神经活性类固醇溶液以及它们的使用方法

摘要

本文提供包含神经活性类固醇、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂的药学上可接受的水溶液；其中：所述溶液在例如室温为pH约3至约9的稳定溶液，保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久；所述缓冲剂存在的浓度为至少0.1mM；或所述溶液保持基本上无杂质(例如，所述溶液在室温基本上无杂质达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。

说明书

本申请是中国发明专利申请(申请日：2016年6月17日；申请号：201680046705.4(国际申请号：PCT/US2016/038195)；发明名称：神经活性类固醇溶液以及它们的使用方法)的分案申请。

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年6月18提交的美国临时申请No.62/181,550的优先权，其整个内容在此引入作为参考。

背景技术

包含治疗剂，例如，本文所述的神经活性类固醇的均匀溶液(例如，水溶液)，使得可通过多种给药方式给药于需要的人受试者(例如，口服、肠胃外(例如，静脉内、肌内、皮下)递送)。神经活性类固醇通常为具有低固有水溶性的高亲脂性化合物。特别是对于静脉内给药，溶液通常为pH稳定的或化学稳定的，优选保持延长的时间段。

发明内容

本文提供药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)：神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮(allopregnanolone))、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中：所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。

在一些实施方案中，所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，在温度约2℃至约8℃保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。

在一些实施方案中，所述溶液为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，在温度约0℃至约45℃(例如，约0℃至约30℃，约15℃至约25℃)保持至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。

本文还提供药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成):神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮)、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中：所述缓冲剂存在的浓度为至少0.1mM(例如，至少0.5mM，1mM，2mM，5mM，或10mM)。

本文还提供药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮)、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中：所述溶液保持基本上无杂质(例如，满足少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w的产品规格)(例如，所述溶液在室温基本上无杂质(例如，满足少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w的产品规格)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。在一些实施方案中，所述溶液具有至少97％纯度达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。例如，所述溶液具有90-110分析值(assay value)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。

在一些实施方案中，所述溶液在温度为约2℃至约8℃保持基本上无杂质(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。

在一些实施方案中，所述溶液在温度约0℃至约45℃(例如，约0℃至约30℃，约15℃至约25℃)保持基本上无杂质(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久。

在一些实施方案中，所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约5至10mM。在一些实施方案中，所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约0.1至约4mM。在一些实施方案中，所述溶液中缓冲剂存在的浓度为约0.1mM、约0.5mM、约1.67mM或约3.3mM。

在一些实施方案中，所述溶液还包含稀释剂。

在一些实施方案中，所述溶液适合肠胃外使用。

在一些实施方案中，所述溶液为均匀的。

在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自孕烷醇酮(pregnanolone)、加奈索酮(ganaxolone)、阿法多龙(alphadalone)、阿法沙龙(alphaxalone)和别孕烷醇酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇为加奈索酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇为别孕烷醇酮。

在一些实施方案中，所述神经活性类固醇为雌酚(estrol)。

在一些实施方案中，所述神经活性类固醇的分析值在室温(例如，23+/-2℃)在储存1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4、5、6个月或更久或1、2、3年或更久的过程中降低少于10％。

在一些实施方案中，所述神经活性类固醇的分析值在约2至约8℃储存1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4、5、6个月或更久或1、2、3年或更久的过程中降低少于10％。

在一些实施方案中，所述神经活性类固醇的分析值在约110至约130℃(例如，约110至约125℃，例如，122+/-2℃)储存至少10、15、20、25、30、40、45分钟或更久的过程中降低少于10％。

在一些实施方案中，所述溶液具有100+/-10％的分析值。

在一些实施方案中，所述溶液为化学稳定的。在一些实施方案中，所述溶液为物理稳定的。在一些实施方案中，所述溶液为pH-稳定的。

在一些实施方案中，所述溶液包含少于0.5％w/w、0.4％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w，或0.1％w/w的神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮)的降解物。在一些实施方案中，所述降解物为神经活性类固醇的氧化产物(例如，别孕烷醇酮的氧化产物，136)。在一些实施方案中，所述降解物为神经活性类固醇的外消旋化合物或差向异构体(例如，别孕烷醇酮的差向异构体产物，1269)。在一些实施方案中，所述溶液中存在的神经活性类固醇的降解物(例如，神经活性类固醇的外消旋化合物或差向异构体或氧化产物)的量基本上近似(例如，满足+/-0.1％w/w、0.2％w/w、0.5％w/w、1％w/w、2％w/w％的产品规格)达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。在一些实施方案中，所述溶液中存在的神经活性类固醇的降解物的量少于0.1％w/w达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。

在一些实施方案中，所述溶液的pH基本上近似(例如，满足产品规格；所述pH为+/-1.2、+/-1、+/-0.8、+/-0.5、+/-0.3或更低)达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。

在一些实施方案中，所述溶液的pH为约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。

在一些实施方案中，所述溶液处于3℃至37℃。在一些实施方案中，所述溶液处于0℃至45℃(例如，0℃至30℃，例如，15℃至25℃)。在一些实施方案中，所述溶液处于室温(例如，25℃)。

在一些实施方案中，所述缓冲剂选自酸性缓冲剂、碱性缓冲剂或中性缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂选自酸性或中性缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂具有的pKa为约2至约9。在一些实施方案中，所述缓冲剂包括一元酸。在一些实施方案中，所述缓冲剂包括多元酸(例如，柠檬酸盐)。在一些实施方案中，所述缓冲剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、Tris、组氨酸和酒石酸盐及其混合物。

在一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述柠檬酸盐缓冲剂具有的pH为约3至约8(例如，约4.5至约7.0，约5.5至约6.5，约5.0至约6.0)。

在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲剂具有的pH为约1至约9(例如，约4.5至约7.0，约5.5至约6.5，约5.0至约6.0)。

在一些实施方案中，所述缓冲剂为一种或多种物质(例如，弱酸与弱碱的盐；弱酸与强碱的盐和弱酸的混合物)的溶液。

在一些实施方案中，所述缓冲剂选自4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、2-{[三(羟基甲基)甲基]氨基}乙烷磺酸(TES)、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)、哌嗪-N,N′-二(2-乙烷磺酸)(PIPES)、二甲基次胂酸(二甲胂酸盐)、柠檬酸盐(例如，盐水柠檬酸钠(saline sodium citrate))、2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)、磷酸盐(例如，PBS、D-PBS)、琥珀酸盐(即，2(R)-2-(甲基氨基)琥珀酸)、乙酸盐、二甲基戊二酸盐、马来酸盐、咪唑、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙烷磺酸(ACES)、N,N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙烷磺酸(BES)、N-二(羟乙基)甘氨酸(Bicine)、Bis-Tris、硼酸盐、N-环己基-3-氨基丙烷磺酸(CAPS)、甘氨酸、3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙烷磺酸(HEPPS或EPPS)、N-[三(羟基甲基)甲基]-3-氨基丙烷磺酸、[(2-羟基-1,1-二(羟基甲基)乙基)氨基]-1-丙烷磺酸(TAPS)、N-三(羟乙基)甘氨酸(Tricine)、Tris、Tris碱、Tris缓冲剂、Tris-甘氨酸、Tris-HCl、可力丁、乙酸佛罗那、N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸；N-(氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸(ADA)、β-羟基-4-吗啉丙烷磺酸、3-吗啉代-2-羟基丙烷磺酸(MOPSO)、氯化胆胺、3-(N,N-双[2-羟基乙基]氨基)-2-羟基丙烷磺酸(DIPSO)、乙酰氨基甘氨酸、3-{[1,3-二羟基-2-(羟基甲基)-2-丙基]氨基}-2-羟基-1-丙烷磺酸(TAPSO)、哌嗪-N,N′-二(2-羟基丙烷磺酸)(POPSO)、N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-羟基丙烷磺酸)(HEPPSO)、N-环己基-2-氨基乙烷磺酸(CHES)、2-氨基-甲基-1,3-丙二醇(AMPd)和甘氨酰胺。在一些实施方案中，所述缓冲剂包括哌嗪(例如，PIPES，HEPES，POPSO，EPPS)。

在一些实施方案中，所述缓冲剂包括非金属络合化合物(例如，MES，MOPS，PIPES)。

在一些实施方案中，所述缓冲剂具有适合注射的pH(例如，安全、可耐受、不刺激)。

在一些实施方案中，所述缓冲剂在其有效缓冲剂能力范围内。

在一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸盐。在一些实施方案中，所述柠檬酸盐缓冲剂存在的浓度为约1至约100mM或更多。在一些实施方案中，所述柠檬酸盐缓冲剂存在的浓度为5mM、10mM、20mM、50mM、100mM或更大。

在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸盐。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲剂存在的浓度为约1至约100mM或更多。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲剂存在的浓度为5mM、10mM、20mM、50mM、100mM或更大。

在一些实施方案中，所述溶液的pH为约3至约9(例如，优选约5至约9，约4.5至约7.0，约5.0至约6.5)。

在一些实施方案中，所述神经活性类固醇以0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、1.25mg/mL、2.5mg/mL、3.75mg/mL、5mg/mL、6.25mg/mL、7.5mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、或10mg/mL或更多存在。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇配制为具有2.50％w/v、50％w/v、60％w/v、7.50％w/v、100％w/v、150％w/v、200％w/v、30％w/v或更多的磺基丁基醚-β-环糊精。

在一些实施方案中，神经活性类固醇与磺基烷基醚-β环糊精的摩尔比为约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20：1:30、1:50、1:75、1:100、1:120或更多。在一些实施方案中，神经活性类固醇与磺基烷基醚-β环糊精的摩尔比为约0.1、0.05、0.03、0.02、0.01、0.008、0.005或更少。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇为别孕烷醇酮。在一些实施方案中，别孕烷醇酮与磺基烷基醚-β环糊精的摩尔比为约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20：1:30、1:50、1:75。在一些实施方案中，别孕烷醇酮与磺基烷基醚-β环糊精的摩尔比为约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20。在一些实施方案中，别孕烷醇酮与磺基烷基醚-β环糊精的摩尔比为约1:1至约1:60(例如，约1:1至约1:20，约1:1至约1:15)。在一些实施方案中，别孕烷醇酮与磺基烷基醚-β环糊精的摩尔比为约1:3至约1:20(例如，约1:5至约1:10)。在一些实施方案中，所述溶液额外包含表面活性剂。

在一些实施方案中，所述溶液额外包含螯合剂。

在一些实施方案中，所述溶液额外包含防腐剂。

在一些实施方案中，所述溶液额外包含等渗剂。在一些实施方案中，所述等渗剂以得到等渗性的量存在。

在一些实施方案中，所述溶液通过热处理灭菌。

在一个方面，提供了药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)：神经活性类固醇、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；该组合物包含少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)的杂质(例如，所述溶液基本上无(例如，少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w)杂质达至少1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3年或更久)。

在一个方面，提供了制备包含别孕烷醇酮的稳定溶液的方法，该方法包括将别孕烷醇酮与包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂的药学上可接受的水溶液接触。

在一些实施方案中，所述溶液处于约0℃至约60℃(例如，约20℃至约50℃，约35℃至约45℃)。在一些实施方案中，所述溶液处于室温(例如，35-45℃)。

在一些实施方案中，所述溶液为化学稳定的。

在一些实施方案中，所述溶液为高压灭菌的(autoclaved)(例如，经受热灭菌循环，例如，经受至少10分钟(例如，至少15分钟、20分钟、30分钟、40分钟)的加热(例如，110至150℃(例如，121至123℃))。在一些实施方案中，所述溶液为110至150℃(例如，121至123℃)。

在一些实施方案中，所述溶液中存在的神经活性类固醇的降解物的量少于0.1％w/w达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3年或更久。

在一方面，本文提供药学上可接受的水溶液，其包含(例如，基本上由以下组成，由以下组成)神经活性类固醇(例如，别孕烷醇酮)、磺基丁基醚β环糊精和缓冲剂；其中：所述溶液在温度约120℃至约124℃为pH约3至约9(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)的稳定溶液，保持至少5分钟，例如，至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟或更久；或所述缓冲剂存在的浓度为至少0.1mM；或所述溶液在温度为约120℃至约124℃保持基本上无(例如，满足少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w的产品规格)杂质达至少5分钟，例如，至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟或更久。

在一方面，本文提供肠胃外给药的方法，该方法包括将包含别孕烷醇酮的第一溶液(例如，本文所述的溶液)与稀释剂(例如，水或注射溶液或盐水溶液)混合以提供稀释溶液；和向受试者肠胃外给药该稀释溶液。在一些实施方案中，所述第一溶液用稀释剂稀释，其中以两份稀释剂：一份第一溶液稀释。在一些实施方案中，所述第一溶液用稀释剂稀释，其中以九份稀释剂：一份第一溶液稀释。

