基于人群异质性的具有优先级的乙肝疫苗分配方法

摘要

本发明公开了基于人群异质性的具有优先级的乙肝疫苗分配方法，所述方法包括：将人群划分成若干个组群；建立基于接种者不完全免疫情况下的具有异质性的乙肝病毒传播的微分方程SVIR模型；计算微分方程SVIR模型的无病平衡点和地方病平衡点；确定乙肝病毒传播阈值；确定乙肝病毒发生传播的条件；基于乙肝病毒传播阈值确定乙肝病毒发生灭绝的条件；判断不同组群中乙肝病毒的传播情况，当免疫资源有限时，优先考虑病毒已经发生传播的组群，在这些组群中制定疫苗分配策略；本发明的优点在于：适用范围广、评价指标多样化、能有效控制乙肝病毒传播以及适用于免疫资源有限或者短时间内有效控制疫情蔓延或经济合理的分配免疫资源等情况。

说明书

技术领域

本发明涉及微分方程动力系统、生物数学与公共卫生服务的交叉领域，更具体涉及基于人群异质性的具有优先级的乙肝疫苗分配方法。

背景技术

乙型病毒性肝炎(简称乙肝)是由乙型肝炎病毒引起，以肝脏病变为主，并可以引起多脏器损害的传染性疾病。若不及时采取有效措施干预，随着病情继续发展，可转化为肝硬化或肝癌。由于历史原因，我国对于乙肝病毒控制工作在许多方面呈现不足。乙肝疫苗在上个世纪末期才开始大范围接种，这使得乙肝在我国的发病率一直处于较高水平，并且已经成为了传播最为广泛的传染病之一。目前我国乙肝病毒携带者已经超过了一亿人，并且大约有四成患者的肝功能出现了不同程度的损伤。因此对乙肝病毒进行有效地预防，采取相应的防治措施是十分必要的。

疫苗接种在传染病的预防和控制中应用范围十分广泛起到不可替代的作用，不仅是对易感人群进行防护，更是对整个社会的保护。因此预防感染乙肝病毒最经济有效的方法就是接种乙肝疫苗。乙肝疫苗是通过基因重组技术得到的乙肝病毒灭活疫苗，不能在体内复制，必须经过多次注射才能刺激机体产生足够的抗体，使受种者得到保护。我国乙肝疫苗的免疫程序为0-1-6，全程需要接种3针。接种第一针乙肝疫苗后，只有30％的人产生乙肝表面抗体，而且抗体效果很不稳定；接种第二针后，有90％的人产生抗体；接种第三针后抗体的阳性率可达96％以上，抗体效果持续维持在较高水平。因为接种疫苗不会终生免疫，所以还要根据测定乙肝表面抗体的滴度决定今后是否需要再次接种疫苗，我国的多数学者建议免疫后3-5年内需加强接种。因此，考虑到接种疫苗后仍然存在染病风险，如何根据公众对预防接种服务的实际需求建立长期稳定的防治措施，以保护专项干预的成果，维持长期较高地接种覆盖率是未来亟待解决的问题。此外，为了更好地发挥疫苗对乙肝的预防作用，提高全民健康，如何找到合适的措施使得疫苗接种能够长期稳定的推广和延续，也是至关重要的。

另一方面，由于受病毒因素、宿主因素、环境因素等影响，不同人群对于乙肝病毒的传播和感染对有不同危险程度。例如：我国乙肝高发的主要原因是家族性传播，以母婴垂直传播为主。由于婴幼儿机体免疫系统尚未完全发育成熟，所以相较于成年人具有更高的感染率。一旦婴幼儿出现感染情况，那么随着病情发展，最终极易成为乙肝病毒携带者。中老年人群乙肝年均发病率也高于其他年龄组人群，主要是因为中老年人由于体弱多病导致免疫机能低下，感染乙肝病毒后更容易发病。同时老年人由于患有其他各种慢性病住院比例远高于其他人群，因此也更容易通过筛查发现。其次，对于免疫功能低下者如肾移植、肿瘤、白血病、艾滋病、血液透析者或者既往有其他肝病史感染病毒者的这一类人群来说，不仅容易演变为乙肝患者，而且治愈后恢复效果很差。除此之外，男性相比较女性而言吸烟饮酒相对多、肝脏负担重，社会接触面较广，暴露感染性大，因此也更容易发病。值得一提的是乙肝发病最多的职业为农民，家务待业人员和工人，这可能与这些人群受教育程度较低、卫生知识贫乏、生活习惯不良和防范意识不足有关。综上，组织开展有针对性的乙肝疫苗群体性预防接种是具有重要的现实意义。

