一种草酸艾司西酞普兰的滴剂制备方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种草酸艾司西酞普兰的滴剂的制备方法，所述的草酸艾司西酞普兰的滴剂由草酸艾司西酞普兰、pH缓冲剂、矫味剂、溶剂以及防腐剂组成。本发明制备的滴剂所含的草酸艾司西酞普兰是外消旋西酞普兰‑S‑对映体，作用机制可能是与通过抑制中枢神经系统神经元对5‑羟色胺的再吸收，来增强血清素激活行为有关。本发明的草酸艾司西酞普兰滴剂临床上用于治疗重度抑郁症、广泛性焦虑，与其他剂型相比具有服用方便、剂量准确、便于携带及运输等优点，服用时用所配滴管吸取液体至规定刻度线处，直接滴入口中，或加入其他食物中服用即可。

说明书

技术领域

本发明属药物制剂，涉及一种草酸艾司西酞普兰的滴剂制备方法，制剂制备工艺简单可控。该制剂临床上用于治疗抑郁症。

背景技术

美国FOREST LABS公司早已研发出草酸艾司西酞普兰口服溶液，由ALLERGAN生产上市，商品名LEXAPRO ®，剂型为口服溶液，规格为1mg/ml，用于治疗抑郁障碍、有或不伴有广场症的惊恐障碍，目前国内上市原研与仿制药剂型均为片剂，滴剂剂型在欧盟已上市，在国内还未上市。

草酸艾司西酞普兰的化学名称是S（+）-1-（3-二甲胺丙基）-1-（4-氟代苯基）-1 ,3-二氢异苯并呋喃-5-睛草酸盐，化学机构式为

艾司西酞普兰是二环氢化酞类衍生物西酞普兰的单-S-对映体。艾司西酞普兰抗抑郁病作用的机制可能与抑制中枢神经系统神经元对5-HT的再摄取，从而增强中枢5-羟色胺能神经的功能有关。临床上对于治疗抑郁障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍均有显著效果。

根据世界卫生组织报告，目前抑郁症是全球第四大疾病负担，也是导致患者功能残疾的主要原因之一，大约有1/7的人会在人生的某个阶段遭受抑郁症困扰。预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心血管病的第二大疾病。对于抑郁症的预防和治疗刻不容缓，但大部分患者情绪郁闷痛苦，难以集中精力和正常思维，对服药有抵触情绪，导致病情加重。

对于精神病人来说，特别是老人和小孩，普通片剂口服顺应性较差且起效较慢。开发一种不需要用水送服、随时随地可以服用而又快速起效的制剂是非常必要的。而滴剂有服用剂量小、味道好、吸收快、奏效迅速、质量稳定、剂量准确、易于保存等优点。

发明内容

本发明的目的在于针对背景技术提到的问题，提供一种滴剂及其制备方法，其特点在于：

（1）工艺简单可控，满足现行技术特点，方便大生产

（2）提高患者顺应性，方便一些特殊人群的使用，如儿童、老年、吞咽困难或特殊环境下的病人等，特别是患有抑郁症，不愿主动用药或者不配合用药的患者。

本发明提供的草酸艾司西酞普兰滴剂处方及工艺，其处方组成为:

草酸艾司西酞普兰 0.1～15％

pH缓冲剂 0.5～5％

矫味剂 0.02～35％

溶剂 30～90％

防腐剂 0.01～3％

所述的溶剂包括潜溶剂和纯化水。

所述的潜溶剂选自甘油、丙二醇、乙醇中的一种或多种。

所述的pH缓冲剂为枸橼酸或其水合物、枸橼酸钠或其水合物、乙酸钠、乙酸中一种或多种。

所述的矫味剂为DL-苹果酸、木糖醇和薄荷脑。

所述的防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸钾中一种或多种。

根据权利要求1所述的草酸艾司西酞普兰滴剂，其特征在于，所述的滴剂由以下步骤制备而成：

（1）原料药的溶解

原料药溶解于适量纯化水中，得溶液1；

（2）有机相制备

防腐剂和薄荷脑依次溶解于潜溶剂中，得溶液2；

（3）水相制备

将pH缓冲剂、矫味剂溶解于适量纯化水中，得溶液3；

（4）将溶液1、2、3混合均匀，静置除气泡，纯化水定容。

（5）将溶液灌装至包装瓶中，封口，即得所述滴剂。

进一步，步骤(5)的具体操作为：采用自动洗瓶机清洗包装瓶后将步骤(4)中的溶液灌装进包装瓶内，每个包装瓶内的装量不少于标示装量的95％，平均装量不少于标示装量，旋紧，密封后即得草酸艾司西酞普兰滴剂。

具体实施方式

实施例1

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

包装所采用的钠钙玻璃模制药瓶符合《钠钙玻璃模制药瓶》(YBB00272002-2015)中的规定；瓶盖符合《食品安全国家标准食品接触用塑料材料及制品》(GB 4806 .7-2016)中的规定；

装量差异指标符合《中华人民共和国药典》中“制剂通则”项下“口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂”和“通则0942最低装量检查法”的规定。

