一种基于深度矩阵分解的环状RNA疾病关联预测方法

摘要

本发明提供一种基于深度矩阵分解的环状RNA疾病关联预测方法，本发明通过相似核融合，整合已知circRNA与疾病的相似性，引入WKNKN算法来重构circRNA‑疾病关联矩阵，消除缺失未知关联对本发明方法的影响，最后利用奇异值分解和深度学习技术提取线性和非线性circRNA与疾病的特征，最后通过S型函数，得到最终的预测结果。

说明书

技术领域

本发明涉及机器学习与生物基因结合领域，更具体地，涉及一种基于深度矩阵分解的环状RNA疾病关联预测方法。

背景技术

CircRNA是一种单链内源性非编码RNA，其尾部3'和5'端是由单个pre-mRNA反向拼接而成。这种反向剪接使环状RNA具有共价闭合环路结构。随着高通量测序技术的发展，越来越多的环状RNA被证实在的不同生物过程中发挥重要作用。CircRNA参与多种有机过程，其紊乱和突变可导致疾病进展，包括糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、癌症等。CircRNA可作为新的疾病诊断生物标志物和治疗靶点。然而，circRNA在疾病发生发展中的分子机制和功能尚不清楚。与此同时，circRNA-疾病相关性的研究高度依赖于生物实验，既耗时又昂贵。因此，迫切需要设计一种计算方法来预测circRNA-疾病的相关性。

近年来，人们提出了预测circRNA-疾病关联的计算方法，这些方法分为两类，基于网络的方法和机器学习方法。

基于网络的方法从已知的环状疾病关联网络中提取信息。相关的相似信息和网络构建方法是两个关键因素。随着生物学的发展，circRNA与疾病的相似性信息越来越多，一些研究开始将这些相似性信息引入到他们的方法中。Lei等通过疾病功能相似性、circRNA语义相似性和circRNAdisease关联构建了异质网络。然而，实验验证的环状RNA-疾病关联非常有限。考虑到这一因素，提出了许多不同的网络建设方法。Fan等人设计了一个基于KATZbased的模型，通过计算步数来量化每个疾病-circRNA配对的关联概率。此外，Li等人提出了一种基于网络一致性投影的NCPCDA方法。NCPCDA可以预测新的环状RNA-疾病关联。Ge等人使用了一种名为LLCDC的基于位置约束线性编码的计算方法来推断circRNA-疾病关联。Ge等人实现的方法基于局部约束线性编码算法推断出新的环状RNA疾病关联。Xiao等人开发了一种基于图形的多标签学习计算机模拟方法，用于大规模预测潜在的环状RNA-疾病关联，并发现那些最有希望的疾病环状RNA。

公开日为2019年04月30日，公开号为CN109698029A的中国专利公开了一种基于网络模型的circRNA-疾病关联预测方法，其特征在于，包括如下步骤：1)获取circRNA-疾病关联数据集，构建关于circRNA-疾病关联的邻接矩阵A；2)构建circRNA高斯相互作用属性核相似性矩阵KC；3)构建疾病高斯相互作用属性核相似性矩阵KD；4)依据网络一致性投影模型对circRNA-疾病关联预测。机器学习方法使用环状RNA和疾病的生物学特征来训练分类器，以预测环状RNA-疾病关联。现有机器学习方法比较流行的是监督方法、半监督方法等等。此外，矩阵因子分解通过关联矩阵推断因子向量来表征环状RNA和疾病。由于结合了良好的可伸缩性和预测精度，矩阵分解在近年来变得非常流行。矩阵因子分解为预测circRNA-疾病关联提供了很大的灵活性。Wei等人根据邻居相互作用图重构了circRNA-疾病关联概率矩阵，设计了图正则化非负矩阵分解算法，对疾病相关的circRNA进行优先排序。Zhang等人提出了一种名为PCDMVMF的计算方法来预测circRNA-disesae关联，该方法基于metapath2vec++和集成多数据的矩阵分解。Gao等人通过图正则化的L-2,L-1非负矩阵因子分解推断潜在的miRNA-疾病关联。Wu等人使用了一种叫做MCCMF的方法，即基于矩阵完成的协同矩阵因子分解来预测未知的miRNA-疾病关联。

