一种甲磺酸奥希替尼微囊及其复凝聚法制备工艺

摘要

本发明公开了一种甲磺酸奥希替尼微囊及其复凝聚法制备工艺，工艺：将甲磺酸奥希替尼加入明胶溶液或阿拉伯胶溶液充分分散后加入乳化剂进行乳化反应；加入壳聚糖酸性溶液后继续反应后加入稀释液；调节体系pH至5.5～6.0继续反应一段时间后加入醛溶液进行交联固化；静置、过滤、洗涤、干燥后即得甲磺酸奥希替尼微囊。本发明的甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，实现了甲磺酸奥希替尼的微囊化，提高甲磺酸奥希替尼的生物利用度，减少用药剂量及给药次数，降低不良反应，为甲磺酸奥希替尼新剂型的研究提供思路，极具应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种甲磺酸奥希替尼微囊及其制备工艺，特别涉及一种甲磺酸奥希替尼微囊及其复凝聚法制备工艺。

背景技术

微型胶囊，或微囊(Microcapsules)，系指固态或液态药物(囊心物，core or fillmaterial)被囊材(shell material)包裹而成的药库型微型胶囊。微囊化技术起源于20世纪50年代，70年代中期得到迅猛发展，并且出现了许多微囊化产品和工艺。微囊化技术广泛应用于医药、食品、农药、饲料、化妆品、染料、黏合剂和复写纸等领域。微囊化技术在药物制剂领域的应用也已有四、五十年历史，最初主要是外用，其后发展到黏膜给药、以及口服和肌肉/皮下注射给药制剂。用于医药领域的微囊主要是缓释微囊，将药物(囊心物)与高分子成膜材料(囊材)包嵌成微囊后，药物在体内通过扩散和渗透等形式在特定的位置以适当的速度和持续的时间释放，以达到更大限度的发挥药效的目的。此外，药物微囊化还具有以下优点：防止药物在胃肠道内被破坏或刺激作用；掩盖药物的不良嗅味；防止药物的挥发损失；液体药物固体化以便运输、应用与贮存；避免复方制剂中的配伍禁忌；缓释、控释性和靶向递送药物；提高药物生物利用度；包囊活细胞、疫苗等生物活性物质不引起活性损失或变性。

甲磺酸奥希替尼为淡黄色结晶粉末，有刺激性气味。甲磺酸奥希替尼是一种激酶抑制剂，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗，长期使用该药会带来轻度肝功能损害及轻中度肾功能损害。

目前，甲磺酸奥希替尼属于新药，目前已上市的甲磺酸奥希替尼剂型只有片剂一种，相比之下其存在药量释放过快的问题，为了维持甲磺酸奥希替尼在血液中的有效浓度，必须提高用药剂量，这可能会带来较大的副作用。开发甲磺酸奥希替尼缓释剂具有非常重要的意义。将甲磺酸奥希替尼微囊化不仅能够提高生物利用度，而且还能减少用药剂量及给药次数，降低不良反应。

因此，开发一种甲磺酸奥希替尼微囊化工艺极具现实意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有甲磺酸奥希替尼药物生物利用度低、副作用较大及使用安全性较差的缺陷，提供一种甲磺酸奥希替尼微囊化工艺，具体为一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，进而提高甲磺酸奥希替尼的生物利用度，减少用药剂量及给药次数，降低不良反应。此外，将甲磺酸奥希替尼微囊化还可以为甲磺酸奥希替尼新剂型的研究提供思路。本发明在业内首次提出采用复凝聚法进行甲磺酸奥希替尼微囊的制备，复凝聚法制得的甲磺酸奥希替尼微囊具有大小均匀性好的特性。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其包括以下步骤：

(1)将甲磺酸奥希替尼加入明胶溶液或阿拉伯胶溶液充分分散后加入乳化剂进行乳化反应；

(2)加入壳聚糖酸性溶液后继续反应后加入稀释液；

(3)调节体系pH至5.5～6.0继续反应一段时间后加入醛溶液进行交联固化；

(4)静置、过滤、洗涤、干燥后即得甲磺酸奥希替尼微囊。

本发明的甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，采用壳聚糖和明胶作为囊材，壳聚糖是一种直链聚合多糖(天然高分子材料)，具有无毒性、可降解、生物兼容性较好、成膜性良好的优点，近年来多应用于缓释药物载体的研究，在溶液状态下电解质离子呈阳性，其成膜性是其突出优点，壳聚糖分子间交联可形成立体的空间网格结构，易于成膜，而且所形成的膜拉伸强度大，可以耐碱和有机溶剂，柔韧性好，因此常被用作高分子载体材料，明胶是最常见的天然高分子囊材之一，是一种由十八种氨基酸与肽交联形成的，含有精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸生物活性短肽的直链聚合物，其特殊结构决定了明胶的生物可降解性较好，明胶没有毒性，具有优异的生物学性能、大量的细胞识别位点以及良好的细胞兼容性，具有较好的成囊性能。

