、112 或未指定或未知状态 103、113（血糖概率的进一步范围）的概率的图示。患者在夜间测量的数据较少。因此，在夜间确定的概率基于较少的证据，这由特别是在一天中 1 a.m. 至 3 a.m. 的时间处于未指定或未知状态 103、113的较大概率表示。减小用于确定概率的血糖测量数据的大小导致处于未指定状态的概率的增加。根据图 10 的实例中所使用的血糖测量数据的大小大于根据图 11 的实例中所使用的血糖测量数据的大小。相应地，对应于未指定状态 103 的区域小于对应于未指定状态113 的区域。