中国专利申请号202011144668.5，公开了一种量化甄别评估预防接种薄弱区风险的方法，包括以下步骤：步骤1：将预防接种适龄儿童划分为不同年龄组；步骤2：确定不同年龄组接种疫苗相应剂次的种类；步骤3：收集资料，统计往年度辖区内疫苗相应剂次的接种率；步骤4：基于疫苗相应剂次的接种率量化评定出风险值；计算出辖区内的综合风险值，实现安全风险量化评估；步骤5：根据风险值将不同辖区划分出薄弱类型；步骤6：再针对不同的薄弱类型对当年度的工作进行分类指导，并考核。本发明更加客观、可比性高、重复性强，对免疫工作有指导作用，同时能够分区域指导实现有效监控，以及减轻工作负担。但是该专利申请还存在以下缺点：

1)该发明是基于适龄儿童接种预防的情形考虑的是免疫资源充足的情况，但是对于接种疫苗人群变复杂不限于儿童时，疫苗资源紧缺不能实现人群全覆盖时，接种疫苗只会降低感染风险但不会终生免疫等诸多复杂的实际情况下，该方法将不再适用。

2)该发明只根据接种率来评价风险等级，评价指标单一不具有全面性。其次，也没有从投入成本和预期效果来衡量经济效益，会直接或间接地增加社会损失和医疗负担。

中国专利申请号202011072093.0，公开了一种疫苗接种监控方法和系统，其方法包括：获取疫苗接种登记信息；疫苗接种登记信息包括预约受种者的登记信息；根据所述疫苗接种登记信息依次呼叫对应的目标受种者，并在满足预设条件时自动弹出对应的疫苗；确定疫苗符合接种要求且与目标受种者的登记信息匹配后，将注射至目标受种者体内疫苗的电子监管码上传至服务器。本发明将疫苗在整个周期中的信息关联，从而切实有效进行监控的同时，对疫苗进行有效可靠的保存。但是该专利申请还存在以下缺点：

1)该发明所使用的监控方法基于受种者的登记信息，但由于经济条件限制、缺乏预防意识以及漏诊等情况的人群信息并没有考虑，因此不能有效的通过接种疫苗的手段有效的控制病毒的传播。

2)该发明提出预约-接种方式，这相当于只考虑在免疫资源充足条件下的疫苗分配情况，并不适用于免疫资源有限或者需要短时间内有效控制疫情蔓延等情况。

综上所述，现有技术乙肝疫苗分配方法适用范围受限、评价指标单一、不考虑人群的异质性，不能有效控制乙肝病毒传播以及不适用于免疫资源有限或者需要短时间内有效控制疫情蔓延等情况。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于现有技术乙肝疫苗分配方法适用范围受限、评价指标单一、不能有效控制乙肝病毒传播以及不适用于免疫资源有限或者短时间内有效控制疫情蔓延或经济合理的分配免疫资源等情况。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：基于人群异质性的具有优先级的乙肝疫苗分配方法，所述方法包括：

步骤一：根据人口的特性按所需的衡量指标将人群划分成若干个组群；

步骤二：建立基于接种者不完全免疫情况下的具有异质性的乙肝病毒传播的微分方程SVIR模型；

步骤三：计算微分方程SVIR模型的无病平衡点和地方病平衡点；

步骤四：根据无病平衡点确定乙肝病毒传播阈值；

步骤五：根据无病平衡点、地方病平衡点以及乙肝病毒传播阈值确定乙肝病毒发生传播的条件；

步骤六：基于乙肝病毒传播阈值确定乙肝病毒发生灭绝的条件；

步骤七：根据乙肝病毒发生传播的条件以及乙肝病毒发生灭绝的条件，判断不同组群中乙肝病毒的传播情况，当免疫资源有限时，优先考虑病毒已经发生传播的组群，在这些组群中制定疫苗分配策略。

