适用于压实为成形体的粉末材料的添加剂

摘要

本发明涉及适用于压实为成形体的粉末材料的添加剂。所述添加剂用于影响所述粉末材料的内聚力和在外部表面上的滑动性并且包含作为主成分的一种或多种聚甘油脂肪酸，所述聚甘油脂肪酸各自通过含有2至8个甘油基单元的直链或支链聚甘油与分别含有6至22个碳原子的一种或多种脂肪酸的完全或部分酯化获得。

说明书

技术领域

在制造药物时以及在制造食品补充剂时，经常需要将粉末状的组分压缩为成形制品，所述成形制品通常为圆柱形并且主要用作片剂。在其他工业领域中，成形制品也是由粉末制成的；洗涤剂行业就是一个例子。制药行业的要求特别严格，因为必须保证药物材料的可再现释放，以及成形制品足够的断裂强度和低磨损。此外，它们被大量生产，并且要求能够将待压缩的粉末在快速回转式压力机上均匀地压缩的能力，其中压制工具既不能被多余的剪切力损坏，也不能使成形制品在使用时的溶解受到影响。另外，均匀地进料适用于压缩的粉末对于快速连续进行压缩过程的顺畅运行是必不可少的。然而，这只有在粉末足够自由流动并且不形成任何附聚物的情况下才能经常成功，所述附聚物可能会导致进料困难并使其停顿。

背景技术

为了获得快速、有效和均匀的机械压缩过程，并取得良好的结果，同时优化机器停机时间和磨损零件的维护周期，在适用于压缩的粉末中添加所谓的润滑剂作为添加剂已成为标准做法，所述润滑剂既可以减少粉末组分之间的内聚力，又可以减少粉末与外部表面的附着力，但是由粉末形成的成形制品的特性在润湿性和稠度方面不会受到太大影响。已显示使用硬脂酸镁C

发明内容

因此，目的在于提供上述润滑剂的其他替代品，其可以提供相当好的结果，以便在使用常规润滑剂时在不相容或质量问题的情况下提供替代品。该目的通过以下各项实现：根据权利要求1所述的添加剂，其中此类添加剂的有利选择在从属权利要求2至11中定义；根据权利要求12所述的由粉末和添加剂组成的压缩材料，其中有利的压缩材料在从属权利要求13至17中定义；根据权利要求18的方法，其中使用根据权利要求1至11之一所述的添加剂；和根据权利要求19所述的成形制品，其具有权利要求20至23中定义的有利特性。

令人惊讶地，现已首次显示根据权利要求1所述的以聚甘油脂肪酸酯(缩写为PGFE)为主要组分的添加剂非常适合于影响用于机械压缩为成形制品的粉末的内聚力和在外部表面上的润滑性，当使用此类PGFE作为MgSt的替代品时，均可以通过含有2至8个甘油基单元的直链或支链聚甘油与分别含有6至22个碳原子的一种或多种脂肪酸的完全或部分酯化获得。

可形成用于适当酯化的起始材料的最简单的聚甘油是具有经验式C

二甘油可以三种不同的结构异构形式存在，即，直链形式、支链形式和核树枝状(nukleodendrimer)形式，在所述直链形式中在所涉及的两个甘油分子的相应第一碳原子之间形成醚桥，在所述支链形式中在所采用的第一甘油分子的第一碳原子和所采用的第二甘油分子的第二碳原子之间形成醚桥，在所述核树枝状形式中在相应的第二碳原子之间形成醚桥。在由碱催化的两个甘油分子缩合的情况下，高达大约80％以直链形式存在并且高大约20％以支链形式存在，而仅产生非常少量的核树枝状形式。

在与脂肪酸酯化的情况下，也可使用包含多于两个甘油基单元的聚甘油。通常，聚甘油缩写为“PG”，并且添加整数n作为后缀(其提供聚甘油基单元的数目)，即“PG

然而，与饱和无支链脂肪酸酯化的聚甘油的确立缩写为名称PG(n)-Cm全酯或适用时为PG(n)-Cm偏酯，其中括号中的“n”以与聚甘油的名称相似的方式给出分子中所包含的甘油基单元的数目，并且m代表用于酯化反应的饱和脂肪酸的碳原子的数目。因此，在经验式为C

如本文所用，术语“脂肪酸”应理解为意指包含6至22个碳原子的脂肪族一元羧酸，所述脂肪族一元羧酸优选地为无支链和饱和的并且具有偶数个碳原子，但是它们也可包含奇数个碳原子或者是支链的和/或不饱和的。优选地，为了酯化用作添加剂主要组分的PGFE，使用饱和和/或无支链的脂肪酸。更有利地，使用包含16个、18个、20个或22个C原子的无支链饱和脂肪酸(即棕榈酸、硬脂酸、花生酸或山嵛酸)来进行酯化。

