牛磺罗定对哺乳动物体内表达MYC的肿瘤的治疗

摘要

一种用于治疗在哺乳动物身体内的过表达N‑myc基因、C‑myc基因和/或L‑myc基因中任何一种的癌症的方法，所述方法包括：将组合物给予所述哺乳动物身体，其中所述组合物包含来自由以下组成的组中的至少一种：牛磺罗定；氧氢噻二嗪；牛磺酰胺；甲二醇；以1氧氢噻二嗪:7牛磺酰胺的比率存在的氧氢噻二嗪和牛磺酰胺；以及以1氧氢噻二嗪:7牛磺酰胺:1甲二醇的比率存在的氧氢噻二嗪、牛磺酰胺和甲二醇。

说明书

申请人

CorMedix Inc.

发明者

Bruce Reidenberg

Robert DiLuccio

参考待审在先专利申请

该专利申请：

(i) 为CorMedix Inc.和Robert DiLuccio于2017年1月11日提交的关于用于治疗神经母细胞瘤和其他癌症的治疗性纳米颗粒的待审在先美国专利申请序列号15/403,876(代理人案卷号CORMEDIX-14)的部分继续，该专利申请要求由CorMedix Inc.和RobertDiLuccio于2016年1月11日提交的关于用于治疗神经母细胞瘤的纳米颗粒系统的在先美国临时专利申请序列号62/277,243(代理人案卷号CORMEDIX-14 PROV)的权益；和

(ii) 要求由CorMedix Inc.和Bruce Reidenberg等人于2018年8月31日提交的关于牛磺罗定对哺乳动物体内表达MYC的肿瘤的治疗的待审在先美国临时专利申请序列号62/725,650(代理人案卷号CORMEDIX-35 PROV)的权益。

上述三(3)个专利申请特此通过参考结合至本文中。

发明领域

本发明总体而言涉及治疗性方法和组合物，并且更具体地讲涉及用于治疗哺乳动物体内表达MYC的肿瘤的治疗性方法和组合物。

发明背景

牛磺罗定为众所周知的抗微生物剂，具有已发表的作用机制和抗微生物谱。牛磺罗定在循环中不稳定，因此尚未成功开发用于全身性感染。当作为封管溶液(catheter-lock solution)输注时，牛磺罗定已在局部应用中证明对腹膜炎和预防感染有效。

最近已经研究了牛磺罗定的溶瘤活性，并且发现其与标准化学疗法组合或单独使用对培养中的细胞系具有抑制作用。尽管声称可在临床上达到体外抑制浓度，但唯一发表的人类药代动力学研究表明，当5克牛磺罗定通过20分钟输注静脉内给予时，在健康志愿者中没有可测量的牛磺罗定浓度。据信这是由于当在哺乳动物体内全身性给予时牛磺罗定的快速水解引起的。

MYC癌基因已在实体瘤和淋巴瘤/白血病中得到广泛描述。

牛磺罗定在实验室细胞系中已显示出治疗神经母细胞瘤的功效。已知该细胞系过表达N-myc基因。

牛磺罗定在小鼠中植入的人类卵巢肿瘤细胞系中已显示出治疗卵巢癌的功效。已知该细胞系过表达C-myc基因。

牛磺罗定在实验室细胞系中已显示出治疗肺癌的功效。已知该细胞系过表达L-myc基因。

需要一种对哺乳动物体内表达MYC的肿瘤有效的新方法和组合物。

发明概述

根据本发明，牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物用于治疗在哺乳动物体内过表达N-myc基因、C-myc基因和/或L-myc基因的肿瘤。可能过表达N-myc基因、C-myc基因和/或L-myc基因的肿瘤的实例包括(但不限于)淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌和肺癌。

优选的牛磺罗定水解产物可包含来自由以下组成的组中的至少一种：

氧氢噻二嗪(taurultam)；

牛磺酰胺(taurinamide)；

甲二醇；

以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的比率存在的氧氢噻二嗪和牛磺酰胺；和

以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺: 1甲二醇的比率存在的氧氢噻二嗪、牛磺酰胺和甲二醇。