本发明考虑了乙肝疫苗不完全免疫的实际背景，根据人口的特性按所需的衡量指标将人群划分成若干个组群，适用范围广，预测乙肝病毒发生传播的条件以及乙肝病毒发生灭绝的条件并基于这些条件制定疫苗分配策略，并不是仅靠接种率来评价风险等级，评价指标多样化，有效控制乙肝病毒传播，当免疫资源有限时，优先考虑病毒已经发生传播的组群，在这些组群中制定疫苗分配策略，能够更加经济地延缓乙肝病毒的蔓延，适用于免疫资源有限或者短时间内有效控制疫情蔓延或经济合理的分配免疫资源等情况。

进一步地，所述步骤一包括：在每个组群i内(0≤i≤N)，把人群分为四个仓室分别为：易感人群数量S

更进一步地，所述步骤二包括：

构建基于接种者不完全免疫情况下的具有异质性的乙肝病毒传播的微分方程SVIR模型，并且将微分方程SVIR模型简化为以下形式

其中，Λ

更进一步地，所述步骤三包括：

求解以下方程组

当

令

则无病平衡点

当

其中，

更进一步地，所述步骤四包括：

构建下一代再生矩阵为

其中，

乙肝病毒传播阈值

其中，ρ(·)表示谱半径，σ(·)为矩阵特征值。

更进一步地，所述步骤五包括：

根据无病平衡点、地方病平衡点以及乙肝病毒传播阈值，利用反正法并构建Lyapunov函数证明得到乙肝病毒发生传播的条件为乙肝病毒传播阈值

更进一步地，所述步骤五还包括：

定义

X＝{(S，I，V)：S

其中，

如果I

令

则

假设通过A

成立，其中，lim inf表示下极限，

利用反证法，假设结论不成立，那么存在某一时刻T

()

如果

因为(β

定义Lyapunov函数如下：

其中，α

成立，表明对于所有的t≥T

根据上述证明可知，无病平衡点E

因此如果乙肝病毒传播阈值

更进一步地，所述步骤六中乙肝病毒发生灭绝的条件为乙肝病毒传播阈值

更进一步地，所述步骤六包括：

令S(t)表示向量(S

(ω

令

如果ρ(M)＜1，那么V′

如果ρ(M)＝1，那么有V′

如果

那么方程(6)只有一个平凡解I(t)＝0，那么V′

因此如果乙肝病毒传播阈值

更进一步地，所述步骤七包括：

通过公式

通过公式

组群3中的接种覆盖率η

代入公式(2)中求解出末值时刻t

本发明的优点在于：本发明考虑了乙肝疫苗不完全免疫的实际背景，根据人口的特性按所需的衡量指标将人群划分成若干个组群，适用范围广，预测乙肝病毒发生传播的条件以及乙肝病毒发生灭绝的条件并基于这些条件制定疫苗分配策略，并不是仅靠接种率来评价风险等级，评价指标多样化，有效控制乙肝病毒传播，当免疫资源有限时，优先考虑病毒已经发生传播的组群，在这些组群中制定疫苗分配策略，能够更加经济地延缓乙肝病毒的蔓延，适用于免疫资源有限或者短时间内有效控制疫情蔓延或经济合理的分配免疫资源等情况。

附图说明

图1为本发明实施例所提供的基于人群异质性的具有优先级的乙肝疫苗分配方法的流程图；

图2为本发明实施例所提供的基于人群异质性的具有优先级的乙肝疫苗分配方法的不同分配策略的数值模拟图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如图1所示，基于人群异质性的具有优先级的乙肝疫苗分配方法，所述方法包括：

Step1：根据人口的特性按所需的衡量指标将人群划分成若干个组群；具体过程为：在每个组群i内(0≤i≤N)，把人群分为四个仓室分别为：易感人群数量S

Step2：建立基于接种者不完全免疫情况下的具有异质性的乙肝病毒传播的微分方程SVIR模型；具体过程为：

构建基于接种者不完全免疫情况下的具有异质性的乙肝病毒传播的微分方程SVIR模型，并且将微分方程SVIR模型简化为以下形式

其中，Λ

Step3：计算微分方程SVIR模型的无病平衡点和地方病平衡点；具体过程为：

求解以下方程组

当

令

则无病平衡点

当

其中，

Step4：根据无病平衡点确定乙肝病毒传播阈值；具体过程为：

构建下一代再生矩阵为

其中，

乙肝病毒传播阈值

其中，ρ(·)表示谱半径，σ(·)为矩阵特征值。

Step5：根据无病平衡点、地方病平衡点以及乙肝病毒传播阈值确定乙肝病毒发生传播的条件；具体过程为：

根据无病平衡点、地方病平衡点以及乙肝病毒传播阈值，利用反正法并构建Lyapunov函数证明得到乙肝病毒发生传播的条件为乙肝病毒传播阈值

X＝{(S，I，V)：S

其中，

如果I

令

则

下证

I

当

因为(β

下证，通过A

成立，其中，lim inf表示下极限，

利用反证法，假设结论不成立，那么存在某一时刻T

()