有利地，有用的此类型的PGFE是以下那些PGFE：当使用热流型差示扫描量热法(dynamische Differenzkalometrie)检测这些PGFE或单个PGFE时，在检测期间，所述PGFE在加热时具有仅一个吸热最小值并且在冷却时具有仅一个放热最大值，因为通常用于压缩的压缩材料上10kN和更高的压制力意味着可能会出现增加的温度，当使用不合适的添加剂组分时，这可导致发生多晶转变并导致成形制品难以控制的特性。在使用差示扫描量热法进行检测时，通过在加热样品时出现局部放热最大值以及在冷却样品时出现局部吸热最小值，能够辨别出另外的多晶形式。通过使用不表现出多晶型的添加剂，可避免在储存一段时间之后发生的“起霜”，其中组分的多晶型导致宏观上可见的体积显著增大。特别地，诸如三棕榈酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯的甘油三酯可具有多晶型，即结晶不稳定的a-变体以及亚稳定的b’-变体或稳定的b-变体两者可分别存在并且从一种变体转变为另一种变体。就此而言，所述变体具体地在层状堆叠的结晶亚单元的厚度上有所不同，这些层状堆叠的结晶亚单元也称为亚晶胞单元。作为一个示例，对于三硬脂酸甘油酯的a-变体，在特定条件下，可检测到每个亚晶胞单元平均堆积6个层状结构，并且在完全转变成b-变体之后，观察到每个亚晶胞单元平均堆积10.5个层状结构并且晶体厚度增加大约67％。因为在这种情况下未获得所计算的75％的预期增加，所以推测这是由于以下事实：与a-变体相比，b-变体的单个片层由于倾斜位置而具有更密集的层状堆叠(参见D G Lopes、K Becker、M Stehr、DLochmann等人，Journal of Pharmaceutical Sciences 104:4257-4265，2015)。

因为最终产物中存在添加剂，所以同样有利的是，所使用的PGFE在低于其凝固温度下在40℃和75％的相对湿度下持续至少6个月(即在加速稳定性试验的储存条件下)具有稳定的亚晶胞形式、通过采用小角X射线散射(Small Angle X-ray Scattering缩写为SAXS)并应用谢乐方程估算的基本上恒定的层状结构化微晶厚度。SAXS使得能够关于微晶的大小、形状和内表面得出结论。这里可使用D＝Kλ/FWHM cos(θ)的谢乐方程计算相应微晶的厚度。这里，D表示微晶的厚度，并且K表示无量纲谢乐常数，这使得能够预测微晶的形状，并且通常为了获得良好的近似，可将K取为0.9。FWHM代表“半峰全宽”，即在高出背景的高度的一半处最大强度峰的宽度，其以弧度为单位测量，并且θ为布拉格角，即辐射到晶格平面上的入射角度。用10％聚山梨醇酯65稳定的三棕榈酸甘油酯样品在室温下储存六个月之后具有31nm的微晶厚度(对应于7个片层)，并且在40℃下储存六个月之后的微晶厚度为52nm(对应于12个片层)，是几乎两倍，而上述聚甘油脂肪酸酯通常表现出20nm至30nm的微晶厚度(对应于2至4个片层)，并且在40℃下储存六个月之后是稳定的，并且变体保持不变。相比之下，聚甘油全酯通常表现出30nm至40nm的略微更高的微晶厚度(对应于5至8个片层)，从而表明更高的组织程度，并且在加速稳定性试验的储存条件下也是稳定的，并且变体保持不变。

同样有利的是，如果当在所阐述条件下使用PGFE时，根据使用广角X射线散射(Wide Angle X-ray Scattering，缩写为“WAXS”)对布拉格角的估算的层状间隔是基本上恒定的。使用WAXS在低于所提出聚甘油脂肪酸酯的相应凝固温度下对其进行的单个检测针对已经检测的所有聚甘油脂肪酸酯表现出一个最大强度，这意味着可推导出21.4°的相应偏转角(对应于大约2θ，即布拉格角的两倍)，这给出415pm的晶格平面间隔，这里所述间隔与检测中的分子的层状堆叠密度相关。此距离可在结构上与a-变体相关联，在a-变体中，相应层状结构彼此平行地布置在六方晶格中并且分子彼此堆积并由此形成平面。无法鉴定其他变体。同样使用WAXS，在室温下还有在40℃下都持续6个月观察所鉴定a-变体的稳定性。这里再次地，出人意料的是，仅检测中的相应聚甘油脂肪酸酯表现出稳定的a-变体。