实施例1：草酸艾斯酞普兰滴剂的制备

草酸艾司西酞普兰 0.1％

木糖醇 30.0％

枸橼酸 0.5％

枸橼酸钠 1.0％

DL-苹果酸 0.02％

薄荷脑 0.01％

甘油 20.0％

丙二醇 25.0％

羟苯甲酯 0.8％

羟苯丙酯 0.4％

纯化水 适量

制备工艺：

（1）原料药的溶解

原料药溶解于适量纯化水中，得溶液1；

（2）有机相制备

羟苯甲酯、羟苯丙酯和薄荷脑依次溶解于甘油与丙二醇的混合溶剂中，得溶液2；

（3）水相制备

将枸橼酸、枸橼酸钠、DL-苹果酸、木糖醇溶解于适量纯化水中，得溶液3；

（4）将溶液1、2、3混合均匀，静置除气泡，纯化水定容。

（5）采用自动洗瓶机清洗包装瓶后将步骤(4)中的溶液灌装进包装瓶内，每个包装瓶内的装量不少于标示装量的95％，平均装量不少于标示装量，旋紧，密封后即得草酸艾司西酞普兰滴剂。

实施例2：草酸艾斯酞普兰滴剂的制备

草酸艾司西酞普兰 1％

木糖醇 25.0％

枸橼酸 0.4％

枸橼酸钠 1.0％

DL-苹果酸 0.3％

薄荷脑 0.4％

甘油 10.0％

丙二醇 30.0％

羟苯甲酯 0.8％

羟苯丙酯 0.4％

纯化水 适量

制备工艺：

（1）原料药的溶解

原料药溶解于适量纯化水中，得溶液1；

（2）有机相制备

羟苯甲酯、羟苯丙酯和薄荷脑依次溶解于甘油与丙二醇的混合溶剂中，得溶液2；

（3）水相制备

将枸橼酸、枸橼酸钠、DL-苹果酸、木糖醇溶解于适量纯化水中，得溶液3；

（4）将溶液1、2、3混合均匀，静置除气泡，纯化水定容。

（5）采用自动洗瓶机清洗包装瓶后将步骤(4)中的溶液灌装进包装瓶内，每个包装瓶内的装量不少于标示装量的95％，平均装量不少于标示装量，旋紧，密封后即得草酸艾司西酞普兰滴剂。

实施例3：草酸艾斯酞普兰滴剂的制备

草酸艾司西酞普兰 3％

木糖醇 25.0％

枸橼酸 1％

枸橼酸钠 1.5％

DL-苹果酸 0.6％

薄荷脑 0.2％

甘油 30.0％

丙二醇 25.0％

羟苯甲酯 1.0％

羟苯丙酯 0.6％

纯化水 适量

制备工艺：

（1）原料药的溶解

原料药溶解于适量纯化水中，得溶液1；

（2）有机相制备

羟苯甲酯、羟苯丙酯和薄荷脑依次溶解于甘油与丙二醇的混合溶剂中，得溶液2；

（3）水相制备

将枸橼酸、枸橼酸钠、DL-苹果酸、木糖醇溶解于适量纯化水中，得溶液3；

（4）将溶液1、2、3混合均匀，静置除气泡，纯化水定容。

（5）采用自动洗瓶机清洗包装瓶后将步骤(4)中的溶液灌装进包装瓶内，每个包装瓶内的装量不少于标示装量的95％，平均装量不少于标示装量，旋紧，密封后即得草酸艾司西酞普兰滴剂。

实施例4：草酸艾斯酞普兰滴剂的制备

草酸艾司西酞普兰 5％

木糖醇 32.0％

枸橼酸 0.2％

枸橼酸钠 1.2％

DL-苹果酸 0.4％

薄荷脑 0.8％

甘油 20.0％

丙二醇 30.0％

羟苯甲酯 1.2％

羟苯丙酯 0.7％

纯化水 适量

制备工艺：

（1）原料药的溶解

原料药溶解于适量纯化水中，得溶液1；

（2）有机相制备

羟苯甲酯、羟苯丙酯和薄荷脑依次溶解于甘油与丙二醇的混合溶剂中，得溶液2；

（3）水相制备

将枸橼酸、枸橼酸钠、DL-苹果酸、木糖醇溶解于适量纯化水中，得溶液3；

（4）将溶液1、2、3混合均匀，静置除气泡，纯化水定容。

（5）采用自动洗瓶机清洗包装瓶后将步骤(4)中的溶液灌装进包装瓶内，每个包装瓶内的装量不少于标示装量的95％，平均装量不少于标示装量，旋紧，密封后即得草酸艾司西酞普兰滴剂。

实施例5：草酸艾斯酞普兰滴剂的制备

草酸艾司西酞普兰 8％

木糖醇 35.0％

枸橼酸 0.8％

枸橼酸钠 1.5％

DL-苹果酸 0.3％

薄荷脑 0.5％

甘油 25.0％

丙二醇 30.0％

羟苯甲酯 1.5％

羟苯丙酯 0.8％

纯化水 适量

制备工艺：

（1）原料药的溶解

原料药溶解于适量纯化水中，得溶液1；

（2）有机相制备

羟苯甲酯、羟苯丙酯和薄荷脑依次溶解于甘油与丙二醇的混合溶剂中，得溶液2；

（3）水相制备

将枸橼酸、枸橼酸钠、DL-苹果酸、木糖醇溶解于适量纯化水中，得溶液3；

（4）将溶液1、2、3混合均匀，静置除气泡，纯化水定容。

（5）采用自动洗瓶机清洗包装瓶后将步骤(4)中的溶液灌装进包装瓶内，每个包装瓶内的装量不少于标示装量的95％，平均装量不少于标示装量，旋紧，密封后即得草酸艾司西酞普兰滴剂。

理化性质及口感考察：

表1 实施例1-5理化性质及口感考察结果

由结果可知，实施例1-5的草酸艾司西酞普兰滴剂流动性较好，便于生产分装和患者服用，处方中加入矫味剂，可有效对原料的苦涩感进行掩味，改善患者服药顺应性。