在一方面，本文提供制备包含神经活性类固醇、磺基烷基醚β环糊精(例如，磺基丁基醚β环糊精或磺基丁基醚-β-环糊精)和缓冲剂的水溶液的方法，其中将所述溶液混合(例如，通过高剪切均质化)以提供基本上无(例如，少于约1w/v、0.5w/v、0.2w/v、0.1％w/v)固体(例如，没有任何颗粒尺寸为0.22微米、0.45微米、1微米或更大直径的固体)的溶液。

在一些实施方案中，将所述溶液用合适的混合装置或方法混合。在一些实施方案中，所述混合装置为高剪切叶轮混合器，转子定子混合器、匀化器、超声设备或微流化器。

在一些实施方案中，所述转子定子混合器以2,000至18,000rpm旋转。在一些实施方案中，所述匀化器在1000至5000psi工作。

在一些实施方案中，将所述溶液通过合适的高剪切混合装置如转子/定子设备、匀化器、微流化器或超声处理设备混合。在一些实施方案中，所述高剪切混合装置(例如，转子/定子、匀化器、微流化器或超声处理设备使用内联高剪切组件)。

在一些实施方案中，使用所述方法合适的时间段以实现溶解(例如，至少15分钟、30分钟、60分钟或更多分钟)。

在一些实施方案中，所述溶液用例如稀释剂稀释，以产生混合物。

在一方面，本文提供封闭容器，其包含神经活性类固醇、磺基烷基醚β环糊精(例如，磺基丁基醚β环糊精或磺基丁基醚-β-环糊精)和缓冲剂；额外包含气体层，该气体层基本上包含(例如，包含多于90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％、99.98％、99.99％)的惰性气体(例如，氮气、氩气)。

在一些实施方案中，所述气体层包含少于21％、20％、17％、15％、12％、10％、8％、5％、3％、1％、0.5％、0.2％、0.1％、0.05％的氧气(例如，没有氧气)。

在一些实施方案中，所述容器包含小瓶、塞子或顶封(overseal)。

在一些实施方案中，所述容器为预装注射器。在一些实施方案中，所述容器为玻璃容器。在一些实施方案中，所述容器为塑料容器。在一些实施方案中，所述塑料容器和低氧气水平通过外包装(例如铝层压袋)提供。

在一方面，本文提供治疗受试者例如，患有本文所述的疾病或障碍(例如，抑郁症(例如，产后抑郁症))的受试者的方法，该方法包括给予本文所述的水溶液或混合物，从而治疗受试者。

在一方面，本文提供治疗受试者例如，患有本文所述的疾病或障碍(例如，抑郁症(例如，产后抑郁症))的受试者的方法，该方法包括每两份本文所述的稀释剂(例如，WFI)给予一份本文所述的水溶液，从而治疗受试者。

在一方面，本文提供治疗受试者例如，患有本文所述的疾病或障碍(例如，抑郁症(例如，产后抑郁症))的受试者的方法，该方法包括每九份本文所述的稀释剂(例如，WFI)给予一份本文所述的水溶液，从而治疗受试者。

附图说明

图1.别孕烷醇酮降解过程的描绘。

图2.SBECD中别孕烷醇酮溶解度的描绘。

图3.在时间＝0、4、6和12周，在磷酸盐缓冲剂中别孕烷醇酮的稳定性(A)在40℃的曲线下面积；(B)在60℃的曲线下面积。

图4.在时间＝0、4、6和12周，在柠檬酸盐缓冲剂中别孕烷醇酮的稳定性(A)在40℃的曲线下面积；(B)在60℃的曲线下面积。

图5.在多种缓冲剂中随时间形成136(A)在40℃；(B)在60℃。

图6.1269的示例性LC-MS表征。

图7.136的示例性LC-MS表征。

图8.在(A)40℃和(B)60℃在12周测量的未缓冲的别孕烷醇酮制剂的分析值(Assay)。

本发明一些实施方案的详述

本文描述了包含神经活性类固醇、环糊精和缓冲剂的水溶液或混合物；其使用和给药方法，其制备方法，和包含该溶液或混合物的容器。

定义

如本文所述，本文所述的术语“稳定化的”和“稳定的”水溶液(例如，包含神经活性类固醇的水溶液)是指该溶液为“化学稳定的”和“物理稳定的”。如果神经活性类固醇不经历化学转化或降解(例如，外消旋化，差向异构化，氧化)，则包含神经活性类固醇的溶液为化学稳定的。例如，化学稳定的神经活性类固醇，例如，在溶液中，在例如一段时间后(例如，保持1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、24小时或更久；1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、8、10、12个月或更久；1、2、3、4、5年或更久)或在温度(例如，环境温度或升高的温度)，将不会外消旋化或差向异构化(例如，在敏感的位置(例如，在神经活性类固醇中的C17-位外消旋化或差向异构化))或氧化(例如，在敏感的位置(例如，在神经活性类固醇的C3-位氧化))或还原(例如，在敏感的位置(例如，在神经活性类固醇的C21-位还原)。如本文所述，“pH-稳定的”是指所述溶液的pH基本上近似(例如，+/-1.2、+/-1、+/-0.8、+/-0.5、+/-0.3或更低)达1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3、4，5年或更久，例如，保持至少1、2、3、4、5、6、7、8周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3、4，5年或更久。如果包含神经活性类固醇的溶液例如，在一段时间后或在不同温度不经历物理变化，如颜色或颗粒水平的变化，则该溶液为“物理稳定的”。例如，包含神经活性类固醇的稳定的水溶液在制备(例如，准备；混合、填充、标记和灭菌)、运输、或储存条件下为化学稳定的和物理稳定的。

“分析(Assay)”，如本文所述，是指确定药物物质含量的特定的、稳定性-指示步骤。例如，分析可为涉及使用参照标准品的色谱方法(例如，HPLC)。

“杂质”，如本文所述，是指有机和无机杂质和残余溶剂。例如，杂质是指外消旋化或差向异构化的(例如，在敏感的位置(例如，在神经活性类固醇的C17-位外消旋化或差向异构化))或氧化(例如，在敏感的位置(例如，在神经活性类固醇的C3-位氧化))或还原(例如，在敏感的位置(例如，在神经活性类固醇的C21-位还原)的神经活性类固醇。当溶液包含少于3％w/w、2％w/w、1％w/w、0.5％w/w、0.3％w/w、0.2％w/w、或0.1％w/w杂质时其为没有杂质。

“纯净”，如本文所述，是指例如，相对于其母体(例如，在时间＝0)，在溶液或组合物中不存在杂质。

“灭菌”，如本文所述，是指无菌填充(例如，无菌灭菌)或终端灭菌。

溶液

本文所述的水溶液或混合物包含神经活性类固醇。神经活性类固醇通常为具有低固有水溶性的高亲脂性化合物。环糊精，例如，如本文所述的环糊精，可促进化合物，例如，神经活性类固醇化合物的稳定。出乎意料地发现包含磺基丁基醚-β-环糊精的一些未缓冲的神经活性类固醇溶液不是pH稳定的。例如，溶液(例如，未缓冲的溶液)的pH为约3至约9，例如，约5至约8，例如，约5.5至约7.5。而且，发现溶液(例如，未缓冲的溶液)的pH漂移(例如，pH不保持在所需的pH范围内)。发现一些缓冲剂很适合与包含磺基丁基醚-β-环糊精的未缓冲的神经活性类固醇溶液组合使用，例如，在临床环境，因为溶液或混合物的pH不改变(例如，pH保持在5.5至7.5)。出乎意料地发现当在温度4至40℃储存1、2、3、4、5、6或更多个月时一些缓冲的溶液或混合物比一些未缓冲的溶液更稳定。而且，出人意料的发现本文所述的一些缓冲的溶液或混合物对灭菌过程(例如，本文所述的灭菌过程)为稳定的(例如，物理和化学稳定的)，例如，在高温(例如，121℃)保持短时间段。例如，本文所述的一些缓冲的溶液或混合物在高温(例如，121℃)为稳定的(例如，物理和化学稳定的)，保持10、20、30、40、50、60、70、80、90分钟或更久。而且，出乎意料地发现本文所述的一些缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在一定温度和时间范围对于杂质的形成不太敏感。例如，一些缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在一定温度或储存时间范围可具有比一些未缓冲的神经活性类固醇溶液更低的杂质含量(例如，2％w/v或更低)。

本文所述的一些缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物也稳定(例如，化学和物理稳定的)达1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、24小时或更久；1、2、3、4、5、6、7天或更久；1、2、3、4周或更久；1、2、3、4、5、6、8、10、12个月或更久；1、2、3、4、5年或更久。一些缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约3至约125℃为稳定的(例如，pH-稳定的，化学稳定的)。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约3至约6℃为稳定的。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约4℃为稳定的。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约20至约40℃为稳定的。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在室温(例如，环境)温度为稳定的。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约25℃为稳定的。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约37℃为稳定的。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约115至约125℃为稳定的，例如，保持几分钟(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90分钟或更久，保持几小时(例如，1、2、3小时或更久)。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在高压灭菌温度为稳定的。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约121℃为稳定的。

在一些实施方案中，本文所述的缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约20至30℃的温度范围稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3、4，5年或更久)。

在一些实施方案中，本文所述的缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物在约2至8℃的温度范围稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久；1、2、3、4，5年或更久)。

在一些实施方案中，本文所述的缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物制备用于注射至受试者中。由此它们将通过以下方法制备，该方法经设计以保证它们无菌，且没有热原、微粒物质和其它污染物，且当合适时包含微生物生长的抑制剂。由此所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物将基本上没有可见的固体颗粒。在一些实施方案中，本文所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物可被过滤。在一些实施方案中，本文所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物可被灭菌(例如，过滤灭菌(例如，通过0.45和0.22微米滤器过滤)，通过加热(例如，在121℃蒸汽灭菌，或通过照射，例如，γ照射)。在一些实施方案中，所述灭菌缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物不包含较高水平的杂质(例如，氧化的神经活性类固醇或外消旋的或差向异构化的神经活性类固醇)。例如，所述灭菌缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物不包含超过0.001％w/w、0.002％w/w、0.005％w/w、0.01％w/w、0.02％w/w、0.05％w/w、0.1％w/w、0.2％w/w、0.5％w/w、1％w/w杂质。在一些实施方案中，所述灭菌缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物具有的pH为约3至约8(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)。

在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物为安全的、良好耐受的，或对于向人给药为无刺激性的。

在一些实施方案中，本文所述的缓冲的神经活性类固醇经制备为适合肠胃外给药的乳剂。该乳剂将包含在合适的油或油的混合物中的本文所述的神经活性类固醇、合适的乳化成分、合适的缓冲剂和需要的其它成分以修饰张力和保证组合物的化学和物理稳定性。由此它们将通过以下方法制备，该方法设计以保证它们无菌，且没有热原、微粒物质和其它污染物，且当合适时包含微生物生长的抑制剂。由此所述经缓冲的神经活性类固醇溶液将基本上没有可见的固体颗粒。在一些实施方案中，本文所述的缓冲的神经活性类固醇溶液可被过滤。在一些实施方案中，本文所述的缓冲的神经活性类固醇溶液可被灭菌例如，过滤灭菌(例如，通过0.45和0.22微米滤器过滤)，通过加热(例如，在121℃蒸汽灭菌，或通过照射，例如，γ照射)。在一些实施方案中，所述经灭菌缓冲的神经活性类固醇乳剂保持所需的小球或微滴尺寸以保证安全和有效给药所述经缓冲的神经活性类固醇乳剂。在一些实施方案中，所述经灭菌缓冲的神经活性类固醇乳剂不包含较高水平的杂质(例如，氧化的神经活性类固醇或外消旋的或差向异构化的神经活性类固醇)。例如，该经灭菌缓冲的神经活性类固醇乳剂不包含超过0.001％w/w、0.002％w/w、0.005％w/w、0.01％w/w、0.02％w/w、0.05％w/w、0.1％w/w、0.2％w/w、0.5％w/w、1％w/w杂质。在一些实施方案中，所述灭菌缓冲的神经活性类固醇乳剂具有的pH为约3至约8(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)。

在一些实施方案中，所述经缓冲的神经活性类固醇被制备为适合注射的油溶液。该油溶液将包含在合适的油或油的混合物中的神经活性类固醇和需要的其它成分以保证组合物的化学和物理稳定性。在一些实施方案中，油和制剂赋形剂的选择提供神经活性类固醇的所需释放和持续活性。由此它们将通过以下方法制备，该方法经设计以保证它们无菌，且没有热原、微粒物质和其它污染物，且当合适时包含微生物生长的抑制剂。由此所述缓冲的神经活性类固醇油溶液将基本上没有可见的固体颗粒。在一些实施方案中，本文所述的缓冲的神经活性类固醇油溶液可被过滤。在一些实施方案中，本文所述的缓冲的神经活性类固醇油溶液可被灭菌(例如，过滤灭菌(例如，通过0.45和0.22微米滤器过滤)，通过加热(干热灭菌>150℃)。在一些实施方案中，所述灭菌缓冲的神经活性类固醇油溶液不包含较高水平的杂质(例如，氧化的神经活性类固醇或外消旋的或差向异构化的神经活性类固醇)。例如，该灭菌缓冲的神经活性类固醇油溶液不包含超过0.001％w/w、0.002％w/w、0.005％w/w、0.01％w/w、0.02％w/w、0.05％w/w、0.1％w/w、0.2％w/w、0.5％w/w、1％w/w杂质。