本发明首次采用复凝聚法制备甲磺酸奥希替尼微囊，为甲磺酸奥希替尼提供了一种全新的剂型，其具体是利用溶液中带正电荷和负电荷的两种高分子材料在静电作用下形成高分子聚电解质复合物，该高聚物从溶液中冷凝并沉积在囊芯周围，形成复凝聚微囊，采用复凝聚法具有微囊大小均匀性好的特点，本发明通过复凝聚法将甲磺酸奥希替尼微囊化，不仅工艺简单，成本低廉，而且能够提高甲磺酸奥希替尼的生物利用度，减少用药剂量及给药次数，降低不良反应，为甲磺酸奥希替尼新剂型的研究提供思路，极具应用前景。

作为优选的技术方案：

如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，步骤(1)中，所述明胶溶液的浓度为5～15wt％；浓度过低使微囊的收率低，浓度高使凝聚系统浓度过高过于粘稠使微囊产物粘连严重。

所述明胶溶液中的明胶与甲磺酸奥希替尼的质量比为1～3:1；质量比过高粒径会过大，质量比过低载药量会过低。

所述乳化剂为吐温40、吐温60、吐温80或其混合物；

所述乳化剂的体积与乳化剂和明胶溶液的体积之比为0.01～0.05。乳化剂加入量过多会导致乳化剂有残留，过少会导致乳化不均匀。

如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，所述乳化反应在1800～2200rpm的搅拌速度下反应0.25～1.0h。乳化反应温度过高或过低以及反应时间过少均会导致乳化不充分，反应时间过长没有意义。

如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，步骤(2)中，所述壳聚糖酸性溶液中壳聚糖的浓度为0.5～1.5wt％，其温度为25～50℃；浓度过低使微囊的收率低，浓度高使凝聚系统浓度过高过于粘稠使微囊产物粘连严重，预热会使反应更为充分均匀。

所述壳聚糖酸性溶液为壳聚糖醋酸溶液，并不仅限于此，其他壳聚糖弱酸溶液也可适用。

所述壳聚糖酸性溶液中的壳聚糖与甲磺酸奥希替尼的质量比为1～3:10；

所述继续反应是指在30～50℃下伴随着200～600rpm的搅拌速度反应10～45min。

如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，所述稀释液为纯化水；稀释液的作用为使体系浓度变低，体系反应更为均匀和充分；

所述稀释液的体积为明胶溶液、乳化剂及壳聚糖酸性溶液体积之和的1～2倍。

如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，步骤(3)中，所述调节体系pH是使用10～20wt％氢氧化钠溶液来调整的；

所述继续反应一段时间是指在200～600rpm的搅拌速度下继续反应0.25～1.5h。

如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，所述醛溶液为戊二醛溶液；

所述加入醛溶液进行交联固化是指将混合物降温至20℃以下，在200～600rpm的搅拌速度下逐滴滴加醛溶液，反应5～25min后移入水浴30～50℃交联固化0.25～1.5h，醛溶液的体积占体系的1.0～5.0％。交联固化时间过少、反应温度过低、戊二醛溶液量过少会导致交联固化不充分；交联固化时间过多没有意义，反应温度过高会导致微囊的破裂、戊二醛量过多会使体系粘稠反应不充分。

如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，步骤(4)中，所述静置是在室温下静置过夜；

所述洗涤是指使用去离子水洗涤3～5次。

此外，本发明还提供如上所述的一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺制得的甲磺酸奥希替尼微囊。

有益效果：

(1)本发明的甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，工艺简单，成本低廉，制得的微囊均匀性好；

(2)本发明的甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，实现了甲磺酸奥希替尼的微囊化，提高甲磺酸奥希替尼的生物利用度，减少用药剂量及给药次数，降低不良反应，为甲磺酸奥希替尼新剂型的研究提供思路，极具应用前景。

附图说明

图1为本发明制得的甲磺酸奥希替尼微囊的红外光谱图；

图2为本发明制得的甲磺酸奥希替尼微囊的扫描电镜图；

图3为本发明制得的甲磺酸奥希替尼微囊的粒径分布；

图4为本发明制得的甲磺酸奥希替尼微囊及甲磺酸奥希替尼片仿制药(片剂)pH1.3溶出介质的释放曲线对比图；

图5为本发明制得的甲磺酸奥希替尼微囊及甲磺酸奥希替尼片仿制药(片剂)pH6.8溶出介质的释放曲线对比图；

图1中，(a)代表复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊，(b)代表甲磺酸奥希替尼，(c)代表明胶，(d)代表壳聚糖。