为了制备添加剂，优选地选择来自下组的PGFE：PG(2)-C18全酯、羟值为15至100的PG(2)-C22偏酯、PG(2)-C22全酯、羟值为100至200的PG(3)-C16/C18偏酯、羟值为100至200的PG(3)-C22偏酯、PG(3)-C22全酯、羟值为150至250的PG(4)-C16偏酯、PG(4)-C16全酯、羟值为150至250的PG(4)-C16/C18偏酯、PG(4)-C16/C18全酯、羟值为100至200的PG(4)-C18偏酯、羟值为100至200的PG(4)-C22偏酯、羟值为200至300的PG(6)-C16/C18偏酯、PG(6)-C16/C18全酯、羟值为100至200的PG(6)-C18偏酯，其中在包含由于碳原子数目不同而不同的两种脂肪酸残基的所述聚甘油脂肪酸酯中，具有较低数目的那些脂肪酸残基以35％至45％的量存在，具有对应的互补的较高数目的那些脂肪酸残基以55％至65％的量存在，并且所指定的全酯优选地具有小于5的羟值。

应考虑的用于根据权利要求1所述的添加剂的PGFE的有利特性是疏水性，疏水性可通过确定接触角来确定。疏水性的确定通过确定固体物理状态下的PGFE与纯化水液滴之间的接触角来进行。根据杨氏方程cosθ＝(γ

由于PGFE的合成条件，PGFE始终是不同分子的混合物，特别是在偏酯的情况下。然而，根据权利要求1所述的合适添加剂也可在合成之后通过混合可分别通过由于采用不同的反应参与物或不同的反应条件而不同的酯化反应获得的那些PGFE来提供。

添加剂的颗粒大小影响添加剂的总表面积，并因此影响由供压缩的粉末和添加剂形成的组合物的特性。原则上已经证明，添加剂的颗粒大小为1至300μm，优选为5μm至15μm是有利的。相应地，组合物中添加剂的比例也影响其在机械压缩为成形制品时的行为，并且有利的是不应超过5重量％；优选仅为0.05重量％至0.5％重量％。添加剂过多会增加组合物的疏水性，并且可能对制得的成形制品的润湿性产生负面影响；然后其溶解行为可能会以不希望的方式减慢。

对于制药工业中的应用，由用于机械压缩为成形制品的粉末和添加剂形成的压缩材料包含至少一种药物活性成分，诸如例如盐酸二甲双胍。术语“药物活性成分”应被理解为不仅指直接药理学有效的活性成分，而且还指仅在体内转变为活性形式后才有效的活性成分。另外，粉末优选包含微晶纤维素作为填充剂；其在压缩材料中的比例使得能够控制成形制品的体积。

已显示出有利的是，由添加剂和粉末形成的压缩材料仅具有0.05重量％至0.5重量％的添加剂和99.5重量％至99.95重量％的粉末，其中添加剂由分别为50重量％的PG(3)-C22全酯和羟值为100-200的PG(3)-C22偏酯的混合物组成，或全部由具有相同羟值的PG(3)-C22偏酯组成。除了添加剂之外，压缩材料还可包含例如比例为15重量％的盐酸二甲双胍和比例为84.5重量％至84.95重量％的微晶纤维素。

为了优化添加剂在影响适用于机械压缩为成形制品的粉末的内聚力和在外部表面上的润滑性方面的作用，在压缩之前，优选在进料到压缩位置之前，优选将添加剂与粉末混合。这是因为正确地进料到成形制品压缩机中的压缩位置(通常是进入压片机的冲模中)还极其依赖于粉末的流动特性，粉末的流动特性受添加剂的影响，使得压缩材料的进料均匀且无间断。

此外，从相应的模具中取出制得的成形制品的过程只有在成形制品的组成保证在外部表面上有足够润滑性时才能毫无问题地进行。因此，成形制品应具有与压缩材料相同的组成，并且在压缩和与其相关的能量供应过程中，不应发生任何化学变化。如果顶出成形制品所需的力不超过在其他方面相同的条件下对于一种测试成形制品所需的顶出力的150％，则这是有利的，在所述测试成形制品中，至少40重量％的添加剂已被MgSt代替，其余的任选由所用的填充剂、优选微晶纤维素代替。为了确定顶出力，每次将20个成形制品的值取平均值。