在一些实施方案中，所述经缓冲的神经活性类固醇溶液或乳剂为冻干的。该冻干溶液或乳剂可包含与用于本文所述的神经活性类固醇溶液类似的赋形剂。在一些实施方案中该冻干缓冲的神经活性溶液或乳剂可包含本领域技术人员已知的其它组分以增强冻干过程，如但不限于糖、修饰的碳水化合物化合物，和溶剂如叔丁基醇。由此它们将通过以下方法制备，该方法经设计以保证它们无菌，且没有热原、微粒物质和其它污染物，且当合适时包含微生物生长的抑制剂。由此该冻干缓冲的神经活性类固醇溶液或乳剂在重构时将基本上没有可见的固体颗粒。在一些实施方案中，本文所述的冻干缓冲的神经活性类固醇溶液或乳剂可在重构之前和之后过滤。在一些实施方案中，本文所述的冻干缓冲的神经活性类固醇溶液或乳剂可被灭菌(例如，过滤灭菌(例如，通过0.45和0.22微米滤器过滤)或通过照射(例如γ照射)。在一些实施方案中，所述冻干灭菌缓冲的神经活性类固醇溶液或乳剂不包含超过0.001％w/w、0.002％w/w、0.005％w/w、0.01％w/w、0.02％w/w、0.05％w/w、0.1％w/w、0.2％w/w、0.5％w/w、1％w/w杂质(例如，氧化的神经活性类固醇或外消旋的或差向异构化的神经活性类固醇)。在一些实施方案中，所述灭菌冻干缓冲的神经活性类固醇溶液或乳剂在重构后具有的pH为约3至约8(例如，约5至约7，约5.5至约6.5)。

混合物

本文所述的水溶液可与本文所述的稀释剂混合以提供“混合物”。合适的稀释剂包括无菌注射用水(“WFI”)、盐水和右旋糖。在一些实施方案中，本文所述的水溶液与本文所述的稀释剂混合的比例为1:2水溶液:稀释剂。在一些实施方案中，本文所述的水溶液与本文所述的稀释剂混合的比例为1:9水溶液:稀释剂。

在一些实施方案中，所述混合物包含约1至约3mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述混合物包含约1.2至约2.5mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述混合物包含约1.4至约2.0mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述混合物包含约1.6至约1.7mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述混合物包含约1.67mg/mL神经活性类固醇。

在一些实施方案中，所述混合物包含约0.1至约1mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述混合物包含约0.25至约0.75mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述混合物包含约0.5mg/mL神经活性类固醇。

在一些实施方案中，所述混合物包含约1％至约20％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约2.5％至约15％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约5％至约15％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约5％至约10％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约8.3％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。

在一些实施方案中，所述混合物包含约0.1％至约10％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约0.5％至约7.5％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约0.5％至约5％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约1％至约5％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约2.5％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。

在一些实施方案中，所述混合物包含约1至约3mg/mL神经活性类固醇和约1％至约20％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约1.2至约2.5mg/mL神经活性类固醇和约2.5％至约15％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约1.4至约2.0mg/mL神经活性类固醇和约5％至约15％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约1.6至约1.7mg/mL神经活性类固醇和约5％至约10％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约1.67mg/mL神经活性类固醇和约8.3％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。

在一些实施方案中，所述混合物包含约0.1至约1mg/mL神经活性类固醇和约0.1％至约10％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约0.25至约0.75mg/mL神经活性类固醇且包含约0.5％至约5％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。在一些实施方案中，所述混合物包含约0.5mg/mL神经活性类固醇和约2.5％w/w环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精。

在一些实施方案中，所述混合物包含本文所述的缓冲剂，例如，柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂的存在量为约1至约500mM(例如，约1至约250mM，约1至约200mM，约1至约150mM，约1至约100mM，约1至约50mM)。在一些实施方案中，所述缓冲剂具有或接近生理pH。优选地，所述混合物的pH为约3至约8(例如，约5至约7，约5.5至约6.5，约5.9至约6.1)，或所述范围内的任何具体值。在一些实施方案中，所述混合物的pH为约5至约6.5，或所述范围内的任何具体值(例如，5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4)。在一些实施方案中，所述混合物的pH为约6。在一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂且所述pH为约3至约7.4。在一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂且所述pH为约5.5至约6.2。在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂且所述pH为约6.2至8.2，优选约7.4。

在一些实施方案中，所述混合物每两份稀释剂(例如，WFI)包含一份缓冲的神经活性类固醇溶液(本文所述的缓冲的神经活性类固醇溶液)。

在一些实施方案中，所述混合物每九份稀释剂(例如，盐水，WFI)包含一份缓冲的神经活性类固醇溶液(本文所述的缓冲的神经活性类固醇溶液)。

在一些实施方案中，所述混合物为等渗的。在一些实施方案中，所述混合物为低渗的。在一些实施方案中，所述混合物的张力被调节，例如，通过张力增强剂，以提供为约300mOsm/L或更小的溶液。

缓冲剂

本文所述的水性神经活性类固醇溶液或混合物包含缓冲剂(例如，pH为约3至约8(例如，约5至约7，约5.5至约6.5，约5.9至约6.1)的缓冲剂)。如本文所述，术语“缓冲剂”、“缓冲剂体系”或“缓冲组分”是指一种化合物，通常与至少一种其它化合物组合，提供一种溶液中显示缓冲能力的化学体系，即，在一定限度内分别中和强酸或碱(碱)的pH降低或升高作用的能力，而原始pH相对变化较少或无变化(例如，在受例如，强酸或碱影响之前的pH)。例如，本文所述的缓冲剂保持或控制溶液的pH在一定pH范围内。例如，“缓冲能力”可意指当添加至1升(标准单位)缓冲剂溶液中时将pH改变1个单位所需的强酸或碱(或分别为，氢或氢氧根离子)的毫摩尔浓度(mM)。从这个定义可以看出，加入特定量的酸或碱引起的溶液中的pH变化越小，溶液的缓冲能力越大。参见，例如，Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania(19

根据一些实施方案，该缓冲组分在溶液中以1mM、2mM、5mM、10mM、20mM、50mM、75mM、100mM、150mM、200mM、250mM或更大浓度存在。

优选的缓冲剂包括4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、2-{[三(羟基甲基)甲基]氨基}乙烷磺酸(TES)、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)、哌嗪-N,N′-二(2-乙烷磺酸)(PIPES)、二甲基次胂酸(二甲胂酸盐)、柠檬酸盐(例如，盐水柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铵)、2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)、磷酸盐(例如，PBS、D-PBS)、琥珀酸盐(即，2(R)-2-(甲基氨基)琥珀酸)、乙酸盐、二甲基戊二酸盐、马来酸盐、咪唑、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙烷磺酸(ACES)、N,N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙烷磺酸(BES)、N-二(羟乙基)甘氨酸、Bis-Tris、硼酸盐、N-环己基-3-氨基丙烷磺酸(CAPS)、甘氨酸、3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙烷磺酸(HEPPS或EPPS)、N-[三(羟基甲基)甲基]-3-氨基丙烷磺酸、[(2-羟基-1,1-二(羟基甲基)乙基)氨基]-1-丙烷磺酸(TAPS)、N-三(羟乙基)甘氨酸、Tris、Tris碱、Tris缓冲剂、Tris-甘氨酸、Tris-HCl、可力丁、乙酸佛罗那、N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸；N-(氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸(ADA)、β-羟基-4-吗啉丙烷磺酸、3-吗啉代-2-羟基丙烷磺酸(MOPSO)、氯化胆胺、3-(N,N-双[2-羟基乙基]氨基)-2-羟基丙烷磺酸(DIPSO)、乙酰氨基甘氨酸、3-{[1,3-二羟基-2-(羟基甲基)-2-丙基]氨基}-2-羟基-1-丙烷磺酸(TAPSO)、哌嗪-N,N′-二(2-羟基丙烷磺酸)(POPSO)、N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-羟基丙烷磺酸)(HEPPSO)、N-环己基-2-氨基乙烷磺酸(CHES)、2-氨基-甲基-1,3-丙二醇(AMPd)和甘氨酰胺。

在一些实施方案中，所述缓冲剂包括一元酸。在一些实施方案中，所述缓冲剂包括多元酸(例如，柠檬酸盐或磷酸盐)。在一些实施方案中，所述缓冲剂为一种或多种物质的溶液(例如，弱酸与弱碱的盐；弱酸与强碱的盐和弱酸的混合物)。在一些实施方案中，所述缓冲剂包括哌嗪(例如，PIPES，HEPES，POPSO，EPPS)。

在一些实施方案中，所述缓冲剂包括非金属络合化合物(例如，MES，MOPS，PIPES)。

在一些实施方案中，所述缓冲剂包括金属络合化合物(即，金属螯合剂)。在一些实施方案中，所述金属螯合剂为柠檬酸盐。

在一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂为组氨酸缓冲剂。

在一些实施方案中，所述缓冲剂存在的浓度为约0.01mM、0.05mM、0.1mM、0.5mM、1mM、5mM、10mM、20mM、50mM、100mM、200mM、250mM、500mM或更大。在一些实施方案中，所述缓冲剂存在的浓度为约1至约500mM、约1至约300mM、约1至约200mM、约1至约100mM、约1至约50mM、约10至约500mM、约10至约300mM、约10至约200mM、约10至约100mM、约10至约50mM。

在一些实施方案中，所述缓冲剂存在的浓度为约0.01至约10mM、约0.05至约5mM、约0.05至约5mM、约0.1至约5mM、约0.1至约3.5mM。

在一些实施方案中，所述水溶液的pH处于或接近生理pH。优选地，所述水溶液的pH为约3至约8(例如，约5至约7，约5.5至约6.5，约5.9至约6.1)，或所述范围内的任何具体值。在一些实施方案中，所述水溶液的pH为约5至约6.5，或所述范围内的任何具体值(例如，5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4)。在一些实施方案中，所述水溶液的pH为约6。本领域技术人员将认识到该pH可根据溶液中包含的神经活性类固醇和磺基烷基醚-β-环糊精的稳定性而被调节至更优的pH。该pH可用例如，盐酸、磷酸或有机酸调节，如柠檬酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、乙酸、葡糖酸、琥珀酸、及其组合。在一些实施方案中，所述pH用碱(例如，1N氢氧化钠)或酸(例如，1N盐酸)调节。

在一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂且所述pH为约3至约8。在一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂且所述pH为约3至约7.4。在一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂且所述pH为约5.5至约6.2。

在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂且所述pH为约3至约9。在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂且所述pH为约6.2至约8.2。在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂且所述pH为约7.4。

神经活性类固醇

本文所述的水溶液或混合物包含本文所述的神经活性类固醇。神经活性类固醇(或神经类固醇)是通过与神经递质门控离子通道相互作用而迅速改变神经元兴奋性的天然、合成或半合成类固醇。神经活性类固醇的作用是结合到膜结合的受体如用于抑制性和(或)兴奋性神经递质的那些，包括GABA

类固醇可根据化学结构和生理活性被分类为功能组并包括雌激素、孕激素和雄激素。特别感兴趣的是孕激素(本申请中称为“黄体激素(progestin)”或“孕激素(progestogen)”)和它们的衍生物和生物活性代谢产物。这个大家族成员包括公开在Remington's Pharmaceutical Sciences、Gennaro等人、Mack Publishing Co.(第18版，1990)、990-993中的类固醇激素。就像所有其他类型的类固醇一样，立体异构对于性激素而言是很重要的。可以使用本申请中所用的各种孕激素(即孕酮)和它们的衍生物(包括合成和天然产物)，以及孕激素代谢产物如孕酮。

本申请中所使用的术语“孕酮”表示孕激素家族的成员并包括21碳类固醇激素。孕酮也称D4-孕烯-3,20-二酮；Δ4-孕烯-3,20-二酮；或孕-4-烯-3,20-二酮。本申请中所使用的“合成孕激素”是结构与孕酮结构相关的分子，其是通过合成方式获得，并且保留了孕酮的生物活性。