具体实施方式

下面结合附图，对本发明的具体实施方式做进一步阐述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例1

一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其步骤如下：

(1)将精密称重的甲磺酸奥希替尼(囊芯比为3:2)混悬于10.0wt％的明胶溶液中，加入吐温80(体积占体系2.0％)，于机械搅拌器中以2000rpm的速度乳化0.5h。

(2)逐滴滴加预热到30℃、体积与明胶溶液相同的1.0wt％(壳聚糖浓度)的壳聚糖醋酸溶液，水浴保持40℃，以300rpm的速度搅拌反应15min后加入占体系2倍的稀释液(即纯化水)；

(3)用20％NaOH溶液调节体系pH至5.5～6.0，继续搅拌反应0.5h，使用冰浴将混合物降温至20℃以下，在搅拌状态下逐滴滴加戊二醛溶液(体积占体系2.0％)，反应15min后移入水浴30℃交联固化0.5h；

(4)静置，抽滤，洗去残留的固化剂，干燥，得到微囊产物。

评价结果：

(1)红外光谱鉴定

复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊、甲磺酸奥希替尼、明胶、壳聚糖的红外光谱图见图1。

由图1可知，明胶(c)在1627.83cm

(2)外观形貌评价

由图2可知，复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊外观较为圆润，表面光滑，没有空洞或裂缝。可见复凝聚法条件温和，不易造成微囊的损坏。

(3)载药量计算结果

由计算可知，复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊的载药量为19.22wt％。尽管复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊载药量不高，但已是目前关于复凝聚法制备甲磺酸奥希替尼微囊的研究中可得到的最高载药量，具有一定的研究意义。

(4)包封率计算结果

由计算可得复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊的包封率为48.05％。

(5)粒径分布统计结果

由图3可知，微囊粒径的范围从63.95μm到170.02μm，平均粒径为105.47μm，粒径呈正态分布并相对狭窄，说明粒径分布相对均匀。可知复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊平均粒径比单凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊的粒径小且大小更均匀，说明复凝聚法可制备得到粒径更小且均匀的甲磺酸奥希替尼微囊。

(6)体外释放评价

复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊和甲磺酸奥希替尼片仿制药的释放曲线见图4和图5。由图4可知，同样的溶出条件下，甲磺酸奥希替尼片仿制药在45min时就已经累积释放出全部药量的82.83％，而复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊需要2.0h才能释放出全部药量的76.89％；甲磺酸奥希替尼片仿制药在1.5h的累积释放度几乎释放全部的药量，而复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊至少需要6.0h才能完全释放出药量。

由图5可知，同样的溶出条件下，甲磺酸奥希替尼片仿制药在45min时就已经累积释放出全部药量的89.03％，而复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊需要2.0h才能释放出全部药量的75.73％；甲磺酸奥希替尼片仿制药在1.5h的累积释放度几乎释放全部的药量，而复凝聚法制备的甲磺酸奥希替尼微囊至少需要6.0h才能完全释放出药量。

实施例2～3

一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，步骤(1)的囊芯比不同，其分别为为1:1和3:1。

实施例4～8

一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，其乳化剂、乳化剂占体系体积百分比(单位为％)、乳化反应时间(单位为h)、步骤(2)中反应时长(单位为min)和交联固化条件(包括反应时长、反应温度和戊二醛溶液添加比例，单位分别为h、℃和％)，具体如下表所示，下表中乳化百分、乳化时间、步2时长、交联时长、交联温度及添加量分别对应乳化剂占体系体积百分比(单位为％)、乳化反应时间(单位为h)、步骤(2)中反应时长(单位为h)和交联固化条件(包括反应时长、反应温度和戊二醛溶液添加比例，单位分别为h、℃和％)：

实施例9

一种甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，将步骤(1)的明胶溶液替换成阿拉伯胶溶液。

经验证，本发明的甲磺酸奥希替尼微囊的复凝聚法制备工艺，工艺简单，成本低廉，制得的微囊均匀性好；实现了甲磺酸奥希替尼的微囊化，提高甲磺酸奥希替尼的生物利用度，减少用药剂量及给药次数，降低不良反应，为甲磺酸奥希替尼新剂型的研究提供思路，极具应用前景。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应该理解，这些仅是举例说明，在不违背本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。