如果

因为(β

定义Lyapunov函数如下：

其中，α

成立，表明对于所有的t≥T

根据上述证明可知，无病平衡点E

因此如果乙肝病毒传播阈值

Step6：基于乙肝病毒传播阈值确定乙肝病毒发生灭绝的条件；具体过程为：

令S(t)表示向量(S

(ω

令

如果ρ(M)＜1，那么V′

如果ρ(M)＝1，那么有V′

如果

那么方程(6)只有一个平凡解I(t)＝0，那么V′

因此如果乙肝病毒传播阈值

Step7：根据乙肝病毒发生传播的条件以及乙肝病毒发生灭绝的条件，判断不同组群中乙肝病毒的传播情况，当免疫资源有限时，优先考虑病毒已经发生传播的组群，在这些组群中制定疫苗分配策略。

根据成本-效益最大化原则制定合适的疫苗分配策略。在上述过程中得到了乙肝病毒在组群i中传播和灭绝的条件，这样有助于判断不同组群中乙肝病毒的传播情况，合理分配免疫资源。当免疫资源有限时，需要优先考虑病毒已经发生传播的组群，在这些组群中制定合适的疫苗分配策略，暂缓考虑病毒不发生传播的组群。当免疫资源较为充足时，再考虑在各个组群中病毒传播的实际情况进行恰当的分配。在本发明中，通过计算每投入一个单位免疫防治资源所能减少的最终染病者人数来作为社会效益，以此来衡量分配策略的优劣，使得最终染病者人数越少的策略防治效果越好。考虑到人群具有异质性，并且对乙肝病毒的感染能力也不同，所以根据这种特性使得不同组群中易感者的接种覆盖率不同，找到多种疫苗分配策略。通过研究对比不同分配策略下的预防成本，分析不同分配策略带来的的社会效益，确定合适的分配策略。

设每个组群中易感者的接种覆盖率η

为了清楚地描述分配策略，考虑群组规模为N＝3时的情况。假设组群1到组群3的感染能力等级从强到弱依次下降；组群1到3中每天新生儿流入量分别为Λ

β

β

β

组群中的因病死亡率v

易感者初值分别为S

染病者初值分别为I

接种者初值为V

康复者初值为R

取定免疫资源总量s分别为s

需要研究最终染病者人数关于常数覆盖率η

代入公式(2)中求解出末值时刻t

为了仿照实际情况免疫防治资源总量有充沛和紧缺的情况，s数值的选取也有大有小。由图2可知，当给定的免疫防治资源总量比较紧缺s＜17.2434时，较大的η

通过上述讨论，根据成本-效益最大化原则制定的疫苗分配策略主要依赖于免疫防治资源总量s的大小。当免疫防治资源资源短缺的时候，疫苗分配策略是优先给染病风险等级高的人接种，例如中老年人、免疫功能低下者和婴儿等；当免疫防治资源适中时，存在最佳的分配策略，能使得最终染病者人数最大限度地减少，但是需要根据实际情况进行计算来确定相应的覆盖率η

通过以上技术方案，本发明考虑了乙肝疫苗不完全免疫的实际背景，根据人口的特性按所需的衡量指标将人群划分成若干个组群，适用范围广，预测乙肝病毒发生传播的条件以及乙肝病毒发生灭绝的条件并基于这些条件制定疫苗分配策略，并不是仅靠接种率来评价风险等级，评价指标多样化，有效控制乙肝病毒传播，当免疫资源有限时，优先考虑病毒已经发生传播的组群，在这些组群中制定疫苗分配策略，能够更加经济地延缓乙肝病毒的蔓延，适用于免疫资源有限或者短时间内有效控制疫情蔓延或经济合理的分配免疫资源等情况。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。