代表性合成孕激素包括但不限于，在孕酮环的17-位处进行取代来引入羟基、乙酰基、羟基乙酰基、脂肪族基、硝基或杂环基，改性以产生17α-OH酯(即17α-羟基孕酮己酸酯)，以及在孕酮上引入6-甲基、6-烯和6-氯取代基来改性(即乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮和乙酸氯地孕酮)，并且其保持了孕酮的生物活性。所述孕激素衍生物包括5-脱氢孕酮、6-脱氢-反孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)(地屈孕酮(dydrogesterone))、别孕烷醇酮(别孕烷-3α或3β-醇-20-酮)、双醋炔诺醇(ethynodiol di乙酸盐)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)(孕-4-烯-3,20-二酮，17-(1-氧代己基)氧基)；左炔诺孕酮(levonorgestrel)，炔诺酮(norethindrone)，乙酸炔诺酮(norethindrone acetate)(19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,17-(乙酰氧基)-,(17α)-)；异炔诺酮，炔诺孕酮，孕烯醇酮(pregnenolone)，加奈索酮(也称为CCD-1042或INN)，和乙酸甲地孕酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为加奈索酮。

有用的孕激素还可以包括别孕酮-3α或3β,20α或20β-二醇(参见Merck Index258-261)；别孕烷-3β,21-二醇-11,20-二酮；别孕烷-3β,17α-二醇-20-酮；3,20-别孕烷二酮，别孕烷-3β,11β,17α,20β,21-五醇；别孕烷-3β,17α,20β,21-四醇；别孕烷-3α或3β,11β,17α,21-四醇-20-酮，别孕烷-3β,17α或20β-三醇；别孕烷-3β,17α,21-三醇-11,20-二酮；别孕烷-3β,11β,21-三醇-20-酮；别孕烷-3β,17α,21-三醇-20-酮；别孕烷-3α或3β-醇-20-酮；孕烷二醇；3,20-孕烷二酮；孕烷-3α-醇-20-酮；4-孕烯-20,21-二醇-3,11-二酮；4-孕烯-11β,17α,20β,21-四醇-3-酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3,11-二酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3-酮和孕烯醇酮甲基醚。此外，孕激素衍生物还包括与无毒有机酸如乙酸、苯甲酸、马来酸、苹果酸、己酸和柠檬酸形成的酯，以及无机盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。其他合适的孕激素包括阿法沙龙(alphadolone，也称为INN，alfaxolone，和alfadolone)、阿法多龙(alphadolone，也称为alfadolone)、羟孕二酮(hydroxydione)和米那索龙(minaxolone)。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为阿法沙龙。

其它合适的神经活性类固醇公开于WIPO公开号WO2013/188792、WO2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO 2014/100228、美国专利号5,232,917、US 8,575,375和US 8,759,330，对于其中描述的神经活性类固醇，将它们通过引用在此引入。

在具体的实施方案中，类固醇是一系列镇静催眠的3α-羟基环A-还原的孕烷类固醇中的一种或多种，其包括孕酮和去氧皮质酮的主要代谢产物，分别为3α-羟基-5α-孕烷-20-酮(别孕烷醇酮)和3α,21-二羟基-5α-孕烷-20-酮(别四氢DOC(allotetrahydroDOC))。这些3α-羟基类固醇不会与经典的细胞内类固醇受体相互作用，而是会以立体选择性并以高亲和性结合到脑中的主要抑制神经递质，即γ-氨基-丁酸(GABA)的受体上。

在一些实施方案中，所述神经活性类固醇为孕酮，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙或其它孕酮类似物。在一个具体实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烷醇酮或其衍生物。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烷醇酮。示例性衍生物包括，但不限于，(20R)-17β-(1-羟基-2,3-丁二烯基)-5α-雄甾烷-3α-醇(HBAO)。其它衍生物描述于WO2012/127176。

在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烷醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为加奈索酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为阿法沙龙。

神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)的亲脂性，会使得其在配制用于体内给药时与众不同。如上所述，神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)可以用基质如环糊精来配制，从而改进溶解度。可替代地或额外地，可以将神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烷醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)进行改性以求提高溶解度。例如，可以将极性基团引入在位置16α，目的是增加神经活性类固醇的水溶性、脑可进入性和效力，如在Kasal等人、J.Med.Chem.、52(7)、2119-215(2009)中所述的。

环糊精

本文所述的水性神经活性类固醇溶液或混合物包含环糊精。神经活性类固醇的溶解性可通过环糊精改善。类固醇-环糊精复合物是本领域已知的。参见，例如，Backensfeld等人的美国专利号7,569,557，和Zoppetti等人的美国专利申请公开号US 2006/0058262。

环糊精是含有或包含六(α-环糊精)、七(β-环糊精)、八(γ-环糊精)或更多α-(1,4)-键接的葡萄糖残基的环状低聚糖。环糊精的羟基基团取向于环的外部同时糖苷氧和非可交换氢原子的两个环朝向于腔室的内部。

神经活性类固醇-环糊精复合物优选是由选自β-环糊精和其衍生物的环糊精形成的。可以对环糊精进行化学改性以使得大环的伯羟基或仲羟基基团或两者的一些或全部能够用侧基进行官能化。合适的侧基包括但不限于，亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯基、酰基和C

优选的环糊精包括，但不限于，烷基环糊精、羟基烷基环糊精，如羟基丙基β-环糊精、羧基烷基环糊精和磺基烷基醚环糊精，如磺基丁基醚β-环糊精。

在具体的实施方案中，环糊精是β环糊精，其在表面上具有许多电荷(如负性或正性)。在更具体的实施方案中，环糊精是含有或包含多个在生理pH带负电荷的官能团的β-环糊精。这样的官能团的例子包括，但不限于，在生理pH带负电荷的羧酸(羧酸根)基、磺酸根(RSO

在一个实施方案中，环糊精是用多个磺基丁基醚基团官能化的β-环糊精。这样的环糊精是按商品名

优选地，所述环糊精的存在量为整个溶液(例如，缓冲的神经活性类固醇溶液)的约0.1％至约40％w/w，优选约5％至约40％w/w，更优选约10％至约40％w/w，最优选约10％至约35％w/w。在一些实施方案中，环糊精的浓度为约15％至约35％w/w，优选约20％至约35％w/w，更优选约20％至约30％w/w。在一些实施方案中，环糊精的浓度为约25％w/w。

在一个实施方案中，所述制剂每毫升(ml)环糊精包含约1至约2，优选约1.5mg神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮，别孕烷醇酮，阿法多龙，加奈索酮，阿法沙龙)，例如，

在一些实施方案中，所述环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精，在本文所述的水溶液中以1％w/w、2％w/w、3％w/w、5％w/w、7％w/w、10％w/w、12％w/w、20％w/w、25％w/w、30％w/w、40％w/w或更多存在。

在一些实施方案中，所述环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精，在本文所述的水溶液中以至少0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.7mg/mL、1mg/mL、1.2mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、10mg/mL或更多存在。

在一些实施方案中，神经活性类固醇与环糊精，例如，磺基烷基醚-β环糊精的摩尔比为约0.1、0.05、0.03、0.02、0.01、0.008、0.005或更少。

张力增强剂

本文所述的水性神经活性类固醇溶液或混合物可进一步包含张力增强剂。张力为有效渗透压当量，或确定扩散的方向和程度的溶液的相对浓度。张力可按需要通常通过张力增强剂调节。这些试剂可，例如为离子型和/或非离子型。离子型张力增强剂的实例为碱金属或碱土金属卤化物，例如，CaCl

在一些实施方案中，所述水溶液为高渗的。例如，该水溶液可为高渗的(例如，约900至约1000mOsm/L)。在一些实施方案中，所述水溶液用例如注射用水稀释(“WFI”，例如，没有任何添加成分的高度净化水；注射用蒸馏水的无菌、无热原、无溶质制剂)，以提供等渗或低渗的溶液。在一些实施方案中，所述混合物为用NaCl溶液(例如，盐水)稀释。

防腐剂

本文所述的水性神经活性类固醇溶液或混合物可包含防腐剂。示例性防腐剂包括抗微生物剂(例如，组织纤溶酶原活化剂、沙格司亭、白介素、苯酚、苄醇、间甲酚、对羟苯甲酸酯类(甲基酯、丙基酯、丁基酯)、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯基汞盐(乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐))、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、肉豆蔻基γ-甲基吡啶鎓氯化物、2-苯氧基乙醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丁酯、乙二胺、甲醛。

本文所述的水性神经活性类固醇溶液或混合物可包含抗氧化剂。示例性抗氧化剂包括亚硫酸氢钠、亚硫酸盐、抗坏血酸及其盐、乙酰基半胱氨酸、一硫代甘油)、EDTA、冷冻保护剂和冻干保护剂(例如，糖(例如，蔗糖、海藻糖)、氨基酸(例如，甘氨酸、赖氨酸)、聚合物(例如，液体聚乙二醇或葡聚糖)、多元醇(例如，甘露醇、山梨醇)。

灭菌

本文所述的水性神经活性类固醇溶液或混合物可能需要灭菌，例如，在给药之前。本文所述的组合物在灭菌过程的存在下提供稳定性(例如，化学稳定性、物理稳定性)。在一些实施方案中，所述经缓冲的神经活性类固醇溶液或混合物为无菌的。在一些实施方案中，所述水性神经活性类固醇溶液或混合物通过无菌加工(例如，无菌填充，无菌过滤)灭菌。在一些实施方案中，所述水性神经活性类固醇溶液或混合物通过终端灭菌来灭菌(例如加热(如干热或蒸汽高压灭菌器)或照射(如γ照射)。本文所述的组合物(例如，包含本文所述缓冲剂的的组合物)在终端灭菌(例如，在约120℃至约124℃例如，121℃的温度循环)或照射的存在下提供稳定性(例如，化学稳定性，物理稳定性)。

混合

本文所述的含水神经活性类固醇溶液或混合物可例如需要混合，以提供均匀溶液或混合物。在一些实施方案中，所述缓冲的神经活性类固醇溶液或乳液的制造需要剧烈、高强度、高剪切混合(搅拌)。搅拌可以在加热或不加热条件下进行。在一些实施方案中，在搅拌期间加热混合物可以促进混合效率并且减少溶解或乳化所需的时间。施加的加热量(混合物温度)取决于混合的体系；但可能受到设备操作和混合物的物理和化学稳定性的限制。在一些实施方案中，发现约40℃的温度有助于产物制备。

搅拌可以通过诸如高剪切叶轮混合器、转子定子混合器、匀浆器、超声波装置或微流化器的设备来提供。使用剧烈、高强度、高剪切力的搅拌或混合来混合和共混两种相互不溶的液体或促进固体颗粒溶解到载体中以使其到处都相同或均匀。高剪切混合器的作用是诱导流体以相对于相邻区域中的流体不同的速度流动。溶解或乳化可以通过将产物相中之一转变成由遍布其他液体的均匀分布的极小颗粒组成的状态来实现。

用高剪切叶轮混合可以提供足够的搅动以用于一些实施方案的神经活性类固醇溶液的溶解或乳化。然而，在一些实施方案中，混合的持续时间对于实际的制造周期来说可能太长。通过转子定子混合器、均化器、超声波装置或微流化器提供的搅拌可以加速和促进溶解，从而产生实际的制造周期时间。在一些实施方案中，在搅拌期间加热混合物可以促进混合效率并且减少溶解或乳化所需的时间。施加的加热量(混合物温度)取决于混合的体系；但可能受到设备操作和混合物的物理和化学稳定性的限制。在一些实施例中，约40℃的温度有利于产品制备。

诸如转子定子混合器之类的高剪切混合装置可以提供足够的搅动以用于一些实施方案的神经活性类固醇溶液的溶解或乳化。高转子/定子使用通常由电动机驱动的旋转叶轮或高速转子。转子在静止环(定子)内的混合物中以非常高的速度(例如2,000至18,000RPM)旋转以产生流动和剪切。由定子内的转子叶片的高速旋转产生抽吸而将混合物吸入转子/定子组件的中心。，高速离心力将朝向转子的周边的混合物驱动朝向定子，在这里其经受由于转子和定子之间的限制间隙而产生的研磨作用。该混合物被强烈的液压剪切以高速推动通过定子中的穿孔进入混合容器。混合物向转子/定子的水平(径向)排出和抽吸的作用在混合容器内建立循环模式。转子的设计和定子的设计随着设备的类型和设计而变化；并且本领域技术人员可以发现，转子和定子设计的许多组合可以起到可接受的作用。转子/定子组件的尺寸将根据批量大小和期望的处理持续时间来确定。转子/定子组件的位置将根据设备设计而变化，但是一些实施方案可以使用安装在混合容器的底部上或附近的转子/定子组件。可以使用设计成浸没在混合物中的顶部安装的转子/定子。转子/定子组件安装在混合物被引入的混合容器的外部，并且可以使其穿过或通过转子/定子头再循环。定子内的转子的期望速度通常是可变的，并且可以设定为在实际制造周期内提供期望的流动和高剪切混合。本领域的技术人员将认识到，当批量大小增加时，转子的尖端速度可以用于促进转子/定子组件尺寸的放大。在一些实施方案中，在搅拌期间加热混合物可以促进高剪切混合效率并且减少溶解或乳化所需的时间。施加的加热量(混合物温度)取决于混合的体系；但可能受到设备操作和混合物物理和化学稳定性的限制。在一些实施方案中，发现约40℃的温度有助于产物(例如，如本文所述的水溶液或混合物)的制备。