在通过回转式压力机压缩由添加剂和粉末组成的压缩材料的过程中，在压缩过程的最后一步中，将上冲头压到位于下冲头上的压缩材料上，同时在此步骤中，将下冲头朝着上冲头方向移动。因此，用于相应压缩过程的上冲头处的特定最大压力在一定程度上通过压缩材料传递到下冲头上。有利地，将一定量的添加剂添加到供压缩的粉末中，使得对于8mm的冲头直径和285mg压缩材料的注入，在上冲头的最大压力为10kN时，下冲头的最大压力是上冲头最大压力的92％至98％。

如果添加到用于压缩为成形制品的粉末中的添加剂量太少，则存在以下风险：所需效果不足，即粉末颗粒彼此之间的内聚力降低以及与外部表面的附着力降低，结果是压缩材料即使正在被进料到压缩位置也可能会停止流动，压制工具可能会因粘附颗粒而阻塞，或者所需的压力可能仍然很高，以至于所获得的成形制品在生理条件下溶解得太慢，因此该活性成分将不会被足够快地吸收，并且不会发生药物作用。另一方面，过多的添加剂量可能导致通过压缩获得的成形制品不具有药物所需的硬度，因此可能会破裂，这是不希望的，或者会磨损太多，这将导致成形制品的目标均匀活性成分含量发生不可接受的变化。因此，有利地且合意地，对添加到适用于压缩的粉末中的添加剂量进行正确测量。这可以基于成形制品的所得特性来确立，所述成形制品优选在高达100N、优选高达150N、特别优选高达200N的线性有效力下不表现出断裂。为了确定断裂强度，分别对10个成形制品施加线性有效力并确定平均值。此外，确定磨损：按照欧洲药典第8.0版的规定，小心地清除已存在的任何磨蚀材料或灰尘后，将许多总重量尽可能接近6.5g的成形制品放入转鼓中。然后，使转鼓以每分钟25转的速度旋转100次。接下来，将成形制品再次小心地清除磨蚀材料和灰尘，称重，并将确定的平均重量与起始重量进行比较。已表明使用该方法使粉尘引起的重量损失不超过0.02重量％至0.25重量％是有利的。

最后，根据欧洲药典第8.0版，根据本发明的成形制品有利地应具有2至4分钟的崩解时间。就此而言，在每种情况下，将分别放入单个篮中的6个成形制品置于100mL的纯净水-aqua purificata中，所述纯净水已被加热至37℃(±2℃)的温度。然后，将篮以每分钟29至32次的速度前后移动53至57mm，并在预定的次数，根据欧洲药典第8.0版评估从水中取出的成形制品和篮的崩解状态。

具体实施方式

现将借助于根据本发明的添加剂、根据本发明的压缩材料、根据本发明的方法和根据本发明的成形制品的实例来说明本发明。

首先使用超临界流体技术(Supercritical Fluid Technology缩写为“SCFT”)以二氧化碳为流体将羟值为138的PG(3)-C22偏酯微粉化；所有颗粒的中值粒径为13.15μm(±0.05μm)。这些颗粒的一部分用作添加剂。药物活性成分是盐酸二甲双胍；填充剂是微晶纤维素，其商品名为Avicel PH102。在混合之前，使盐酸二甲双胍通过孔径为200μm的筛。因此，在本实例中，粉末是盐酸二甲双胍和微晶纤维素的混合物，添加剂是PG(3)-C22偏酯–[138]，其中方括号中的数字在此表示羟值。通过在来自Willy A BachofenMaschinenfabrik(CH)的Turbula TC2混合器中将这些组分以每分钟75转的速度混合10分钟来获得压缩材料；压缩材料由15重量％的盐酸二甲双胍、84.75重量％的微晶纤维素和0.25重量％的PG(3)-C22偏酯-[138]组成。在来自Medelpharm(FR)的Stylcam 200R压实模拟器中，使用来自Natoli(USA)的冲头和冲模，以8mm的直径将压缩材料压缩成扁平片剂。根据欧洲药典第8.0版对制得的片剂进行的后续检测表明，崩解时间仅为2分钟，磨损为0.12％。片剂的断裂强度足够强以承受高达140N的线性有效力；从冲模中取出片剂的顶出力仅为120N。

在第二实例中，改变了压缩材料的组成；对84.9重量％的微晶纤维素、15重量％的盐酸二甲双胍和0.1重量％的等份的PG(3)-C22全酯与PG(3)-C22偏酯–[138]的共混物进行压缩。对于该实例，崩解时间为4分钟，磨损仅为0.02％，片剂的断裂强度足够强以承受高达200N的线性有效力，并且所需的顶出力为175N。

