2-2-甲基-4-4-2-4-(三氟甲基)苯基嘧啶基甲硫基苯氧基-2-甲基-丙酸晶型及制备方法

摘要

本发明涉及2‑[2‑甲基‑4‑[4‑[2‑[4‑(三氟甲基)苯基]嘧啶基]甲硫基]苯氧基]‑2‑甲基‑丙酸的的多晶型晶体变体、其制备方法及其在制备药物中的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及一种PPAR-δ抑制剂的多晶型晶体变体及其制备方法，具体涉及一种化合物 2-[2-甲基-4-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶基]甲硫基]苯氧基]-2-甲基-丙酸(化合物代号为F3SMDM-8)的多晶型晶体变体及其制备方法。

背景技术

2-[2-甲基-4-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶基]甲硫基]苯氧基]-2-甲基-丙酸是一种全新结构的PPAR-δ抑制剂，生物学活性测定数据显示本品具有降血糖、促进脂肪代谢的作用。目前本品作为促进脂肪代谢和抗疲劳的候选药物进入临床前开发阶段。本品分子式为 C

发明内容

本发明的目的在于提供2-[2-甲基-4-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶基]甲硫基]苯氧基] -2-甲基-丙酸的多晶型晶体变体，即晶型I、II，该多晶型晶体变体易于制备，具有良好的稳定性及药代动力学性质，为其在医药工业的应用提供了选择。本发明的另一目的在于提供制备本品多晶型的方法。

本发明采用国际上公认的的X-射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)来研究和表征本品多晶型晶体变体的结晶特征。

晶型I的特征：

其X-射线粉末衍射图的反射角2θ为：7.32，7.45，8.65，11.88，13.37，13.88，14.29， 14.56，14.99，15.76，16.74，16.99，17.51，18.22，18.47，18.95，21.36，21.47，22.18， 22.50，22.90，23.39，23.73，23.92，24.19，24.54，25.21，25.86，26.42，26.87，27.04， 27.38，27.79，27.98，28.79，29.36，29.59，30.39，30.62，30.88，31.55，31.76，32.45， 33.88，34.88，35.40，36.20，36.32，36.99，37.62，37.67，39.40，40.37，40.69，41.27，42.36，43.58，44.22，44.69，45.27，45.80，46.65其X-射线粉末衍射图谱见图1。

其DSC熔点(Tm)为137.67±0.1℃，熔融焓为113.6±1J/g。其差式扫描量量热图谱见图 3。

晶型II的特征：

其X-射线粉末衍射图的反射角2θ为：

7.27，7.43，8.59，11.83，13.38，13.84，15.73，16.62，16.98，17.50，18.23，18.44，18.92，20.10 ，20.86，21.32，21.45，22.17，22.51，22.87，23.31，23.88，24.17，24.55，24.83，25.19，25.88，2 6.35，26.85，26.96，27.33，27.72，27.86，28.68，28.82，29.22，29.57，30.56，31.27，31.60，32. 43，33.03，33.85，34.88，35.37，36.13，36.40，36.95，37.51，37.75，38.16，39.22，39.39，40.22 ，40.68，41.21，42.50，43.58，44.24，44.68其X-射线粉末衍射图谱见图2。

其DSC熔点(Tm)为Tm＝138.89±0.1℃，熔融焓是：104.3±1J/g。其差式扫描量量热图谱见图4。

晶型I是将本品与N，N-二甲基甲酰胺加热溶解后，缓慢滴加水，室温静置，然后干燥得到，溶剂与本品的用量比率为1∶0.5∶0.5～1∶10∶10，优选1∶1∶0.5。干燥温度为50-90℃，优选55-70℃；干燥时间为2-10小时，优选5-6小时。

晶型II方法一：是将本品与异丙醇，回流溶解后，室温静置，然后干燥得到，本品与结晶溶剂的比例为1∶1～1∶50，优选1∶2～1∶5。干燥温度为50-90℃，优选55-70℃；干燥时间为2-10小时，优选5-6小时。

I晶的制备方法

取适量F3SMDM-8溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加热待溶解后，缓慢滴加水，室温析晶，得到晶型I，熔点为Tm＝137℃

II晶的制备方法

取适量SGC-003溶于异丙醇中，，加热待全溶后室温析晶，得到晶型II，熔点为Tm＝138℃。

附图说明

本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求一起用于说明本发明的实质内容，用于更好的理解本发明。

图1为F3SMDM-8晶型I的X-射线粉末衍射图谱；

图2为F3SMDM-8晶型II的X-射线粉末衍射图谱；

图3为F3SMDM-8晶型I的差式扫描量热图谱；

图4为F3SMDM-8晶型II的差式扫描量热图谱；

具体实施方式

下面结合实例对本发明作进一步阐述，但这些实施不对本发明构成任何限制。下列实施所采用的分析仪器和测试条件如下：

X-射线粉末衍射仪(XRPD)：仪器型号Bruker D8，测试条件：CuKα/40KV/40mA，步长， 0.4°，步速：0.02°/步，扫描区间，4-45°，可变狭缝，1.0mm，索拉狭缝，2.5mm。

差式扫描量热仪(DSC)：Q2000，测试条件：升温速率，10℃/min；升温区间，40-140℃； N2流速，50ml/min。

实施例1：F3SMDM-8晶型I的制备

将F3SMDM-8样品1.0g加入到N，N-二甲基甲酰胺1ml中，加热80℃至固体溶解，然后缓慢滴加水0.5ml，静置冷却至室温，静置12小时，过滤。于50℃真空干燥5小时，得到晶型I样品0.6g。熔点为135-137℃。

实施例2：F3SMDM-8晶型II的制备

将F3SMDM-8样品1g加入到异丙醇2ml中，加热回流至固体溶解，然后静置下冷却至室温，12小时后过滤，于50℃干燥5小时，得到晶型II样品0.7g，熔点为136-138℃。