高剪切混合装置如匀化器可以提供足够的搅动以用于一些实施方案的神经活性类固醇溶液的溶解或乳化。均化器提供高剪切，因为它们用于在高压(例如1000-5000psi)下将混合物泵送到由阀座、冲击环和阀组成的小腔室中。混合物在高压下以高速流动通过阀门和阀座之间的区域并伴有快速压降。快速的压降通过空化(cavitation)破坏混合物，并在空化气泡破裂时发生冲击。混合物接下来撞击冲击环，导致混合物内额外的破坏和剪切。所述混合物排放到本体溶液中。可以使用不同的阀组件、乳化剂与产品批次的相对位置、多个阀组件以及具有各种能力的设备。在一些实施方案中，在搅拌期间加热混合物可以促进高剪切混合效率并且减少溶解或乳化所需的时间。施加的混合过程的加热量或温度控制(混合物温度)取决于混合的系统；但可能受到设备操作和混合物物理和化学稳定性的限制。在一些实施方案中，发现约40℃的温度有助于产物(例如，如本文所述的水溶液或混合物)的制备。

高剪切混合装置如微流化器可以提供足够的搅动以用于一些实施方案的神经活性类固醇溶液的溶解或乳化。来自微流化器结果的高剪切混合是通过将混合物在高压(例如2,000至40,000psi)下以极高的速度泵送通过小通道送入相互作用室而引起的。在相互作用室中，混合物经受高剪切、湍流、冲击和空化。所有这些力都可以促进高剪切混合效率并减少溶解或乳化所需的时间。可以使用不同的相互作用室组件、微流化器与产品批次的相对位置以及具有各种能力的设备。施加的混合过程的加热量或温度控制(混合物温度)取决于所混合的系统；但可能受到设备操作和混合物物理和化学稳定性的限制。在一些实施方案中，发现约40℃的温度有助于产物的制备。

使用超声波能量的高剪切混合装置可以提供足够的搅动用于一些实施方案的神经活性类固醇溶液的溶解或乳化。来自超声波能量结果的高剪切混合是由空化和空化形成的小气泡的快速崩溃引起的。这些力可以促进高剪切混合效率并减少溶解或乳化所需的时间。可以使用不同的超声处理组件、超声处理组件与产品批次的相对位置以及具有多种能力的设备。施加的混合过程的加热量或温度控制(混合物温度)取决于混合的系统；但可能受到设备操作和混合物物理和化学稳定性的限制。在一些实施方案中，发现约40℃的温度有助于产物的制备。

容器

本文还描述了包含本文所述的水溶液或混合物的容器。容器的实例包括袋(例如,塑料或聚合物袋如PVC)，小瓶(例如，玻璃瓶)，瓶或注射器。在一个实施方案中，所述容器配置为肠胃外递送溶液或混合物(例如，i.m.或i.v.)。

在一些实施方案中，用于注射的产品被包装在适当尺寸的气密密封的玻璃容器中。在一些实施方案中，产品旨在在输注之前稀释，并且被包装在药瓶或瓶(例如适当尺寸的合适的玻璃或塑料小瓶或瓶)中。在一些实施方案中，产品可以制备为准备用于注射的，并且可以包装在预装注射器或其他注射器设备(例如适当尺寸的、合适的玻璃或塑料包装)或打算用于输注的大容量容器(例如适当尺寸的合适的玻璃或塑料容器)。在一些实施方案中，将产品提供在不向溶液中浸出(例如，不引入(或不允许生长))污染物或杂质的容器中。

神经变性疾病和障碍

本文所述的溶液或混合物可用于本文所述的方法，例如用于治疗本文所述的疾病如神经退行性疾病。

术语“神经变性疾病”包括与神经元的渐进性的结构或功能的丧失或神经元的死亡有关的疾病和障碍。神经变性疾病和障碍包括但不限于：阿尔茨海默病(包括轻度、中度或重度的认知损害的相关症状)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；缺氧性的和缺血性的损伤；运动失调和惊厥(包括：用于治疗或预防情感分裂性精神障碍或用于治疗精神分裂症谱系障碍的药物所引起的癫痫发作)；良性健忘；脑水肿；小脑性共济失调，包括McLeod神经棘红细胞增多综合征(MLS)；封闭性的颅脑损伤；昏迷；挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和头部损伤)；痴呆，包括多梗塞性痴呆和老年痴呆；意识障碍；唐氏综合征；药物诱导或药物治疗诱导的震颤性麻痹(例如，抗精神病药诱导的急性静坐不能、急性肌张力障碍、震颤性麻痹或迟发性运动障碍、神经阻滞剂恶性综合征或药物治疗诱导的姿势性震颤)；癫痫；脆性X染色体综合征；吉勒斯·德拉图雷特氏综合征(Gilles de la Tourettesyndrome)；头部创伤；听力损伤和丧失；亨廷顿舞蹈症；罗诺克斯综合征(Lennox syndrome)；左旋多巴诱导的运动障碍；智力迟钝；运动障碍，包括运动不能症和运动不能(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基底核退化、多系统萎缩、震颤性麻痹-ALS痴呆复合体、帕金森氏症、脑炎后震颤麻痹和渐进性核上性麻痹)；与肌原纤维僵直或无力相关的肌肉痉挛和病症，包括舞蹈病(例如，良性遗传性的舞蹈病、药物诱导的舞蹈病、偏侧颤搐、亨廷顿舞蹈症、神经棘红细胞增多症、西德纳姆舞蹈病(Sydenham chorea)和症状性舞蹈病)、运动障碍(包括抽搐，例如，复杂型抽搐、简单抽搐和症状性抽搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、震颤(例如，静止性震颤、姿势性震颤和意向震颤)和肌张力障碍(包括轴性肌张力障碍、张力障碍性书写痉挛、偏瘫性肌张力障碍、突发性的肌张力障碍和局灶性肌张力障碍，例如睑痉挛、口下颌肌张力障碍和间歇性的言语障碍和斜颈)；神经元损伤，包括眼睛的视觉损伤、视网膜病或黄斑变性；以下疾病后的神经损伤：大脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、围产期窒息和心跳停止；帕金森氏症；癫痫发作；癫痫持续状态；中风；耳鸣；管性硬化症和病毒感染诱导的神经变性(例如，获得型免疫缺陷综合征(AIDS)和脑病所引起的神经变性)。神经变性疾病还包括但不限于：以下疾病之后的神经损伤：大脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、围产期窒息和心跳停止。治疗或预防神经变性疾病的方法还包括：治疗或预防神经变性病症特有的神经元功能的丧失。

心境障碍

本文所述的溶液或混合物可用于本文所述的方法，例如用于治疗本文所述的疾病如心境障碍。

临床抑郁症也称为重度抑郁症，重度抑郁性障碍(MDD)，严重抑郁症，单相抑郁症，单相障碍和复发性抑郁症，并且是指以普遍持续的低情绪为特征的精神障碍，伴有低自尊心和对正常的愉快活动的兴趣或快乐的丧失。有些临床抑郁症患者睡眠困难，体重减轻，一般感到焦虑和烦躁。临床抑郁症影响个人的感觉、思考和行为，并可能导致各种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的个体可能难以进行日常活动，并使个体感觉如同生命不值得存活。

分娩后抑郁(PND)也称为产后抑郁症(PPD)，并且是指一种在分娩后影响女性的临床抑郁症。症状可以包括悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯的改变，性欲减退、哭泣发作、焦虑和易怒。在一些实施方案中，PND是治疗抗性抑郁症(例如，如本文所述的治疗抗性抑郁症)。在一些实施方案中，PND是难治性抑郁症(例如，如本文所述的难治性抑郁症)。

非典型抑郁(AD)的特征在于情绪反应性(例如，矛盾的快感缺失(paradoxicalanhedonia))和积极性，显著的体重增加或食欲增加。患有AD的患者还可能具有过度的睡眠或嗜睡(睡眠过度)，肢体重度的感觉和由对感知的人际间排斥的超敏性导致的显著的社交障碍。

忧郁性抑郁症(Melancholic depression)的特征在于在大多数或所有活动中丧失快乐(快感缺失)，对愉悦刺激反应失败，抑郁情绪比悲伤或失落情绪更明显，过度体重减轻或过度内疚。

精神病性重度抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症是指重度抑郁发作，特别是忧郁症性质，其中个体经历精神病症状，例如妄想和幻觉。

紧张性抑郁症是指涉及运动行为紊乱和其它症状的重度抑郁症。个体可能变得沉默和木僵，并且是不动的或展示无意义或奇怪的运动。

季节性情感障碍(SAD)是指一种季节性抑郁症类型，其中个体在秋季或冬季有抑郁发作的季节性模式。

心境恶劣是指与单相抑郁相关的病症，其中相同的身体和认知问题是明显的。它们不那么严重，并且往往持续更久(例如，至少2年)。

双重抑郁(Double depression)指持续至少2年的相当抑郁的情绪(恶劣心境)，并且中间夹杂重度抑郁症期。

抑郁性人格障碍(DPD)是指具有抑郁特征的人格障碍。

复发性短暂性抑郁(RBD)是指个体具有约每月一次的抑郁发作的状况，每次发作持续2周或更短，通常小于2-3天。

轻度抑郁症或轻微抑郁是指其中至少2种症状存在2周的抑郁症。

双相障碍或躁狂型抑郁症(manic depressive disorder)引起极度情绪波动，包括情绪高(躁狂或轻躁狂)和低(抑郁)。在躁狂期间，个体可能感觉或行为上异常愉快，精力充沛或易怒。他们经常做出很少经考虑的决定，几乎不计结果。睡眠的需要通常减少。在抑郁症期间，可能会哭泣，与他人很少眼睛接触，以及对生活的负面观点。20年来，患有该疾病的人中自杀的风险较高，达6％以上，而在30-40％中发生自残。其它精神健康问题如焦虑症和药物滥用障碍通常与双相型障碍有关。

由慢性医学状况引起的抑郁症是指由慢性医学状况如癌症或慢性疼痛、化疗、长期压力引起的抑郁症。

治疗抗性抑郁症是指已经针对个体治疗抑郁症但是症状没有改善的状况。例如，抗抑郁药或心理咨询(心理治疗)不能缓解患有治疗抗性抑郁症的个体的抑郁症状。在一些情况下，具有治疗抗性抑郁症的个体的症状改善，但会复发。

难治性抑郁症发生在对标准药理治疗包括三环抗抑郁药，MAOI，SSRI，以及双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药，以及非药理治疗(例如，心理治疗，电惊厥治疗，迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)有抗性的患有抑郁症的患者中。

自杀性，自杀意念，自杀行为是指个人实施自杀的倾向。自杀意念涉及对自杀的想法或不寻常的关注。自杀意念的范围变化极大，从例如短暂的想法到广泛的想法，详细的计划，角色扮演，不完全的尝试。症状包括谈论自杀，获得自杀的手段，退出社交联系，关注死亡，感觉陷入困境或无望，增加使用酒精或毒品，做风险或自我毁灭的事情，告别别人就像他们不会再见面一样。

经前焦虑障碍(PMDD)是指经前期综合征(PMS)的严重、有时发展到丧失能力的疾病。PMDD引起极端的情绪转变，症状通常在女性经期开始前七到十天开始，并持续到经期的开始几天。症状包括悲伤或绝望，焦虑或紧张，极度喜怒无常，显著的烦躁或愤怒。

抑郁的症状包括持续的焦虑或悲伤感觉、无助的感觉、无望、悲观主义、无价值、低能量、不安、易怒、疲劳、对兴趣活动或爱好的兴趣丧失、缺乏积极的想法或计划、过度睡眠、进食过量、食欲下降、失眠、自我伤害、自杀想法和自杀企图。症状的存在、严重性、频率和持续时间可以根据具体情况而变化。抑郁症的症状和其缓解可由内科医生或心理学家(例如，通过精神状态检查)确定。

焦虑障碍

本文所述的溶液或混合物可用于本文所述的方法，例如用于治疗本文所述的疾病如焦虑障碍。

焦虑障碍是一总称，包括若干不同形式的异常和病态恐惧以及焦虑。现行的精神病学诊断标准能够辨别多种焦虑症。

广泛性焦虑症是常见的慢性病症，其特征为：长期焦虑状态，不能集中于任何一个目标或情况。患有广泛性焦虑症的患者感受到非特定性的持久性恐惧和烦恼，并且变得过度地关心日常事物。广泛性焦虑症是最常见的焦虑症，影响年长的成人。

