一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用

摘要

本发明涉及一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用，所述建立方法包括如下步骤：借助制剂与药代动力学软件，采用高级房室吸收与转运模型作为吸收模型，选择药物及制剂理化性质参数和人体生理信息参数，并输入氯雷他定的药代动力学实测数据，建立氯雷他定PBPK模型。该模型建立方法是一种快速、经济、准确度高和可行的氯雷他定非临床预测方法，为氯雷他定的药物研究和制剂评价提供了新的思路。将该模型外推至儿童群体，克服了儿童在临床试验方面难度突出的弊端，为儿童仿制药制剂的一致性评价做出了一定的贡献，具有显著的现实意义。

说明书

技术领域

本发明属于药代动力学技术领域，具体涉及一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用，尤其涉及一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其在对不同的氯雷他定制剂进行生物等效性评价中的应用和在预测氯雷他定的儿童药代动力学数据或预测不同制剂在儿童群体的生物等效性结果中的应用。

背景技术

氯雷他定是一种长效，非镇静性的三环抗组胺药，对周围的组胺H1受体具有选择性拮抗作用。氯雷他定选择性地抑制主要位于呼吸道平滑肌细胞，血管内皮细胞，胃肠道和免疫细胞上的H1受体。氯雷他定与不同细胞中的H1受体结合，导致血管通透性降低，平滑肌张力降低，并减少周围伤害感受器的激活。在高浓度下可以抑制组胺从肥大细胞和嗜碱性粒细胞中释放。由于氯雷他定不会穿过血脑屏障，它不影响中枢神经系统的神经元，从而防止了白天的嗜睡或镇静作用，氯雷他定广泛用于儿童等特殊人群的临床抗过敏治疗。

仿制药与原研药的质量和疗效一致是一致性评价的核心内容，保证我国药品临床有效性和安全性是一致性评价的最终目的，仿制药与原研药有着相同的活性成分(API)和剂型，但二者制剂工艺、处方组成、原料药粒径等制剂参数的不同，影响了药物在人体内的溶出行为，继而影响药物的吸收和转运等药动学(PK)行为。目前国际常用体外溶出度试验来评价仿制药的PK行为，间接评价其临床疗效。因此，寻找仿制药体外溶出和PK行为之间的相互关联，明确影响药物体内行为的关键质量属性是目前一致性评价研究的关键技术问题。

生理药动学模型(physiologically based pharmacokinetic，PBPK)是一种能够预测体内药动学行为的建模方法，它根据解剖学将生物体分成多个生理学意义上的隔室。PBPK模型可用来模拟口服药物的ADME过程，也可用来搭建制剂的体内外相关性(in vitro-in vivo correlation,IVIVC)，根据体外实验结果预测生物等效性。近年来，PBPK建模已经成功用于难溶性药物的一致性评价体内外相关性研究，并被FDA和EMA所认可，大幅提高了药品研发的成功率，降低了研发风险和成本。

由于儿童群体的特殊性，儿童药物制剂研发困难重重：①儿童有着与成人不同的生理解剖架构，且不同年龄段具有不同的生理特征，不能直接套用现有成人药物制剂的研发模式。②儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和评价方法等诸多方面具有特殊性，在临床试验方面难度突出。而PBPK模型作为药物开发中的决策工具、研究优化工具和数据分析工具，已被学术界、制药行业和监管机构应用于儿科药物开发和治疗。因此，基于儿童生理解剖架构建立PBPK模型，寻找儿童仿制药体内外试验相关性，预测儿童群体的生物等效性结果，将是促使我国儿童药物制剂质量与国际接轨的一条捷径。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用，尤其提供一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其在对不同的氯雷他定制剂进行生物等效性评价中的应用和在预测氯雷他定的儿童药代动力学数据或预测不同制剂在儿童群体的生物等效性结果中的应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种氯雷他定PBPK模型的建立方法，所述建立方法包括如下步骤：

借助制剂与药代动力学软件，采用高级房室吸收与转运模型作为吸收模型(advanced compartmental absorption&transit model,ACAT)，选择药物及制剂理化性质参数和人体生理信息参数，并输入氯雷他定的药代动力学实测数据，建立氯雷他定PBPK模型。

本发明所涉及的氯雷他定PBPK模型的建立方法是一种快速、经济、准确度高和可行的非临床预测方法，为氯雷他定的药物研究和制剂评价提供了新的思路，其主要针对的是成人PBPK模型。

优选地，所述药物及制剂理化性质参数包括：分子量、脂水分配系数、溶解度、等电点、剂型、剂量、剂量体积、平均沉降时间、分散系数、颗粒密度、人肠道膜通透能力或AFS模型中的任意一种或至少两种的组合。