基于个体患者的反应，牛磺罗定以5 mg/kg-280 mg/kg的剂量范围(最佳范围在5mg/kg-60 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪以5 mg/kg-280 mg/kg的剂量范围(最佳范围在5 mg/kg-60 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

基于个体患者的反应，牛磺酰胺以5 mg/kg-280 mg/kg的剂量范围(最佳范围在5mg/kg-60 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

基于个体患者的反应，甲二醇以2.5 mg/kg-160 mg/kg的剂量范围(最佳范围在2.5 mg/kg-30 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪和牛磺酰胺(以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的比率)以5 mg/kg-280 mg/kg的氧氢噻二嗪剂量范围(最佳范围在5 mg/kg-40 mg/kg之间)与5mg/kg-280 mg/kg剂量范围(最佳范围为35 mg/kg-40 mg/kg)的牛磺酰胺的组合，每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪、牛磺酰胺和甲二醇(以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺: 1甲二醇的比率)以5 mg/kg-280 mg/kg的氧氢噻二嗪剂量范围(最佳范围在5 mg/kg-40 mg/kg之间)与5 mg/kg-280 mg/kg剂量范围(最佳范围为35 mg/kg-40 mg/kg)的牛磺酰胺的组合，进一步地与2.5 mg/kg-160 mg/kg剂量范围(最佳范围为5 mg/kg-40 mg/kg)的甲二醇的组合，每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物可被全身性(优选地肌内或静脉内)给予。

在本发明的一种优选形式中，牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物以“保护形式”全身性地递送，使得牛磺罗定或牛磺罗定的水解产物可到达肿瘤的部位而不会过早降解，然后牛磺罗定或牛磺罗定的水解产物可治疗肿瘤。

更特别地，在本发明的一种优选形式中，牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物可以纳米颗粒的形式递送，其中纳米颗粒包含牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物的核和外部包衣，所述外部包衣被配置为防止牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物在纳米颗粒到达肿瘤部位之前过早暴露。外部包衣随着纳米颗粒从插入部位到肿瘤部位行进而分解，以便在肿瘤部位完整地释放牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物。在本发明的一种优选形式中，包衣包含随着纳米颗粒从插入部位到肿瘤部位行进而分解的可吸收的聚合物或脂质。

在本发明的另一种形式中，牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物(即活性成分)可使用被配置为延迟活性成分的过早降解的聚合物系统来递送。举例来说但非限制性地，可使用聚乙二醇(PEG)将牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物“聚乙二醇化”以延迟活性成分的过早降解。

牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物可作为单一药物或与其他溶瘤剂和/或放射疗法组合递送。

附图简述

通过以下对本发明优选实施方案的详述，将更充分地公开本发明的这些和其他目的和特征，或者使其变得显而易见，所述详述应与附图一起考虑，其中相同的数字表示相同的部分，并且进一步地其中：

图1为显示在体外(非体内)与健康的淋巴细胞相比较，白血病细胞系似乎对牛磺罗定的作用更敏感的图表；

图2为显示在体外(非体内)当与健康的成纤维细胞(图表上的BJ)相比较时，神经母细胞瘤细胞系对由于牛磺罗定引起的生存力下降更敏感的图表；

图3-6为图表或照片，显示对具有来自在CB57 SCID小鼠中皮下植入的神经母细胞瘤细胞系的可测量肿瘤的CB57 SCID小鼠给予牛磺罗定在体内(非体外)在IMR5肿瘤上具有功效，并且在SK-N-AS肿瘤上具有可测量的功效；

图7和8为图表，显示当给予牛磺罗定以治疗具有也源自神经母细胞瘤的不同细胞系(SK-N-AS)的小鼠时，实现了肿瘤大小的统计学显著减小，但是总生存期与对照没有显著差异；