近年来，深度学习技术能够捕捉复杂而有用的非线性特征，提高线性特征的表达能力，在生物信息学的许多应用中取得了成功。深度学习技术能够通过多级抽象自动掌握数据表示。Lu等人提出了一种深度矩阵因子分解模型来预测人类环状RNA疾病与的关联。Wang等人利用深度卷积神经网络融合多源信息预测环状疾病关联。Wei等人整合多源相似度信息，采用深度级联自编码模型预测circRNA疾病相关性预测。

传统的矩阵分解方法通过将构建的矩阵投影到潜在空间来预测潜在的环状RNA-疾病关联，以获得其线性特征。然而，仅用传统的矩阵分解方法提取的线性特征无法对这种复杂的环状疾病关联进行建模。深度学习技术能够捕捉复杂而有用的非线性特征，提高线性特征的表达能力。

综上，circRNA-疾病关联预测方法具有重要的研究意义，但是现有的方法无法较好解决存在的问题。

发明内容

本发明提供一种基于深度矩阵分解的环状RNA疾病关联预测方法，准确预测circRNA-疾病关联。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

一种基于深度矩阵分解的环状RNA疾病关联预测方法，包括以下步骤：

S1：获取circRNA与疾病的关联、circRNA与疾病的GIP核相似性、疾病的语义相似性以及circRNA与疾病的汉明轮廓相似性；

S2：通过相似核融合，整合circRNA与疾病的关联、circRNA与疾病的GIP核相似性、疾病的语义相似性以及circRNA与疾病的汉明轮廓相似性，得到整合后的相似性矩阵；

S3：利用WKNKN处理环状RNA与疾病的综合相似矩阵；

S4：利用奇异值分解和深度学习技术从整合的circRNA-疾病关联矩阵提取线性和非线性circRNA与疾病的特征，得到最终的预测结果。

优选地，步骤S1中所述circRNA与疾病的关联，具体为：

从两个数据中收集circRNAs与疾病之间的经实验验证的关联，删除所有重复的关联以及所有与未记录的环状RNA或疾病的关联，建立邻接矩阵R来表示这些关联：

若疾病d(j)证实与circRNA c(i)有关，则R(i,j)＝1，否则R(i,j)＝0。

优选地，步骤S1中所述circRNA与疾病的GIP核相似性，具体为：

将疾病d(i)与d(j)之间的高斯相互作用谱核相似度定义为GD，circRNA c(i)与c(j)之间的高斯相互作用谱核相似度定义为GR，计算如下：

GD(d(i),d(j))＝exp(-θ

GR(c(i),c(j))＝exp(-θ

式中，向量V(d(i))和V(c(j))表示第i列向量和第j行向量作为高斯核的特征向量，核带宽θ

其中m为邻接矩阵R的行数，n为邻接矩阵R的列数。

优选地，步骤S1中所述疾病的语义相似性，具体为：

第一种疾病语义相似度模型：

疾病之间的关系被描述为有向无环图的形式，其中节点表示疾病，边表示疾病之间的关系，给定一种疾病d，可以描述为DAG

其中ε是连接疾病e及其孩子疾病e'的语义贡献因子，在d的DAG中，疾病d对其自身语义价值的贡献被定义为1，可以用下式计算疾病d的语义值DV(d)：

假设两种疾病的DAG中共享的部分越多，两种疾病的语义相似性越高，可以根据疾病d(i)和疾病d(j)在DAG中的相对位置，计算疾病d(i)和疾病d(j)之间的第一个语义相似值SV1(d(i),d(j))，公式如下：

第二种疾病语义相似度模型：

式中，D′

将SV1(d(i),d(j))、SV2(d(i),d(j))和GD(d(i),d(j))进行融合，得到最终的疾病相似描述符。

优选地，步骤S1中所述circRNA与疾病的汉明轮廓相似性，具体为：

疾病的汉明剖面相似性定义如下：

其中HD(d(i),d(j))为疾病的汉明剖面相似性，IP(d(i))是邻接矩阵R的第i列；

circRNAs的汉明剖面相似性定义如下：

其中HR(c(i),c(j))为环状RNA的汉明剖面相似性，IP(c(i))表示邻接矩阵R的第i行。

优选地，步骤S2中通过相似核融合，整合circRNA与疾病的关联、circRNA与疾病的GIP核相似性、疾病的语义相似性以及circRNA与疾病的汉明轮廓相似性，得到整合后的相似性矩阵，具体为：