检测了由95％盐酸二甲双胍和5％添加剂或者替代地50％盐酸二甲双胍和50％添加剂组成的改良压缩材料的RAMAN光谱，并将其与各个组分的RAMAN光谱进行比较，并与由此制得的片剂的RAMAN光谱进行比较，表明即使将片剂在40℃保存一个月后，添加剂与药物活性成分之间也没有相互作用或不相容性。与先前实例相比使压缩材料的组成发生变化，是为了通过排除填充剂在压缩之前、之中和之后激发前述组分的任何相反影响，并使其更为显著。

现在将以示例的方式并借助于附图来说明一些PGFE的特性。

当使用气相色谱质谱联用(GC-MS)进行检测时，偏酯PG(4)-C18具有图1所示的定量主结构。

图2示出使用差示扫描量热法检测PG(4)-C18的结果，其中温度值在图的X轴上，并且以mW/g为单位的热通量在Y轴上。图2中的左图示出偏酯PG(4)-C18的两次测量的两条几乎重合的曲线，其中每条曲线都精确表现出一个吸热最小值，这可归因于偏酯熔融时从固相到液相的耗能变换。图2中偏酯PG(4)-C18的右图精确示出一个放热最大值，这可归因于偏酯凝固时从液相到固相的释能变换。这些测量是使用来自Nietzsch

图3示出在使用差示扫描量热法进行检测期间并且在加热时多晶型三酰基甘油的典型行为，以作为与聚甘油脂肪酸酯的期望行为的对比。这里，可看到两个局部吸热最小值与一个中间放热最大值，其中左侧上的第一个吸热最小值是由于不稳定的a-变体的熔融所致，接着是结晶以形成更稳定的b-变体时所致的放热最大值，所述b-变体继而随着温度进一步上升而熔融，如通过右侧上的第二个局部吸热最小值可见。

图4示出在室温下储存6个月之后使用差示扫描量热法检测的PG(4)-C18偏酯在加热时的情况。图5示出在40℃下储存6个月之后，在加热时利用差示量热法检测的PG(4)-C18偏酯。在这两种情况下，如前所述，不存在可表明结晶成更稳定的变体的放热最大值。

为了进行WAXS和SAXS分析，为光点聚焦相机系统S3-MICRO(原为Hecus X raySystems Gesmbh,8020Graz,Austria，现为Bruker AXS GmbH,76187Karlsruhe,Germany)配备分辨率为3.3–4.9埃(WAXS)和10–1500埃(SAXS)的两个线性位置敏感探测器。将样品引入直径为大约2mm的玻璃毛细管中，然后用蜡密封玻璃毛细管并将其置于旋转毛细管单元中。在室温下通过暴露于波长为1.542埃的X射线束1300秒来进行单个的测量。

图6示出在低于包括PG(4)-C18偏酯的不同聚甘油脂肪酸酯(已标记)的凝固温度下对其进行WAXS分析的结果，它们均在21.4°的2θ处表现出强度最大值。布拉格角对应于415pm的晶格平面间隔，这是a-变体的层状堆叠所特有的。在室温下储存6个月之后(如在图7中可见)以及在40℃下储存6个月之后(如在图8中可见)，强度最大值都是稳定的。

图9示出各种聚甘油脂肪酸酯的SAXS分析结果。对于PG(4)-C18偏酯，可推导出65.2埃的层状间隔。在谢乐常数为0.9、波长为1.542埃、FWHM值为0.0111并且布拉格角θ为0.047(弧度)的情况下，根据谢乐方程计算的微晶厚度为12.5nm。即使在室温下以及在40℃下储存六个月之后，PG(4)-C18偏酯的SAXS分析值都仍保持相同(未示出)。

通过差示扫描量热法进行的分析还使得能够关于PG(4)-C18偏酯的凝固温度做出预测。在使样品冷却时放热最大值的峰值在53.4℃与57.0℃之间出现并且最大值在55.2℃处，其标记为凝固温度。

图10示出展示接触角的测量(参见第[0020]段)的图。对于PG(4)-C18偏酯，接触角为大约84°，这与大约5.2的HLB值关联。与其他聚甘油脂肪酸酯相比，PG(4)-C18偏酯可归属于亲水性聚甘油脂肪酸酯，如在图11中可见(这里为PG4-C18)。图12示出PG(4)-C18偏酯(参见中间图)的接触角相对于起始测量结果(左柱)在室温下在16周之后(中间柱)和在40℃下在16周之后(右柱)的变化。接触角变化不大于10°，并且因此疏水性相较于单甘油脂肪酸酯(诸如例如三硬脂酸甘油酯)可以说是稳定的。同样如图12所示，PG3-C16/C18偏酯(左图)和PG6-C18偏酯(右图)情况也是如此。