在恐慌病症中，遭受强烈恐怖和顾虑的暂时性发作的人，通常显现发抖、战栗、意识模糊、眩晕、恶心、呼吸困难。APA将这些恐慌发作定义为突然出现的恐惧或不适，在十分钟以内达到最高峰，可以持续几个小时，并且可以通过紧张、恐惧或甚至锻炼而引发；不过，具体病因并不总是很明显。除了复发性的意外恐慌发作之外，恐慌病症的诊断还要求所述发病具有长期结果：担心发病的潜在迹象、对将来的发病持久恐惧或与发病相关的行为出现显著变化。相应地，遭受恐慌病症的人感受到的症状甚至超出特定恐慌急性发作的范围。通常，恐慌患者注意到心跳的正常变化，使得他们认为他们的心脏有毛病，或他们即将出现另一次恐慌发作。在一些情况下，在恐慌发作期间，人体机能的意识增高(警觉过度)，其中，任何可察觉的生理变化被认为是可能危及生命的疾病(即，极端臆想症)。

强迫性的强制性障碍是焦虑症的一种类型，主要以重复性的强迫观念(痛苦、持久和侵入的想法或想象)和强迫症(迫切进行具体行为或习惯)为特征。可以在某种程度上把OCD思维模式比作迷信，它涉及一种相信事实上不存在的因果关系。通常，过程完全不合逻辑；例如，可采用特定行走模式的强迫症来减轻即发性伤害强迫观念。在很多情况下，强迫症完全莫名其妙，简单地强迫完成神经所引发的习惯。在少数情况下，OCD患者可能只有强迫观念感受，没有明显的强迫行为；更少数的患者只经历强迫行为。

焦虑症的单一最大类型是恐惧症，它包括由具体刺激或情况所引发的恐惧和焦虑的所有病例。患者从遇到他们恐惧的目标开始，通常预测恐怖结果，所述目标可以是从动物到位置到体液的任何东西。

创伤后应激障碍或PTSD是起因于创伤性经历的焦虑症。创伤后的应激可以起因于极端情况，例如，格斗、强奸、挟为人质或甚至严重事故。它还可以起因于长期接触严重的紧张性刺激，例如，能够忍受单一作战但不能应付连续作战的士兵。常见症状包括幻觉重现、逃避行为和压抑。

进食障碍

本文所述的溶液或混合物可用于本文所述的方法，例如用于治疗本文所述的疾病如进食障碍。进食障碍的特征在于饮食行为和体重调节的紊乱，并且与广泛的不良心理、身体和社会后果相关。患有进食障碍的个体可能开始只吃或很少或很多的食物，但在某个时间点时，他们失去控制地渴望进食更多或更少。进食障碍的特征可以是对体重或体型的严重苦恼或关注，或者极端努力来控制体重或食物摄入。进食障碍包括神经性厌食、神经性贪食、贪吃症、恶病质及它们的变型。

患有神经性厌食的个体通常认为自己超重，即使在他们体重不足时也是如此。患有神经性厌食的个体可以对进食，食物和体重控制痴迷。患有神经性厌食的个体通常重复称重，仔细分配食物，并且仅食用非常少量的某些食物。患有神经性厌食的个体可以进行暴食，然后是极度节食，过度运动，自我诱导的呕吐或滥用泻药\利尿剂或灌肠剂。症状包括极低的体重，严重的食物限制，不断追求瘦弱和不愿意维持正常或健康的体重，强烈恐惧体重增加，扭曲身体形象和受体重和体型的感知严重影响的自尊，或否认低体重的严重性，女孩和妇女中缺乏月经。其它症状包括骨骼变薄、头发和指甲变脆、皮肤干燥和黄色、全身细毛生长、轻度贫血、肌肉萎缩和虚弱、严重便秘、低血压或呼吸缓慢和脉搏、对心脏的结构和功能的损伤、脑损伤、多器官衰竭、体内温度下降、嗜睡、迟缓和不育。

具有神经性贪食的个体会重复和频繁食用异常大量的食物，并且感觉缺乏对这些事件的控制。这种贪吃之后是补偿暴饮暴食的行为，例如强迫呕吐、过量使用泻药或利尿剂、禁食、过度运动或这些行为的组合。

与神经性厌食不同，神经性贪食的人通常维持被认为是健康或正常体重的体重，而一些则略微超重。但是像神经性厌食的人一样，他们通常害怕增加体重，拼命想要减肥，并且对他们的身体尺寸和体型不满意。通常，贪食行为是秘密做的，因为它往往伴随着厌恶或耻辱的感觉。贪吃和清洗周期可以发生在任何地方，从一周几次到一天多次。其它症状包括慢性发炎和咽喉痛、颈部和颌部的唾液腺肿胀、磨损的牙釉质和日益敏感和腐烂的牙齿(由于暴露于胃酸)、酸反流障碍和其它胃肠道问题、肠道不适和来自轻泻剂滥用的刺激、来自清洗流体的严重脱水、电解质不平衡(其可导致心脏病发作或中风)。

患有贪吃症的个体失去对其进食的控制。与神经性贪食不同，贪吃期之后不会进行代偿性行为，如清洗、过度运动或禁食。患有贪吃症的个体通常是超重或肥胖。患有贪吃症的肥胖个体具有发展心血管疾病和高血压的较高风险。他们也经历过关于他们的贪吃的内疚、羞耻和痛苦，这可以导致更多的贪吃。

恶病质也称为“消耗性病症(wasting disorder)”，并且是许多癌症患者经历的与饮食有关的问题。患有恶病质的个体可以继续正常地进食，但是他们的身体可能拒绝利用它摄取的维生素和营养物，或者他们将失去食欲并停止进食。当个体经历食欲减退和停止进食时，可以认为他们已经产生神经性厌食。

癫痫

本文所述的溶液或混合物可用于本文所述的方法，例如用于治疗本文所述的疾病如癫痫、癫痫持续状态或癫痫发作，例如WO2013/112605和WO/2014/031792所述的那些，将它们的内容以其整体在此引入。

癫痫是以随着时间重复的癫痫发作为特征的脑病。癫痫的类型可以包括但不限于：普遍性癫痫，例如，儿童失神癫痫、少年肌肉阵挛性癫痫(juvenile nyoclonicepilepsy)、觉醒时的癫痫大发作、韦斯特综合征(West syndrome)、伦-加综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、部分性癫痫，例如，颞叶癫痫、额叶癫痫、儿童期的良性局限性癫痫。

癫痫持续状态(SE)

癫痫持续状态(SE)可以包括，例如，抽搐性癫痫持续状态，例如，早期癫痫持续状态、完全的癫痫持续状态、难治疗的癫痫持续状态、超难治疗的癫痫持续状态；非抽搐性癫痫持续状态，例如，全身性持续状态、复杂的部分癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；以及周期性一侧(性)癫痫样放电。抽搐性癫痫持续状态的特征在于：存在抽搐性癫痫持续状态的癫痫发作，并且可以包括早期癫痫持续状态、完全的癫痫持续状态、难治疗的癫痫持续状态、超难治疗的癫痫持续状态。可用一线疗法来治疗早期癫痫持续状态。完全的癫痫持续状态的特征在于：虽然用一线疗法但癫痫持续状态还是继续发作，和给予二线疗法。难治疗的癫痫持续状态的特征在于：虽然用一线疗法和二线疗法治疗但癫痫持续状态还是继续发作，并且通常进行全身麻醉。超难治疗的癫痫持续状态的特征在于：虽然用一线疗法、二线疗法和全身麻醉进行治疗癫痫持续状态还是发作，持续作24小时或更长时间。

非抽搐性癫痫持续状态可以包括，例如，局灶性非抽搐性癫痫持续状态，例如，复杂的部分非抽搐性癫痫持续状态、简单的部分非抽搐性癫痫持续状态、轻度非抽搐性癫痫持续状态、全身性非抽搐性癫痫持续状态，例如，迟发性失神性非抽搐性癫痫持续状态、非典型失神性非抽搐性癫痫持续状态或典型失神性非抽搐性癫痫持续状态。

还可以在发作之前，对患有下列病症的受试者施用本文所描述的组合物，以作为预防剂：CNS病症，例如，创伤性脑损伤；癫痫持续状态，例如，惊厥性癫痫持续状态，例如，早期癫痫持续状态、完全的癫痫持续状态、难治疗的癫痫持续状态、超难治疗的癫痫持续状态；非抽搐性癫痫持续状态，例如，全身性癫痫持续状态、复杂的部分癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；以及周期性一侧(性)癫痫样放电。

发作(Seizure)

发作是在脑中的异常电活性的发作之后出现的物理发现或行为变化。术语“发作”通常可与“抽搐”互换使用。当人的身体快速并且不受控制地晃动时，即是抽搐。在抽搐期间，人的肌肉反复地收缩和松驰。

基于行为和大脑活动的类型，发作被分成两个大类：全身性和部分性(还称为局部或局灶性)发作。对发作类型的分类能够帮助医生诊断患者是否患有癫痫。

电脉冲遍及整个脑部引起全身性发作，而电脉冲在脑的相对小部分中时则引起部分性发作(至少在初始的时候)。产生发作的脑的部分有时称为病灶。

全身性发作有六个类型。最常见的和突出的，并因此是最众所周知的，是全身性抽搐，还称为大发作。在这类发作中，患者丧失意识，并且通常崩溃。意识丧失之后，全身性身体变硬(称为发作的“强直”阶段)达30至60秒，然后强烈痉挛(“阵挛”阶段)达30至60秒，而后患者深度睡眠(“发作后”或发作后期)。在大发作期间，可能出现损伤和意外，例如，咬舌和尿失禁。

失神性发作导致短时意识丧失(只有几秒)，同时几乎没有症状。患者(通常大部分是儿童)典型地中止活动，并且发呆。这些发作突然地开始和结束，并且一天可以出现若干次。患者通常没有意识到他们出现发作，只不过他们可以意识到“时间丢失”。

肌肉阵挛性发作包括偶发性痉挛，通常在身体的两侧。患者有时将痉挛描述为暂时性电击。当发作强烈时，这些发作可以导致跌倒，或无意识地投掷物体。

阵挛性发作是重复的、有节奏的痉挛，它同时涉及身体的两侧。

强直性发作的特征在于肌肉变硬。

无张力性发作包括肌张力的突然和全身性丧失，尤其是臂和腿，通常导致跌倒。

本文描述的发作可以包括：癫痫性发作；急性的重复发作；集群性发作；连续发作；不间断的发作；长期发作；复发性发作；癫痫持续状态，例如，难治疗的抽搐性癫痫持续状态、非抽搐性癫痫持续状态；难治疗的发作；肌肉阵挛性发作；强直性发作；强直-阵挛性发作；简单的部分性发作；复杂的部分性发作；继发性全身性发作；非典型性的失神性发作；失神性发作；无张力性发作；良性Rolandic发作；热性发作；情感性发作；局灶性发作；痴笑性发作；全身性发作；婴幼儿痉挛；杰克逊氏发作(Jacksonian seizure)；大规模的双向肌阵挛性发作；多灶性发作；初生儿发作；夜间发作；枕叶发作；外伤后的发作；微小发作；Sylvan发作；视反射性发作；或戒断性发作。

震颤

本文所述的溶液或混合物可用于本文所述的方法，例如用于治疗本文所述的疾病如震颤。

震颤是不自主的(有时是节奏性的)肌肉收缩和放松，其可以涉及一个或多个身体部位(例如，手、手臂、眼、脸、头、声带、躯干、腿)的振动或颤搐。

小脑性震颤或意向性震颤是在有目的的运动之后发生的肢体的缓慢、广泛的震颤。小脑性震颤是由小脑中的损伤或由例如肿瘤、中风、疾病(例如，多发性硬化、遗传性退行性病症)引起的对小脑的损害引起的。

肌张力异常性颤抖发生在受张力失常(一种运动障碍，其中持续的无意识肌肉收缩导致扭转和重复运动和/或疼痛和异常的姿势或位置)影响的个体中。肌张力异常性颤抖可能影响身体内的任何肌肉。肌张力异常性颤抖不规则地发生，并且经常可以通过完全休息来缓解。

特发性震颤或良性特发性震颤是最常见的震颤类型。特发性震颤可以是轻度的，并且一些是非进展性的，并且可以是缓慢进展的，从身体的一侧开始，但在3年内影响两侧。手最常受影响，但头部，声音，舌，腿和躯干也可能累及。震颤频率可能随着人的年龄下降，但严重程度可能会增加。高亢的情绪、压力、发烧、身体疲惫或低血糖可引发震颤和/或增加其严重性。

直立性颤抖的特征在于快速(例如，大于12Hz)节律性肌肉收缩，其在站立后立即在腿和躯干中发生。在大腿和腿部感觉到痉挛，并且当被要求站在一个地点时，患者可能无法控制地摇晃。直立性颤抖可发生在患有特发性震颤的患者中。