图9为显示在i.p.给予5 x 10

图10说明牛磺罗定的水解机制；

图11为显示氧氢噻二嗪的平均药代动力学参数的图表；和

图12为显示牛磺酰胺的平均药代动力学参数的图表。

发明详述

牛磺罗定被开发为抗感染药，但已发现其在实验室细胞系中对神经母细胞瘤肿瘤具有溶瘤活性。已知该实验室细胞系过表达N-myc基因。更具体地讲，已经发现牛磺罗定在表达N-myc的人类癌细胞的细胞培养物中和现在于基于表达N-myc的人类癌细胞系的啮齿动物癌症模型中具有令人惊讶的溶瘤活性。

已经发现，在体外(非体内)与健康的淋巴细胞相比较，白血病细胞系似乎对牛磺罗定的作用更敏感。参见图1。

还已经发现，在体外(非体内)当与健康的成纤维细胞相比较时，神经母细胞瘤细胞系对由于牛磺罗定引起的生存力下降更敏感。参见图2。

此外，对具有来自在CB57 SCID小鼠中皮下植入的神经母细胞瘤细胞系的可测量肿瘤的CB57 SCID小鼠给予牛磺罗定显示出在体内(非体外)在IMR5肿瘤上具有引人注目的功效，并且在SK-N-AS肿瘤上具有可测量的功效。参见图3-6。

当给予牛磺罗定以治疗具有也源自神经母细胞瘤的不同细胞系(SK-N-AS)的小鼠时，实现了肿瘤大小的统计学显著减小，尽管植入肿瘤的小鼠的总生存期与对照没有统计学差异。参见图7和8。

牛磺罗定还在小鼠中植入的人类卵巢肿瘤细胞系中已显示出治疗卵巢癌的功效。已知该细胞系过表达C-myc基因。参见图9，其显示在i.p.给予5 x 10

并且牛磺罗定还在实验室细胞系中已显示出治疗肺癌的功效。已知该细胞系过表达L-myc基因。

根据本发明，牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物用于治疗在哺乳动物体内过表达N-myc基因、C-myc基因和/或L-myc基因的肿瘤。可能过表达N-myc基因、C-myc基因和/或L-myc基因的肿瘤的实例包括(但不限于)淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌和肺癌。

牛磺罗定的水解机制如图10所示。可用于治疗在哺乳动物体内过表达N-myc基因、C-myc基因和/或L-myc基因的肿瘤的优选的牛磺罗定水解产物可包含来自由以下组成的组中的至少一种：

氧氢噻二嗪；

牛磺酰胺；

甲二醇；

以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的比率存在的氧氢噻二嗪和牛磺酰胺；和

以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺: 1甲二醇的比率存在的氧氢噻二嗪、牛磺酰胺和甲二醇。

基于个体患者的反应，牛磺罗定以5 mg/kg-280 mg/kg的剂量范围(最佳范围在5mg/kg-60 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪以5 mg/kg-280 mg/kg的剂量范围(最佳范围在5 mg/kg-60 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。氧氢噻二嗪的平均药代动力学参数如图11所示。

基于个体患者的反应，牛磺酰胺以5 mg/kg-280 mg/kg的剂量范围(最佳范围在5mg/kg-60 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。牛磺酰胺的平均药代动力学参数如图12所示。

基于个体患者的反应，甲二醇以2.5 mg/kg-160 mg/kg的剂量范围(最佳范围在2.5 mg/kg-30 mg/kg之间)每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪和牛磺酰胺(以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺的比率)以5 mg/kg-280 mg/kg的氧氢噻二嗪剂量范围(最佳范围在5 mg/kg-40 mg/kg之间)与5mg/kg-280 mg/kg剂量范围(最佳范围为35 mg/kg-40 mg/kg)的牛磺酰胺的组合，每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