使用相似性核融合将GR(c(i),c(j))和HR(c(i),c(j))融合，所述相似性核融合具体为：

通过方程对每个原始矩阵进行归一化处理：

式中，

为每个原始矩阵构造一个稀疏矩阵：

通过方程式整合这两个相似性矩阵：

经过t+1次迭代以后，矩阵可以集成到以下等式：

建立一个权重矩阵，以进一步消除整个内核中的噪声，如下式所示：

最后，通过以下等式获得集成的circRNA相似性矩阵。

优选地，步骤S2中集成的疾病相似性矩阵的计算过程与集成的circRNA相似性矩阵的计算过程相同。

优选地，步骤S3中利用WKNKN处理环状RNA与疾病的综合相似矩阵，具体为：

更新邻接矩阵R的行向量，该行向量表示circRNA c(q)与其K个最近邻之间的相互作用轮廓，如下：

其中

更新矩阵R的列向量，该列向量表示疾病d(q)与其K个最近邻之间的相互作用轮廓，如下：

其中

将两种相互作用模式被整合到一个新的circRNA与疾病之间的相互作用模式R

最后，新的相互作用图谱被用来更新原始的环状RNA-疾病关联矩阵M。

R＝max(R,R

优选地，步骤S4中所述奇异值分解和深度学习技术，具体为：

奇异值分解：

令邻接矩阵R∈R

R＝U∑V

其中U∈R

σ

可以通过保持k个最大奇异值来获得矩阵R的近似表示：

R≈U

其中U

深度学习技术：

在R中每一行都被视为circRNA的原始特征，R的每一列都被视为疾病的原始特征，输出是一行和一列的交集，即一对circRNA和疾病的标记，在R中，行和列的交点被认为是一对相应的circRNA和疾病的标记，在矩阵R中的不为0表示已知关联，而矩阵R中的0表示未观察到的关联，因此，使用未观察到的值来掩盖原始表示中的值，对于circRNA和疾病的非线性特征，应用了具有非线性激活功能的三个完全连接的层，正式地，x和y分别表示circRNA和疾病原始特征向量，这两个原始特征向量被馈入第一个完全连接的层，输出Ox1和Oy1为

O

O

其中σ是非线性激活函数，Wx1和Wy1是第一完全连接层的权重矩阵，bx1和by1是第一完全连接层的偏置项；

然后将输出Ox1和Oy1馈入第二个完全连接的层，将输出Ox2和Oy2视为最终的非线性特征：

O

O

然后将输出Ox2和Oy2馈入第三个完全连接的层，将输出Ox3和Oy3视为最终的非线性特征：

O

O

在每个完全连接的层中，均使用ReLU激活函数来提取非线性特征，ReLU函数定义如下：

ReLU(x)＝max(0,x)

优选地，步骤S4中最终的预测结果，具体为：

先将线性和非线性特征连接到一个向量：

其中[]是串联操作；

应用Hadamard乘积运算将两个向量集成为一个新向量：

vec

最后，将集成的新向量馈送到具有S型函数的完全连接层中，以执行最终预测任务：

R

二进制交叉熵函数在模型中用作损失函数，定义如下：

Loss＝∑[Rlog(R

其中θ是权重向量，λ是权衡经验风险和正则项的权重。

与现有技术相比，本发明技术方案的有益效果是：

本发明通过相似核融合，整合已知circRNA与疾病的相似性，引入WKNKN算法来重构circRNA-疾病关联矩阵，消除缺失未知关联对本发明的方法的影响，最后利用奇异值分解和深度学习技术提取线性和非线性circRNA与疾病的特征，最后通过S型函数，得到最终的预测结果。