帕金森病震颤是由对大脑内控制运动的结构的损伤引起的。帕金森病震颤通常是帕金森病的前兆，并且通常看到的是手的“滚丸”动作，也可能影响下巴、唇、腿和躯干。帕金森病震颤的发作通常在60岁后开始。运动在一个肢体或身体的一侧开始，并且可以进展到包括另一侧。

生理性震颤可发生在正常个体中并且没有临床意义。它可以在所有随意肌肉群中看到。生理性震颤可由某些药物、酒精戒断或医学状况(包括甲状腺活动过度和低血糖)引起。震颤通常具有约10Hz的频率。

心理性震颤或歇斯底里震颤可发生在休息或姿势或动力运动期间。患有心理性震颤的患者可能具有转化障碍或另一种精神疾病。

红核性震颤(rubral tremor)的特征在于粗略的慢震颤，其可以在静息、采取一定姿势和在有意图的情况下存在。震颤与影响中脑中的红核的病症，即经典的罕见中风相关。

麻醉/镇静

本文所述的溶液或混合物可用于本文所述的方法，例如诱导麻醉或镇静。麻醉是药理学诱导的和可逆性的健忘、痛觉丧失、响应缺失、骨骼肌反射缺失、应激反应降低或所有这些同时存在的状态。这些效果可以从能够单独提供合适的组合效果的单一药物获得，或偶而使用组合药物(例如，安眠药、镇静剂、麻痹剂、镇痛药)，获得非常特定的组合效果。麻醉允许患者进行手术及其它过程，使他们不会另外经受痛苦和疼痛。

镇静是通过施用药理学药剂而使应激性或兴奋性降低，通常便于医学过程或诊断过程。

镇静和镇痛包括连续的神智清醒的状态，范围从轻度镇静(抗焦虑症)至全身麻醉。

轻度镇静亦称抗焦虑。轻度镇静是药物诱导的状态，在此期间，患者通常对语言命令有反应。认知功能和协调性可能受到削弱。换气和心血管功能典型地未受影响。

中度镇静/镇痛(清醒性镇静)是药物诱导的意识抑制状态，在此期间，患者对单独或伴有轻微触觉刺激的语言命令有目的地反应。通常不需要干预来保持呼吸道开放。自发性换气典型地可以满足要求。心血管功能通常保持。

深度镇静/镇痛是药物诱导的意识抑制状态，在此期间，不容易唤醒患者，但在重复或疼痛刺激之后，会有目的地反应(不是针对疼痛刺激的反射性退缩)。独立的通气功能可能受到削弱，并且为了保持呼吸道开放，患者可能需要得到帮助。自发性换气可能不足。心血管功能通常保持。

全身麻醉是药物诱导的意识丧失，在此期间，不能唤醒患者(甚至用疼痛刺激)。保持独立通气功能的能力通常受到削弱，并且为了保持呼吸道开放，通常需要帮助。由于自发性换气受到抑制，或药物诱导的对神经肌肉机能的抑制，所以，可能需要正压通气。心血管功能可能受到削弱。

在重病监护室(ICU)中，镇静状态使得患者对环境的意识收到抑制，并且降低他们对外部刺激的反应。它可以在护理病危患者中起作用，并且包括宽范围的症状控制，所述症状症状控制在不同患者之间以及在个体中在其整个患病期间发生变化。在病危护理中，使用深度镇静状态，便于气管内导管耐受性和通气仪同步性，通常使用神经肌肉阻断剂。

在一些实施方案中，在ICU中，诱导镇静状态(例如，长期镇静状态、持续镇静状态)，并长时间保持(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月)。长效镇静药剂可以长时间作用。在ICU中，镇静药剂可以具有短的消除半衰期。

程序性镇静和镇痛还称为清醒性镇静，其是施用含有或不含有镇痛药的镇静剂或分离麻醉剂的技术，诱导受试者忍受不愉快的过程同时保持心肺功能的状态。

给药方法

本文所述的包含治疗有效量的神经活性类固醇、环糊精和缓冲剂的水溶液或混合物可肠胃外给药(例如，鼻内、含服、静脉内或肌内，例如，肌内(IM)注射或静脉内)。

在一个实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物的给药剂量相当于肠胃外给药约0.1ng至约100g/kg体重，约10ng至约50g/kg体重，约100ng至约1g/kg体重，约1μg至约100mg/kg体重，约10μg至约10mg/kg体重，约100μg至约5mg/kg体重，约250μg至约3mg/kg体重，约500μg至约2mg/kg体重，约1μg至约50mg/kg体重，约1μg至约500μg/kg体重；和约1μg至约50μg/kg体重的神经活性类固醇。或者，给药以实现治疗有效剂量的包含神经活性类固醇的水溶液或混合物的量为每kg体重约0.1ng、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、500mg或更多的神经活性类固醇。

在一个实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内推注给药，其剂量相当于肠胃外给药约0.1ng至约100g/kg体重，约10ng至约50g/kg体重，约100ng至约1g/kg体重，约1μg至约100mg/kg体重，约1μg至约50mg/kg体重，约10μg至约5mg/kg体重，约100μg至约500μg/kg体重，约100μg至约400μg/kg体重，约150μg至约350μg/kg体重，约250μg至约300μg/kg体重的神经活性类固醇。在一个实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内推注给药，其剂量相当于肠胃外给药约100至约400μg/kg的神经活性类固醇。在一些实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内推注以约150至约350μg/kg的神经活性类固醇给药。在一些实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内推注以约250至约300μg/kg的神经活性类固醇给药。在具体实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内推注给药，其剂量相当于约100μg/kg，125μg/kg，150μg/kg，175μg/kg，200μg/kg，225μg/kg，250μg/kg，260μg/kg，270μg/kg，280μg/kg，290μg/kg，300μg/kg，325μg/kg，或350μg/kg的神经活性类固醇。

在一个实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内推注给药，其剂量相当于肠胃外给药约0.1nmol/L至约100μmol/L/kg体重、约1nmol/L至约10μmol/L/kg体重、约10nmol/L至约10μmol/L/kg体重、约100nmol/L至约10μmol/L/kg体重、约300nmol/L至约5μmol/L/kg体重、约500nmol/L至约5μmol/L/kg体重、和约750nmol/L至约1μmol/L/kg体重的神经活性类固醇。或者，给药以实现治疗有效剂量的包含神经活性类固醇的水溶液或混合物的量为每kg体重约0.1ng、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、500mg或更多的神经活性类固醇。

在一些实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物可以每天给予一次或数次。治疗的持续时间可以遵循例如每天一次持续约1、2、3、4、5、6、7天或更多的时间。在一些实施方案中，以单个剂量单位或几个较小剂量单位形式的单一剂量或通过以特定间隔的多次施用细分剂量给予。例如，剂量单位可在伤后约0小时至约1小时、约1小时至约24小时、约1至约72小时、约1至约120小时、或约24小时至至少约120小时给予。或者，所述剂量单位可在伤后约约0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、40、48、72、96、120小时或更久被施用。随后的剂量单位可以在初次给药后的任何时间给药，从而达到治疗效果。例如，可以施用另外的剂量单位以保护受试者免受受伤后头几天可能发生一波继发性水肿。

在一些实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物的给药包括其间给药被戒断的时间段。

文中所用的“戒断(weaning)”或“戒断剂量”，其是指一种给药方案，该给药方案降低给药于患者的剂量并因此产生包含神经活性类固醇的水溶液或混合物的逐渐降低和最终消除，其历时固定的一段时间，或者该时间取决于医师基于对常规监视受试者的治疗反应的评估所作的经验判断。戒断的给药期可以为约12、24、36、48小时或更长。可选择地，戒断给药的时间可以为约1到12小时、约12至约48小时或者约24至约36小时。在一些实施方案中，戒断给药的时间为约24小时。

所使用的戒断可以是“线性”戒断。例如，自500mg开始的“10％”的线性戒断为500、450、400、350、300、250、200、150、100、50。或者，可以使用指数性戒断，如果以上概述的过程用作例子，则该指数性戒断会是，例如500、450、405、365、329、296、266、239等等。因此，在本发明的方法中可以使用约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％线性或指数性戒断。另外，可以使用约1％到5％、约6％到10％、约11％到15％、约16％到20％、约21％到25％、约26％到30％、约31％到35％、约36％到40％的线性或指数性戒断。

在其它实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物给药包括神经活性类固醇给药逐渐减少的最终时间段。

文中所用的“逐渐减少给药”、“逐渐减少剂量”和“向下逐渐减少剂量”是指一种给药方案，该给药方案降低给药于患者的剂量并因此产生包含神经活性类固醇的水溶液或混合物的逐渐降低和最终消除，其历时固定的一段时间，或者该时间取决于医师基于对常规监视受试者的治疗反应的评估所作的经验判断。逐渐减少的给药期间可以为约12、24、36、48小时或更长。可选择地，逐渐减少的给药期间的范围可以为约1到12小时、约12至约48小时或者约24至约36小时。在一些实施方案中，逐渐减少的给药期间为约24小时。

所使用的逐渐减少可以是“线性”逐渐减少。例如，自500mg开始的“10％”的线性逐渐减少可以为500、450、400、350、300、250、200、150、100、50mg。或者，可以使用指数性逐渐减少，如果以上概述的过程用作例子，则该指数性逐渐减少会是，例如500、450、405、365、329、296、266、239等等。因此，在本发明的方法中可以使用约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％线性或指数性逐渐减少。另外，可以使用约1％到5％、约6％到10％、约11％到15％、约16％到20％、约21％到25％、约26％到30％、约31％到35％、约36％到40％的线性或指数性逐渐减少。在一些实施方案中，药物的逐渐减少是约25％的线性逐渐减少。

在一个实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内输注给药，其神经活性类固醇/单位时间的量为约20至约5000μg/kg/hr。在一些实施方案中，在维持期该神经活性类固醇作为静脉内输注给药，其神经活性类固醇/单位时间的量为约20至约2500μg/kg/hr。在一些实施方案中，在保养周期该神经活性类固醇作为静脉内输注给药，其神经活性类固醇/单位时间的量为约20至约500μg/kg/hr。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇作为静脉内输注给药，其速率为约20至约250μg/kg/hr。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇作为静脉内输注给药，其神经活性类固醇/单位时间的量为约20至约200μg/kg/hr。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇作为静脉内输注给药，其神经活性类固醇/单位时间的量为约20至约150μg/kg/hr。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇作为静脉内输注给药，其神经活性类固醇/单位时间的量为约50至约100μg/kg/hr。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇作为静脉内输注给药，其神经活性类固醇/单位时间的量为约70至约100μg/kg/hr。在具体实施方案中，所述神经活性类固醇作为静脉内输注给药，其神经活性类固醇/单位时间的量为约25μg/kg/hr、50μg/kg/hr、75μg/kg/hr、80μg/kg/hr、85μg/kg/hr、86μg/kg/hr、87μg/kg/hr、88μg/kg/hr、89μg/kg/hr、90μg/kg/hr、100μg/kg/hr、125μg/kg/hr、150μg/kg/hr、或200μg/kg/hr。

在一个实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内输注给药，其剂量相当于肠胃外给药约0.1ng至约100g/kg体重，约10ng至约50g/kg体重，约100ng至约1g/kg体重，约1μg至约100mg/kg体重，约1μg至约50mg/kg体重，约10μg至约5mg/kg体重；和约100μg至约1000μg/kg体重的神经活性类固醇。在一个实施方案中，包含神经活性类固醇的水溶液或混合物作为静脉内输注给药，其剂量相当于肠胃外给药约0.1nmol/L至约100μmol/L/kg体重，约1nmol/L至约10μmol/L/kg体重，约10nmol/L至约10μmol/L/kg体重，约100nmol/L至约10μmol/L/kg体重，约300nmol/L至约5μmol/L/kg体重，约500nmol/L至约5μmol/L/kg体重，和约750nmol/L至约5μmol/L/kg体重的神经活性类固醇。或者，给药以实现治疗有效剂量的包含神经活性类固醇的水溶液或混合物的量为每kg体重约0.1ng、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、500mg的神经活性类固醇或更大。

如本文所述，“约”是指近似加或减10％。

实施例

实施例1.别孕烷醇酮在SBECD制剂中的降解途径

图1总结了在SBECD制剂中发现的别孕烷醇酮的两种主要降解途径。基于图3-5和图8以及表1-11和表16中所述的数据，在pH为～6或更小观察到的主要降解途径为别孕烷醇酮差向异构化为化合物1269。基于图3-5和图8以及表1-11和表16中所述的数据，在pH为～6或更大观察到的主要降解途径为别孕烷醇酮氧化为化合物136。

别孕烷醇酮的溶解性在没有缓冲剂的情况下在磺基丁基醚-β-环糊精中测定。别孕烷醇酮作为环糊精的函数的图示示于图2。

实施例2.在没有缓冲剂的情况下在磺基丁基醚-β-环糊精中的别孕烷醇酮。

别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的制剂在没有缓冲剂的情况下制备，且包装在I型玻璃瓶中。