基于个体患者的反应，氧氢噻二嗪、牛磺酰胺和甲二醇(以1氧氢噻二嗪: 7牛磺酰胺: 1甲二醇的比率)以5 mg/kg-280 mg/kg的氧氢噻二嗪剂量范围(最佳范围在5 mg/kg-40 mg/kg之间)与5 mg/kg-280 mg/kg剂量范围(最佳范围为35 mg/kg-40 mg/kg)的牛磺酰胺的组合，每天一次至每周一次给予，进一步地与2.5 mg/kg-160 mg/kg剂量范围(最佳范围为5 mg/kg-40 mg/kg)的甲二醇的组合，每天一次至每周一次给予，持续有效的时间段。

牛磺罗定的水解产物的剂量选择如下计算：

AUC 0-inf氧氢噻二嗪/AUC 0-inf牛磺酰胺= 42.9/312.7 = 0.14

由于分子量差异仅为单个甲基，因此无需使用基于重量的AUC进行校正。因此，氧氢噻二嗪和牛磺酰胺组合给予时的目标比率为0.14或1:7。并且氧氢噻二嗪和牛磺酸酰胺和甲二醇组合给予时的目标比率为1:7:1。

有效剂量通过使用以下公式从有效小鼠剂量计算人类等效剂量来计算：

[人类等效剂量=小鼠mg/kg剂量x 1成年人类/12小鼠x 25儿童BSA比率/37成人BSA比率=以mg/kg表示的儿童剂量

(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm078932.pdf)]。

牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物可被全身性(优选地肌内或静脉内)给予。

在本发明的一种优选形式中，牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物以“保护形式”全身性地递送，使得牛磺罗定或牛磺罗定的水解产物可到达肿瘤的部位而不会过早降解，然后牛磺罗定或牛磺罗定的水解产物可治疗肿瘤。

更特别地，在本发明的一种优选形式中，牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物以纳米颗粒的形式递送，其中纳米颗粒包含含有牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物的核和外部包衣，所述外部包衣被配置为防止牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物在纳米颗粒到达肿瘤部位之前过早暴露。外部包衣随着纳米颗粒从插入部位到肿瘤部位行进而分解，以便在肿瘤部位完整地释放牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物。在本发明的一种优选形式中，包衣包含随着纳米颗粒从插入部位到肿瘤部位行进而分解的可吸收的聚合物或脂质。举例来说但非限制性地，包衣可由衍生自由l-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯构成的聚合物的共聚物和多聚体的组合产生。包衣也可与二醇类比如聚乙二醇(PEG)结合，所述二醇类可为线性或多臂结构。

如果需要的话，纳米颗粒可包含赋形剂(例如缓冲剂，用于提供在纳米颗粒内牛磺罗定和/或水解产物增强的水解稳定性)。

另外，如果需要的话，纳米颗粒可进一步包含包衣，其中包衣被配置为使纳米颗粒靶向肿瘤的部位，从而提高牛磺罗定和/或水解产物用于治疗肿瘤的功效。在本发明的一种优选形式中，包衣包含结合分子，其被配置为使纳米颗粒向特定组织靶向递送。

在本发明的另一种形式中，牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物可使用被配置为延迟牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物的过早降解和/或优化牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物的释放性能的聚合物系统来递送。举例来说但非限制性地，可使用聚乙二醇(PEG)将牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物“聚乙二醇化”以延迟牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物的过早降解和/或优化牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物的释放性能。

牛磺罗定(和/或牛磺罗定的水解产物)可作为单一药物或与其他溶瘤剂和/或放射疗法组合递送。可与牛磺罗定和/或牛磺罗定的水解产物组合以进行全身性递送的溶瘤剂的实例为铂化合物(顺铂、卡铂)、烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、拓扑异构酶II抑制剂)、长春花生物碱(长春新碱)和拓扑异构酶I抑制剂(拓扑替康和伊立替康)。

修改

尽管已经根据某些示例性优选的实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将易于理解和意识到其不限于此，并且可对上述优选实施方案进行许多增加、删除和修改而仍然处于本发明的范围内。