所述药物及制剂理化性质参数具体的数值可以参考现有技术文献中公开的数值，也可以自测得到。

优选地，所述人体生理信息参数包括：肠首过系数和肝脏清除率。

优选地，所述人体生理信息参数还包括：各隔室的pH值、通过时间、体积、长度、直径；所述各隔室包括胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠或结肠中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述人体生理信息参数还包括：各组织的体积和组织分布系数；所述各组织包括皮肤、心脏、肺、肾、脾、肝、食道、肌肉、脂肪、大脑、红骨髓或黄髓中的任意一种或至少两种的组合。

所述人体生理信息参数具体的数值可以参考现有技术文献中公开的数值，也可以自测得到。

优选地，所述制剂与药代动力学软件为Gastroplus 9.7软件(例如SimulationsPlus公司，USA)。

优选地，所述建立氯雷他定PBPK模型后还包括进行参数敏感性分析。

第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的氯雷他定PBPK模型的建立方法在对不同的氯雷他定制剂进行生物等效性评价中的应用。

在本发明中，所述应用的方法包括：

将不同的氯雷他定制剂的体外溶出数据与氯雷他定PBPK模型和威布尔函数相结合，以建立模型时药代动力学实测数据对应的药物为参比制剂，以推导不同氯雷他定制剂的PBPK模型，预测其药代动力学曲线，并对其生物等效性进行评价。

第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的氯雷他定PBPK模型的建立方法在预测氯雷他定的儿童药代动力学数据或预测不同制剂在儿童群体的生物等效性结果中的应用。

第四方面，本发明提供一种氯雷他定儿童PBPK模型的建立方法，所述建立方法包括如下步骤：

根据第一方面所述的氯雷他定PBPK模型的建立方法建立的模型，将人体生理信息参数调整为儿童生理信息参数，根据药代动力学实测数据进行群体建模，以预测其药代动力学曲线；

优选地，所述儿童生理信息参数包括肠首过系数、肝脏清除率、胃的pH值、十二指肠的pH值、胃的通过时间、十二指肠的通过时间。

本发明所涉及的氯雷他定儿童PBPK模型的建立方法是一种由氯雷他定成人PBPK模型外推至儿童群体的方法，克服了儿童在临床试验方面难度突出的弊端。

第五方面，本发明提供一种如第四方面所述的模型建立方法在结合体外溶出数据对不同制剂在儿童群体中的生物等效性进行评价中的应用。

针对儿童群体的特殊性、儿童药物制剂研发困难重重的情况，本发明所涉及的氯雷他定儿童PBPK模型的建立方法对降低儿童临床试验安全性、确保有效性的仿制药质量和疗效评价方法用于儿童药物制剂的一致性评价做出了一定的贡献，克服了我国儿童用药适宜品种少、适宜剂型和规格缺乏，与其巨大临床需求极不对称的弊端，具有显著的现实意义。

本发明所涉及的“成人”指年龄在20-50岁优选20-30岁；“儿童”指年龄在2-12岁优选2-5岁。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明建立了一种快速、经济、准确度高和可行的非临床预测方法即氯雷他定PBPK模型，为氯雷他定的药物研究和制剂评价提供了新的思路。将该模型外推至儿童群体，克服了儿童在临床试验方面难度突出的弊端。本发明建立的氯雷他定儿童PBPK模型对降低儿童临床试验安全性、确保有效性的仿制药质量和疗效评价方法用于儿童药物制剂的一致性评价做出了一定的贡献，克服了我国儿童用药适宜品种少、适宜剂型和规格缺乏，与其巨大临床需求极不对称的弊端，具有显著的现实意义。

附图说明

图1是实施例1中预测的氯雷他定药代动力学曲线图；

图2是实施例1中预测氯雷他定的溶出和吸收情况图；

图3是实施例2中预测的氯雷他定药代动力学曲线图；

图4是实施例2中预测氯雷他定的溶出和吸收情况图；

图5是氯雷他定片剂1和片剂2的体外溶出曲线图；

图6是氯雷他定胶囊1和胶囊2的体外溶出曲线图；

图7是氯雷他定口崩片的体外溶出曲线图；

图8是预测的氯雷他定片剂1的药代动力学曲线图；

图9是预测的氯雷他定片剂2的药代动力学曲线图；

图10是预测的氯雷他定胶囊1的药代动力学曲线图；

图11是预测的氯雷他定胶囊2的药代动力学曲线图；

图12是预测的氯雷他定口崩片的药代动力学曲线图；

图13是预测的氯雷他定儿童药代动力学曲线图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

下述实施例所涉及的体外溶出实验：基于药物经人体胃肠道溶解吸收途径，按照《中华人民共和国药典》(ChP)2020年版第二部方法，开展常规溶出度检查，对样品溶出结果拟合溶出释放率曲线。

