一种酮康唑代谢物的合成方法

摘要

本发明公开了一种酮康唑代谢物的合成方法，其以1‑苄氧基‑4‑碘苯、顺式‑[2‑(2,4‑二氯苯基)‑2‑(1H‑咪唑‑1‑基甲基)‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲醇对甲苯磺酸酯为原料，通过六步反应，合成酮康唑代谢物。本申请方法工艺设计合理，可操作性强，反应条件温和，产率高，可实现工业化生产；制备得到的酮康唑代谢物纯度高，对酮康唑进行质量控制、安全性和效能评价提供依据。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术，尤其涉及一种酮康唑代谢物的合成方法。

背景技术

酮康唑是一种咪唑类广谱抗真菌药，通过高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。对浅部、深部真菌感染均有效，既能抑制真菌生长，也能抑制孢子转变为菌丝体，防止进一步感染。临床上适用治疗手癣、足癣、皮肤癣、体癣、股癣、鹅口疮、花斑癣及皮肤念珠菌病。

药理学酮康唑属吡咯类抗真菌药，对深部感染真菌如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用，对毛发癣菌等亦具抗菌活性。酮康唑可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。

药物代谢动力学是近40-50年来发展起来的一个新技术，在药物研发过程中所起的作用越来越大。越来越多的技术应用到药物代谢学科中，它缩短了药物开发的周期，降低了药物开发的成本，同时为新药发现提供了一个新的途径。

酮康唑代谢物是酮康唑在代谢过程中产生的一种代谢产物，对酮康唑代谢物进行相关的药理学、药动学等研究，可以为原料酮康唑的质量控制提供对照样品，同时对于新药的开发也有着积极推进的作用。目前关于酮康唑代谢物的研究罕有报道，此次我们酮康唑代谢物的合成成功为以后类似的代谢产物的合成提供了指导意义。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本申请首次提供了一种酮康唑代谢物的合成方法。

技术方案：本申请所述的一种酮康唑代谢物的合成方法，包括以下步骤：

(1)取化合物Ⅰ1-苄氧基-4-碘苯溶于有机溶剂中，加入乙二胺、碱和催化剂，搅拌反应，得到化合物Ⅱ，

(2)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入乙酰化试剂，搅拌反应得到化合物Ⅲ，

(3)取化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，加入二叔丁基二碳酸酯、碱，搅拌反应得到化合物Ⅳ，

(4)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入催化加氢试剂反应，得到化合物Ⅴ，

(5)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入碱，化合物Ⅵ顺式-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇对甲苯磺酸酯，搅拌反应得到化合物Ⅶ，结构式如下：

(6)取化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，加入酸性试剂，搅拌反应得到化合物Ⅷ，即酮康唑代谢物Ⅷ：

步骤(1)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠。

步骤(1)中，所述催化剂为氯化亚铁或溴化亚铜。

步骤(1)中，所述的催化剂和化合物Ⅰ的物质的量之比为0.01:1.0～0.5:1.0，优选0.03:1.0～0.11:1.0；所述碱和化合物Ⅰ的物质的量之比为1.0:1.0～3.0:1.0，优选1.3:1.0～2.1:1.0；所述的乙二胺和化合物Ⅰ的物质的量之比为1.0:1.0～3.0:1.0，优选1.5:1.0～3.0:1.0。

步骤(1)中，所述反应温度为0℃-120℃，优选50-100℃；反应时间1～10h，优选3～6h。

步骤(2)中，所述有机溶剂是四氢呋喃；所述乙酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯等。

步骤(2)中，所述的乙酰化试剂和化合物Ⅱ的物质的量之比为0.5:1.0～2.5:1.0，优选0.9:1.0～1.5:1.0。

步骤(2)中，所述的反应温度为0℃-100℃，优选20-80℃；所述反应时间为1～12小时。

步骤(3)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等非质子性溶剂。

步骤(3)中，所述碱为有机碱或者无机碱，其中无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠，有机碱为三乙胺、吡啶或DMAP等。

步骤(3)中，所述碱和化合物Ⅲ的物质的量之比为1.0:1.0～3.0:1.0，优选1.0:1.0～1.8:1.0；所述二叔丁基二碳酸酯和化合物Ⅲ的物质的量之比为0.9:1.0～2.0:1.0，优选0.9:1.0～1.5:1.0。

步骤(3)中，反应温度为0℃-100℃；反应时间5～20h，优选10～16h。

步骤(4)中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃等；所述催化加氢试剂选自钯碳、氢氧化钯碳、二氧化铂等，优选钯碳。

步骤(4)中，所述催化加氢试剂和化合物Ⅳ的质量之比为0.1:1.0～1.0:1.0，优选0.1:1.0～0.2:1.0。

步骤(4)中，反应时间为1～20h；反应温度为0～50℃，优选10～40℃。

步骤(5)中，所述有机溶剂为DMF；所述碱选自有机碱或者无机碱，所述的无机碱为碳酸钾或碳酸铯，有机碱为三乙胺、DMAP等。

步骤(5)中，反应温度为0℃-150℃；反应时间3～15h，优选4～7h。

步骤(5)中，所述的化合物Ⅵ和化合物Ⅴ的物质的量之比为1:1.0～1:2.0；所述碱和化合物Ⅴ的物质的量之比为0.90.0:1.0～3.0:1.0，优选1.0:1.0～2.3:1.0。