附图说明

图1为本发明的方法流程示意图。

图2为实施例中相似核融合过程示意图。

图3为实施例中利用奇异值分解和深度学习技术得到最终预测结果得到模型结构示意图。

具体实施方式

附图仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制；

为了更好说明本实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；

对于本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。

下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。

实施例1

本实施例提供一种基于深度矩阵分解的环状RNA疾病关联预测方法，如图1所示，包括以下步骤：

S1：获取circRNA与疾病的关联、circRNA与疾病的GIP核相似性、疾病的语义相似性以及circRNA与疾病的汉明轮廓相似性；

S2：通过相似核融合，整合circRNA与疾病的关联、circRNA与疾病的GIP核相似性、疾病的语义相似性以及circRNA与疾病的汉明轮廓相似性，得到整合后的相似性矩阵；

S3：利用WKNKN处理环状RNA与疾病的综合相似矩阵；

S4：利用奇异值分解和深度学习技术从整合的circRNA-疾病关联矩阵提取线性和非线性circRNA与疾病的特征，得到最终的预测结果。

步骤S1中所述circRNA与疾病的关联，具体为：

从两个数据集CircR2Disease和LncRNADisease v2.0中收集circRNAs与疾病之间的经实验验证的关联，从CircR2Disease中检索出来的，包括676个circRNA与100种疾病之间的739个关联。由于没有标准的命名法，参考标准数据库，如circBase和deepBase v2.0来统一环状RNA的名称。对于疾病来说，有一个名字混淆的问题。症状相同的疾病统一命名为UMLS、OMIM和NCBI删除所有重复的关联以及所有与未记录的环状RNA或疾病的关联，得到了556个环状RNA与80种CircR2Disease疾病之间的619个关联，从LncRNADisease v2.0下载的，包括了811种环状RNA与112种疾病之间的1004种关联。对于LncRNADisease v2.0，发现632个环状RNA与89种疾病之间有744种关联。数据集的详细信息如表1所示：

表1

建立邻接矩阵R来表示这些关联：

若疾病d(j)证实与circRNA c(i)有关，则R(i,j)＝1，否则R(i,j)＝0。

步骤S1中所述circRNA与疾病的GIP核相似性，具体为：

在相似疾病倾向于与功能相似的环状RNA相关联，反之亦然的假设下，疾病的高斯相互作用谱核相似性也可以计算。高斯相互作用剖面核函数是沿径向对称的标量函数。它可以更好地度量样本之间的相似性，使相似的样本可以更好地聚类在描述相似性的空间中，从而可以线性可分。

将疾病d(i)与d(j)之间的高斯相互作用谱核相似度定义为GD，circRNA c(i)与c(j)之间的高斯相互作用谱核相似度定义为GR，计算如下：

GD(d(i),d(j))＝exp(-θ

GR(c(i),c(j))＝exp(-θ

式中，向量V(d(i))和V(c(j))表示第i列向量和第j行向量作为高斯核的特征向量，核带宽θ

其中m为邻接矩阵R的行数，n为邻接矩阵R的列数。

步骤S1中所述疾病的语义相似性，具体为：

第一种疾病语义相似度模型：

用于构建疾病语义相似模型的信息基于美国国家医学图书馆(NLM)的网格数据库，该图书馆由美国联邦政府运营，是世界上最大的医学图书馆。MeSH数据库提供了一个严格的疾病分类系统，可从网络下载。在MeSH数据库中，疾病之间的关系被描述为有向无环图的形式，其中节点表示疾病，边表示疾病之间的关系，给定一种疾病d，可以描述为DAG

其中ε是连接疾病e及其孩子疾病e'的语义贡献因子，在d的DAG中，疾病d对其自身语义价值的贡献被定义为1，可以用下式计算疾病d的语义值DV(d)：

假设两种疾病的DAG中共享的部分越多，两种疾病的语义相似性越高，可以根据疾病d(i)和疾病d(j)在DAG中的相对位置，计算疾病d(i)和疾病d(j)之间的第一个语义相似值SV1(d(i),d(j))，公式如下：

在第一种疾病语义相似度模型中，主要考虑疾病的祖先节点在DAG中的层关系，即同一层的疾病的不同祖先节点对疾病的贡献是相同的。然而，该模型没有考虑DAGs中发生的疾病数量。一般来说，DAGS中不常见的疾病应给予较高的贡献值。因此，为了反映这种情况，构建第二种疾病语义相似度模型来计算疾病e的贡献：