实施例1

本实施例建立氯雷他定-成人片剂-10mg PBPK模型，方法如下：

借助Gastroplus 9.7软件(Simulations Plus公司，USA)，采用高级房室吸收与转运模型作为吸收模型(ACAT)，选择药物及制剂理化性质参数(如表1所示)和人体生理信息参数(如表2-表3所示)，并输入氯雷他定的药代动力学实测数据(如表4所示，参考文献：张丹,何杰,杨漫,张娅喃,韩静,刘会臣.LC-MS/MS法测定人血浆氯雷他定浓度及生物等效性研究[J].中国新药杂志,2013,22(13):1560-1565.)，建立氯雷他定PBPK模型。

表1

表2

表3

表4

结果如图1所示(曲线为预测，□为实测值)，由图1可知：预测的pK曲线与实测数据基本吻合，经计算，主要药动学参数达峰浓度(C

利用建立的PBPK模型预测氯雷他定的溶出和吸收情况，如图2所示，由图2可知：模型正确预测了氯雷他定的溶出吸收情况，表明模型在吸收方面预测良好。

实施例2

本实施例建立氯雷他定-成人片剂-20mg PBPK模型，方法如下：

借助Gastroplus 9.7软件(Simulations Plus公司，USA)，采用高级房室吸收与转运模型作为吸收模型(ACAT)，选择药物及制剂理化性质参数(如表5所示)和人体生理信息参数(如表6-表7所示)，并输入氯雷他定的药代动力学实测数据(如表8所示，参考文献：李丹毅,陈晓辉,毕开顺.HPLC/MS法测定人血浆中氯雷他定的浓度及人体生物等效性[J].沈阳药科大学学报,2006(07):443-447.)，建立氯雷他定PBPK模型。

表5

表6

表7

表8

结果如图3所示(曲线为预测，□为实测值)，由图3可知：预测的pK曲线与实测数据基本吻合，经计算，主要药动学参数达峰浓度(C

利用建立的PBPK模型预测氯雷他定的溶出和吸收情况，如图4所示，由图4可知：模型正确预测了氯雷他定的溶出吸收情况，表明模型在吸收方面预测良好。

应用例1

本应用例展示对5家企业生产的5种氯雷他定制剂(分别为：氯雷他定片剂1(山东良福制药有限公司生产、型号为国药准字H20051125、剂量10mg)；氯雷他定片剂2(北京星昊医药股份有限公司生产、型号为国药准字H20050039、剂量10mg)；氯雷他定胶囊1(海南葫芦娃药业集团股份有限公司生产、型号为国药准字H20050628、剂量10mg)；氯雷他定胶囊2(北京星昊医药股份有限公司生产、型号为国药准字H20050040、剂量10mg)；氯雷他定口崩片(陕西量子高科药业有限公司生产、型号为国药准字H20080190、剂量10mg))在口服20mg时进行生物等效性评价的方法，方法如下：

(1)测定上述5种制剂的体外溶出数据，溶出曲线分别如图5-7所示。

(2)将上述溶出曲线与实施例1建立的PBPK模型和威布尔函数相结合，以实测数据(出自文献：李丹毅,陈晓辉,毕开顺.HPLC/MS法测定人血浆中氯雷他定的浓度及人体生物等效性[J].沈阳药科大学学报,2006(07):443-447.)对应的药物为参比制剂，推导不同企业不同制剂的PBPK模型预测其药代动力学曲线，并对其生物等效性进行评价，预测的药代动力学曲线如图8-12所示(曲线为受试制剂，□为参比制剂)。

经计算，片剂1的达峰浓度(C

经计算，片剂2的达峰浓度(C

经计算，胶囊1的达峰浓度(C

经计算，胶囊2的达峰浓度(C

经计算，口崩片的达峰浓度(C

应用例2

本应用例展示建立氯雷他定儿童PBPK模型的方法，具体如下：

根据实施例1建立的氯雷他定PBPK模型，调整相关人体生理信息参数如表9所示，对2-5岁的儿童口服5mg氯雷他定糖浆进行群体建模，实测数据如表10所示(参考SalmunLM,Herron JM,Banfield C,Padhi D,Lorber R,Affrime MB.The pharmacokinetics,electrocardiographic effects,and tolerability of loratadine syrup in childrenaged 2to 5years.Clin Ther.2000May；22(5):613-21.doi:10.1016/S0149-2918(00)80048-X.PMID:10868558.)，结果如图13所示(曲线为预测，□为实测值)，由图可知：实测数值均落在90％置信区间之内，可以证明模型准确性。该方法可以对不同年龄段的儿童进行给药模拟从而预测相关药动学数据和进行剂量选择，并与可以与体外溶出数据结合预测不同制剂在儿童群体的生物等效性结果。

表9

表10

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。