具体地，该制剂通过以下制备，在35-40℃在具有标准叶轮搅拌器的合适的容器中将所需量的Βetadex磺基丁基醚钠(即，磺基丁基醚-β-环糊精)溶解在约80％的所需量的无菌注射用水(SWI)中。将别孕烷醇酮添加至未缓冲的Βetadex磺基丁基醚钠(即，磺基丁基醚-β-环糊精)溶液且混合以用高剪切搅拌器溶解。持续在35-40℃高剪切混合直到溶液看起来澄清，表明别孕烷醇酮药物物质溶解。用SWI将本体溶液调至最终体积且混合。将溶液通过0.45μm预滤器过滤且通过适当过剩的无菌0.2μm滤器(如Millipore PVDF)无菌过滤至事先经灭菌的填充容器。将无菌溶液无菌填充至事先经灭菌的小瓶中，用事先经灭菌的塞子密封且将塞子用卷曲的铝封条固定至小瓶。该填充的小瓶对可见微粒和容器闭合缺陷进行100％检查，取样进行释放测试并储存在2-8℃。

稳定性结果表明pH向下漂移和降解的证据(形成化合物136和1269)，其在较高温度下更快。降解产物在较高温度下的存在使得在这些条件下别孕烷醇酮制剂化学不稳定。不稳定的制剂限制了该物质在人体临床试验和潜在商业应用中的可用时限。

在表1中，对没有缓冲剂的别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的制剂在25℃/60％RH监测9个月。记录pH、分析值、杂质和微粒物质的量。

制剂稳定性

表1.5mg/mL别孕烷醇酮在250mg/mL SBECD中的制剂，20mL小瓶，未缓冲未高压灭菌且在25℃/60％RH储存9个月

在表2中，对没有缓冲剂的别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的制剂在40℃/75％RH监测3个月。记录pH、分析值、杂质和微粒物质的量。

表2.5mg/mL别孕烷醇酮在250mg/mL SBECD中的制剂，20mL小瓶，未缓冲未高压灭菌且在40℃/75％RH储存3个月

在表3中，对没有缓冲剂的别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的制剂在40℃/75％RH监测6个月。记录pH、分析值、杂质和微粒物质的量。

表3.5mg/mL别孕烷醇酮在250mg/mL SBECD中的制剂，20mL小瓶，未缓冲未高压灭菌且在40℃/75％RH储存6个月

实施例3.具有缓冲剂的磺基丁基醚-β-环糊精中的别孕烷醇酮。

制备具有柠檬酸盐缓冲剂的别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的制剂，且包装在I型玻璃瓶中。

7种别孕烷醇酮溶液如表4所述制备。7种溶液的每一种的批次在121℃高压灭菌30、60和90分钟。该溶液在测试前在室温储存。表5总结了溶液的初始pH值。

表4.制备用于测试的别孕烷醇酮制剂的组成

表5.初始缓冲剂制剂的pH总结

未高压灭菌和高压灭菌的样品的分析值的比较示于表6。该数据指示分析值(％)在研究的所有高压灭菌时间内保持稳定。

表6.高压灭菌对产物分析值的作用

＊时间零的分析值，未高压灭菌的样品

表7总结了杂质概况，具体地，总结了在短暂暴露于高温过程中形成的化合物136和1269的量。

在对照样品高压灭菌90分钟后观察到0.13％水平的氧化降解物(化合物136)。在90分钟pH 5.5缓冲的样品中观察到类似水平(5mM样品为0.15％且10mM样品为0.11％)。90分钟pH 6.5缓冲的样品包含稍微更低水平的氧化降解物(5mM样品为0.05％且10mM样品为0.03％)。

在该研究的条件下，与5mM缓冲剂相比，用10mM缓冲剂在化合物136形成的缺乏方面有可观察到的轻微的改善。

重要的是，在热应力研究期间没有观察到差向异构化(化合物1269的形成)，对于经缓冲制剂，未检测到(ND)差向异构化，而相比之下，对于未缓冲对照，在90分钟时间点为0.15％。

表7.高压灭菌后的杂质概况

表8总结了各批次的初始pH、初始分析值和杂质数据。该表包括未高压灭菌的对照样品以及初始T＝0的高压灭菌的样品。分析了样品在室温条件储存约3个月的pH，和在室温约4个月后的分析值和杂质。

表8.初始分析值和杂质数据的总结–高压灭菌相对未高压灭菌

＊＊在初始时间点未检测

未缓冲、未高压灭菌的对照样品在室温储存3个月后pH下降1.1个pH单位，而未缓冲、高压灭菌的对照样品在室温储存3个月后pH下降0.6个pH单位。

经缓冲的溶液的pH值没有明显变化(报道的最大pH变化为0.1pH单位)。

5和10mM缓冲剂浓度在高压灭菌和储存后都提供了良好的pH控制。

在所有原型中，分析值(％)和总杂质的初始数据(T＝0)指示分别为100.6-102.9％和0.79-0.85％的一致范围。在T＝4个月，样品的分析值与T＝0样品的分析值一致，且没有显示任何降解迹象。总杂质的情况也是如此。

用柠檬酸盐缓冲剂制备250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精制剂中的大量制剂异丙醇醇(5mg/mL)，包装在I型玻璃瓶。

制备具有柠檬酸盐缓冲剂的别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的较大批次的制剂，且包装在I型玻璃瓶中。

具体地，该制剂通过以下制备，在35-40℃，在具有标准叶轮搅拌器的合适容器中，将所需量的柠檬酸一水合物(USP)和柠檬酸钠二水合物(USP)溶解于约80％所需量的无菌注射用水(SWI)中。将所需量的Βetadex磺基丁基醚钠(即，磺基丁基醚-β-环糊精)添加至缓冲剂溶液且混合以溶解。检测产物pH，且如果需要的话，用盐酸或氢氧化钠调节至pH为6.0+/-0.2。将别孕烷醇酮添加至所述缓冲的Βetadex磺基丁基醚钠(即，磺基丁基醚-β-环糊精)溶液且混合以用高剪切搅拌器溶解。持续在35-40℃高剪切混合直到溶液看起来澄清，表明别孕烷醇酮药物物质溶解。检测产物pH，且如果需要的话，用盐酸或氢氧化钠调节以确保产物具有6.0+/-0.1的pH。用SWFI将本体溶液调至最终体积且混合。将溶液通过0.45μm预滤器过滤且通过适当过剩的无菌0.2μm滤器(如Millipore PVDF)无菌过滤至事先经灭菌的填充容器中。将无菌溶液无菌填充至事先经灭菌的小瓶中，用事先经灭菌的塞子密封且将塞子用卷曲的铝封条固定至小瓶(组分描述于表9)。可该填充的小瓶就可见微粒和容器闭合缺陷进行100％检查，取样进行释放测试并储存在2-8℃。

表9.制剂的包装配置

*非产物接触。使用不同密封颜色以区分制剂差异。

在表10，对在10mM柠檬酸盐缓冲剂(pH 6)中的别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的制剂在40℃/75％RH监测6个月。记录pH、分析值(例如，百分比标示量(percent label claim))、杂质和微粒物质的量。

表10.5mg/mL别孕烷醇酮在250mg/mL SBECD中的注射剂，20mL小瓶，10mM柠檬酸盐缓冲剂(pH＝6)，在40℃/75％RH储存6个月

在表11，对在10mM柠檬酸盐缓冲剂(pH 6)中的别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的制剂在25℃/60％RH监测12个月。记录pH、分析值(百分比标示量)、杂质和微粒物质的量。

表11.5mg/mL别孕烷醇酮在250mg/mL SBECD中的注射剂，20mL小瓶，10mM柠檬酸盐缓冲剂(pH＝6)，在25℃/60％RH储存12个月

实施例4.将在20mL小瓶中的在250mg/mL环糊精(10mM柠檬酸盐缓冲剂，pH 6.0)中的5mg/mL别孕烷醇酮终端灭菌用于注射

进行实验以证明使用Finn-Aqua蒸汽灭菌器对在250mg/mL

该方案对灭菌过程进行了定义和验证，并确定了产品常规运行期间灭菌器负载探针所在的位置。使用Finn-Aqua蒸汽灭菌器(型号91515-DP-RP-GMP-S7，序列号C0A41043)对每个小瓶尺寸进行三(3)次最大负载灭菌器运行和三(3)次最小负载灭菌器运行。Finn-Aqua蒸汽灭菌器是由西门子Simatic S7-300可编程逻辑控制器(PLC)控制的双门单元。灭菌器通过用户界面操作面板OP27进行操作。内部室的尺寸为(w x h x d)37英寸x61英寸x61英寸，总内部体积为75立方英尺。有一个单一的车，其可以配备多达15个货架。每个架子容纳8托盘的小瓶(每个托盘容纳162-20mL小瓶)。“D值”是指在温度(T)使特定微生物群减少90％所需的时间，或者使幸存者的数量减少至10分之一(1log)所需的时间。

259L的最大高压灭菌器批量大小容纳大约12,690个小瓶。最小验证负载是3L，基于单个托盘的最小高压灭菌批量大小。

该产品被无菌填充在生产设施的无菌核心内，其被模拟为无菌过程(介质填充)支持。对无菌过程的这些评估验证了产品具有10

使用与建议的标准停留时间相等的停留时间进行验证，以证明该过程具有使孢子挑战减少8个log(6log+2-log安全因子)的能力。对于20mL小瓶，产品D值已经被确定为3.5分钟，而对于50mL小瓶被确定为4.5。为了将两个瓶的尺寸与一个周期匹配，选择最高的D值。假设完全杀死BI需要减少6个log，那么验证周期所得的建议暴露(杀死)时间将为：

t

因此，验证周期经测定为：

推荐的暴露：暴露时间(min):

经计算为小数的时间被四舍五入到下一分钟。此外，为了保持产品温度高于121.1℃进行灭菌，暴露期间的灭菌器设定点为122.2℃。

终端灭菌过程的功效通过以下确定：温度均匀性和证实嗜热脂肪土芽孢杆菌活孢子计数(以每瓶1x10

验证由两部分组成。使用分布在整个室内的温度测量装置和生物指示器进行三(3)次最大负荷灭菌器运行，重点是从在每年的高压灭菌器重新鉴定期间进行的空室循环确定的位置(每个周期生物指示剂都被放置在相同位置)。三(3)个最小负载灭菌器周期使用位于室的顶层架子上的一个(1)托盘运行(灭菌器始终从室的顶层架子装载；因此，任何具有低于最大托盘数量的灭菌器负载总是具有在灭菌器顶部架子上的托盘)。

在每个负载探针检查/穿刺探针(LPC/PP)旁边放置生物指示器(BI)。本节使用的术语探针是指温度测量装置。所有的穿刺探针、灭菌器负载探针、负载探针检测探针和生物指示器被放置在含有产品制剂的小瓶中；其余的负载由含有等量水的小瓶组成。水瓶的使用是可以接受的，因为产品制剂是一种水溶液，其热性能基本上与纯水相同。

挑战测试–最小和最大室负载

目的：证实在整个小瓶负载中的温度均匀性和生物杀灭。

接受标准:

1)所有暴露的生物指示器(BI)必须不显示生长。

2)所有阳性对照在培养结束时必须显示生长。

3)所有阴性对照在培养结束时必须对生长试验呈阴性。

4)所有穿刺探针和负载-探针-检查探针应在暴露过程保持122.2℃±1.0℃的温度范围。

实施例5.化合物1269的表征数据.

1269的

表12. 1269的

1269的LC-MS分析在图6和表13中提供。

表13.化合物1269质谱分析归属

实施例6.化合物136的表征数据

表14.化合物136的质子和碳NMR归属(CDCl

136的LC-MS分析在中图7和表15提供。

表15. 136质谱分析归属

实施例6.在SBECD中的别孕烷醇酮制剂的pH稳定性

别孕烷醇酮(5mg/mL)在250mg/mL磺基丁基醚-β-环糊精中的制剂在不同pH值制备，且包装在I型玻璃瓶中。在40℃在12周后测量制剂的分析值(图8A)。在60℃在12周后测量制剂的分析值(图8B)。

实施例7.不同缓冲剂的作用的比较

图3A-B描绘了在磷酸盐缓冲剂中在40℃12周后测量的制剂的纯度。图4A-B描绘了在柠檬酸盐缓冲剂中在40℃12周后测量的制剂的纯度。图5描绘了在多种缓冲剂中在40℃和60℃136随时间的形成。

实施例8.别孕烷醇酮制剂在低温的稳定性

在10mM柠檬酸盐缓冲剂(pH＝6)中的5mg/mL别孕烷醇酮在250mg/mL SBECD中的制剂，在2-8℃储存12个月的稳定性。稳定性研究的数据示于表16。

表16.在2-8℃储存12个月的别孕烷醇酮制剂的制剂稳定性