步骤(6)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、THF、二氧六环等；所述的酸性试剂为盐酸、硫酸或三氟乙酸等；反应温度0℃-100℃，优选0-60℃，反应时间为1-28小时。

步骤(6)中，所述的酸性试剂和化合物Ⅶ的物质的量之比为1:5～1:10。

有益效果：本申请首次提供了一种酮康唑代谢物的合成方法，该方法工艺设计合理，操作简单、原料易得、工艺可放大生产、产物纯度高、反应过程可控、环境保护效果好，可实现工业化生产；本申请制备得到的酮康唑代谢物，可为酮康唑的质量、安全性和效能科学评价提供重要依据。

附图说明

图1为本申请酮康唑代谢物的合成工艺流程图；

图2为本申请制备的酮康唑代谢物的

具体实施方式

下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。

实施例1

一种酮康唑代谢物的合成方法，包括以下步骤：

(1)取34.00g 1-苄氧基-4-碘苯(化合物Ⅰ)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入11.21g乙二胺、6.12g氢氧化钠和0.51g的溴化亚铜，室温搅拌反应5小时，反应完全得到一个棕黑色浑浊液，用水稀释再用乙酸乙酯萃取得到26.00g灰色固体化合物Ⅱ，收率97.87％。

(2)取26.00g化合物Ⅱ溶于四氢呋喃中，加入15.30g乙酸酐，室温搅拌反应1h，反应完全得到一个灰色的浑浊液，浓缩后经柱色谱纯化26.55g灰色固体化合物Ⅲ，收率87.02％。

(3)取5.00g化合物Ⅲ溶于1,4-二氧六环中，加入5.21g二叔丁基二碳酸酯、3.12g三乙胺，室温搅拌反应15小时，反应完全得到一个灰色的浑浊液，经水洗、乙酸乙酯萃取后柱色谱纯化得到5.50g油状化合物Ⅳ，收率81.36％。

(4)取5.50g化合物Ⅳ溶于四氢呋喃中，加入0.55g钯碳，在0.3MPa的加氢釜中室温加氢2小时，反应完全得到一个黑色的浑浊液，抽滤后旋干得到4.20g油状化合物Ⅴ，收率99.75％。

(5)取3.00g化合物Ⅴ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.25g碳酸钾和4.51g顺式-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇对甲苯磺酸酯(化合物Ⅵ)，在85℃下搅拌反应5小时，反应完全得到一个深褐色的浑浊液，经水洗、乙酸乙酯萃取后柱色谱纯化得到3.07g油状化合物Ⅶ，收率54.31％。

(6)取3.07g化合物Ⅶ溶于甲醇中，加入3mL浓盐酸，在0℃下搅拌反应2小时，反应完全得到一个浅黄色溶液，浓缩后调碱萃取，然后结晶纯化得到2.32g白色固体化合物Ⅷ，即酮康唑代谢物，收率90.54％。

实施例2

一种酮康唑代谢物的合成研究，包括以下步骤：

(1)取20.00g 1-苄氧基-4-碘苯(化合物Ⅰ)溶于四氢呋喃中，加入11.48g乙二胺、5.06g氢氧化钠和0.82g的氯化亚铁，室温搅拌反应5小时，反应完全得到一个棕黑色浑浊液，用水稀释再用乙酸乙酯萃取得到15.12g灰色固体化合物Ⅱ，收率96.76％。

(2)取15.12g化合物Ⅱ溶于四氢呋喃中，加入4.76g乙酰氯，室温搅拌反应1h，反应完全得到一个灰色的浑浊液，浓缩后经柱色谱纯化17.34g灰色固体化合物Ⅲ，收率97.73％。

(3)取5.00g化合物Ⅲ溶于二氯甲烷中，加入4.22g二叔丁基二碳酸酯、1.62g碳酸氢钠，室温搅拌反应15小时，反应完全得到一个白色的浑浊液，经水洗、二氯甲烷萃取后柱色谱纯化得到6.52g油状化合物Ⅳ，收率96.44％。

(4)取6.52g化合物Ⅳ溶于甲醇中，加入1.30g氢氧化钯碳，在0.3MPa的加氢釜中室温加氢2小时，反应完全得到一个黑色的浑浊液，抽滤后旋干得到4.81g油状化合物Ⅴ，收率99.75％。

(5)取4.81g化合物Ⅴ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入8.92g碳酸铯和5.29g顺式-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇对甲苯磺酸酯(化合物Ⅵ)，在85℃下搅拌反应5小时，反应完全得到一个深褐色的浑浊液，经水洗、乙酸乙酯萃取后柱色谱纯化得到6.32g油状化合物Ⅶ，收率95.33％。

(6)取6.32g化合物Ⅶ溶于二氯甲烷中，加入31.6mL浓三氟乙酸，在0℃下搅拌反应2小时，反应完全得到一个浅黄色溶液，浓缩后调碱萃取，再结晶纯化得到5.21g白色固体化合物Ⅷ，即酮康唑代谢物，收率98.77％。