式中，D′

将SV1(d(i),d(j))、SV2(d(i),d(j))和GD(d(i),d(j))进行融合，得到最终的疾病相似描述符。

步骤S1中所述circRNA与疾病的汉明轮廓相似性，相似的疾病总是与相似的环状RNA相关的假设被用来揭示环状疾病的关联。对于长度相同的一对向量，汉明轮廓为对应值不同的元素的个数。汉明剖面值越高，两个向量的相似性越低。因此，使用汉明剖面相似性和所有已知关联的拓扑信息来衡量疾病相似性，具体为：

疾病的汉明剖面相似性定义如下：

其中HD(d(i),d(j))为疾病的汉明剖面相似性，IP(d(i))是邻接矩阵R的第i列；

circRNAs的汉明剖面相似性定义如下：

其中HR(c(i),c(j))为环状RNA的汉明剖面相似性，IP(c(i))表示邻接矩阵R的第i行。

步骤S2中通过相似核融合，整合circRNA与疾病的关联、circRNA与疾病的GIP核相似性、疾病的语义相似性以及circRNA与疾病的汉明轮廓相似性，得到整合后的相似性矩阵，如图2所示，具体为：

使用相似性核融合将GR(c(i),c(j))和HR(c(i),c(j))融合，所述相似性核融合具体为：

通过方程对每个原始矩阵进行归一化处理：

式中，

为每个原始矩阵构造一个稀疏矩阵：

通过方程式整合这两个相似性矩阵：

经过t+1次迭代以后，矩阵可以集成到以下等式：

建立一个权重矩阵，以进一步消除整个内核中的噪声，如下式所示：

最后，通过以下等式获得集成的circRNA相似性矩阵。

步骤S2中集成的疾病相似性矩阵的计算过程与集成的circRNA相似性矩阵的计算过程相同。

步骤S3中利用WKNKN处理环状RNA与疾病的综合相似矩阵，具体为：

circRNA-疾病关联已被证实是不完整和不充分的，导致邻接矩阵R变得稀疏。因此，为了降低矩阵R的稀疏性，进行了WKNKN剖面分析。行向量R(c(i))表示circRNA c(i)与所有疾病的相互作用，列向量R(d(j))表示疾病d(j)与所有circRNA的相互作用；

更新邻接矩阵R的行向量，该行向量表示circRNA c(q)与其K个最近邻之间的相互作用轮廓，如下：

其中

更新矩阵R的列向量，该列向量表示疾病d(q)与其K个最近邻之间的相互作用轮廓，如下：

其中

将两种相互作用模式被整合到一个新的circRNA与疾病之间的相互作用模式R

最后，新的相互作用图谱被用来更新原始的环状RNA-疾病关联矩阵M。

R＝max(R,R

步骤S4中所述奇异值分解和深度学习技术，如图3所示，具体为：

奇异值分解：

令邻接矩阵R∈R

R＝U∑V

其中U∈R

σ

可以通过保持k个最大奇异值来获得矩阵R的近似表示：

R≈U

其中U

深度学习技术：

在R中每一行都被视为circRNA的原始特征，R的每一列都被视为疾病的原始特征，输出是一行和一列的交集，即一对circRNA和疾病的标记，在R中，行和列的交点被认为是一对相应的circRNA和疾病的标记，在矩阵R中的不为0表示已知关联，而矩阵R中的0表示未观察到的关联，因此，使用未观察到的值来掩盖原始表示中的值，对于circRNA和疾病的非线性特征，应用了具有非线性激活功能的三个完全连接的层，正式地，x和y分别表示circRNA和疾病原始特征向量，这两个原始特征向量被馈入第一个完全连接的层，输出Ox1和Oy1为

O

O

其中σ是非线性激活函数，Wx1和Wy1是第一完全连接层的权重矩阵，bx1和by1是第一完全连接层的偏置项；

然后将输出Ox1和Oy1馈入第二个完全连接的层，将输出Ox2和Oy2视为最终的非线性特征：

O

O

然后将输出Ox2和Oy2馈入第三个完全连接的层，将输出Ox3和Oy3视为最终的非线性特征：

O

O

在每个完全连接的层中，均使用ReLU激活函数来提取非线性特征，ReLU函数定义如下：

ReLU(x)＝max(0,x)

步骤S4中最终的预测结果，具体为：

先将线性和非线性特征连接到一个向量：

其中[]是串联操作；

应用Hadamard乘积运算将两个向量集成为一个新向量：

vec

最后，将集成的新向量馈送到具有S型函数的完全连接层中，以执行最终预测任务：

R

二进制交叉熵函数在模型中用作损失函数，定义如下：

Loss＝∑[Rlog(R

其中θ是权重向量，λ是权衡经验风险和正则项的权重。

为了比较说明本实施例所提的基于深度矩阵分解的环状RNA疾病关联预测方法(CDADMF)的优越性，在DMFCDA、iCircDA-MF、DWNN-RLS、KATZHCDA[10]和PWCDA数据集上与5种最先进的计算方法进行了比较。在表2中，通过留一交叉验证报告了各自的AUC值。对于CircR2Disease数据集，如表2所示，CDADMF的AUC最高，为94.5％，DMFCDA、iCircDA-MF、DWNN-RLS、KATZHCDA和PWCDA的AUC分别为86.8％、84.6％、83.1％、77.4％和70.8％。同时，在LncRNADisease v2.0数据集上的实验结果(表2)也表明，CDADMF的性能最好(AUC＝0.938)，本文方法的AUC值比其他5个比较模型分别高出5.2％、8.0％、8.3％、15.0％和22.1％。

表2与其他方法在LOOCV中的比较

在表3中，通过五折交叉验证报告了各自的AUC值。对于CircR2Disease数据集，如表2所示，CDADMF的AUC最高，达到92.0％，DMFCDA、iCircDA-MF、DWNN-RLS、KATZHCDA和PWCDA的AUC分别为84.1％、82.5％、80.2％、72.8％和70.0％。同时，在LncRNADisease v2.0数据集上的实验结果(表3)也表明，CDADMF的性能最好(AUC＝0.912)，本文方法的AUC值比其他五种比较模型分别高出5.3％、7.7％、9.4％、13.7％和20.8％。以上结果表明，CDADMF在对疾病候选环状RNA排序方面有很大的改进。

表3与其他方法在5-CV中的比较

为了说明CDADMF的能力，对CircR2Disease和LncRNADisease进行了案例研究。这些研究分为两组。第一组基于CircR2Disease数据集，第二组基于LncRNADisease数据集。用已知的相关性作为训练样本来提供模型，以预测结肠直肠癌、肺癌和肝细胞癌的潜在相关性。然后根据计算的可能性对预测的关联进行排序。同时，通过挖掘已有文献，对排名前10位的结果进行人工验证。

肝细胞癌(hcc)影响超过50万人，是癌症死亡的第三大原因。环状RNA的异常表达水平可能与hcc的发生有关。例如，前期研究表明，调控circRNA hsa_circ_100338的表达可降低肝细胞癌的增殖，而circRNA hsa_circ_104075在肝细胞癌的发生中起重要作用。如表4所示，10个预测的环状RNA中有10个与肝细胞癌相关。

表4肝细胞癌预测的十大新circRNA-疾病关联的验证结果

在西欧和美国，大约有1/12的妇女罹患乳腺癌，其特征是明显的转移模式，涉及区域淋巴结、骨髓、肺和肝。表5显示了CDADMF预测的前10个新的circRNA-疾病关联的验证结果。前10个预测关联中有9个可以在之前的研究中得到验证。以circRNA hsa_circ_0004771为例，沉默可以抑制乳腺癌的增殖，诱导其凋亡。

表5乳腺癌预测的十大新circRNA-疾病关联的验证结果

在第二组研究中，基于LncRNADisease数据集评估CDADMF对结直肠癌的预测精度。结直肠癌是癌症死亡的第二大原因。确定circRNA和结直肠癌之间的联系是很有吸引力的。如表6所示，10个预测的circRNA中有10个与结直肠癌相关。因此，这些结果表明CDADMF在发现潜在的circRNA-疾病关联方面有出色的表现。

表6结直肠癌预测的十大新circRNA-疾病关联的验证结果

相同或相似的标号对应相同或相似的部件；

附图中描述位置关系的用语仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制；

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。