缩小垂体肿瘤的方法

摘要

垂体肿瘤可以通过施用瑞拉可兰(relacoriant)而减小大小。垂体肿瘤包括但不限于非分泌性肿瘤、激素分泌性肿瘤、腺瘤和癌。瑞拉可兰给药可以有效地减少激素从激素分泌性瘤垂体肿瘤的分泌，例如减少肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。垂体肿瘤可以在瑞拉可兰给药之前和/或之后成像。瑞拉可兰可以独立于外科手术施用，并且在外科手术之前/期间或之后施用以治疗垂体肿瘤。瑞拉可兰可以帮助或改善手术结果，并且可以在手术前降低垂体肿瘤组织的大小或生长，以及降低在手术治疗后残余的任何肿瘤组织的大小或生长。可以口服瑞拉可兰用于治疗垂体肿瘤。可以将瑞拉可兰经口服施用至禁食的患者或进食的患者。瑞拉可兰可以与其它垂体肿瘤靶向治疗联合施用，所述其它垂体肿瘤靶向治疗包括手术治疗、放射治疗、用于癌症的化疗和其它药物治疗。

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C§119(e)，本申请要求于2018年11月9日提交的第62/758,477号美国临时专利申请的优先权和权益，该临时专利申请的全部内容通过引用整体并入本文。

发明背景

在下丘脑的控制下，垂体分泌影响多种身体功能的激素。垂体位于蝶鞍内，在血脑屏障(BBB)外，并包括前部，即腺垂体；中间部(在人类中退化)；和后部，即神经垂体。垂体通过神经垂体的垂体柄(漏斗部)连接到脑的下丘脑。腺垂体内分泌细胞分泌激素，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、催乳素(PRL)、生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)、促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)、促黑素细胞激素(MSH)、β-促脂解素等。神经垂体分泌肽激素催产素和加压素(抗利尿激素，ADH)。

库欣综合征(Cushing’s syndrome)是由高水平的皮质醇引起的衰弱性慢性疾病，其特征在于高血糖、高血压、体重增加(包括颈或背部的特征性“隆起”)、多毛症、抑郁症和其它症状。皮质醇在肾上腺中响应ACTH而产生；在库欣综合征的一些情况下，过量的皮质醇由肾上腺异常(例如，肾上腺肿瘤)引起。在其它情况下，过量的皮质醇是由于从垂体分泌过量的ACTH，其作用于肾上腺以产生过量的皮质醇。这种过量的垂体ACTH分泌通常由垂体肿瘤引起。当过量的垂体ACTH分泌引起过量的皮质醇时，该病症被称为“库欣病(Cushing’sDisease)”。

垂体肿瘤可以是非功能性的(即，非激素分泌)或可以是激素分泌性肿瘤。垂体肿瘤通常是腺瘤(良性，非癌性肿瘤)，包括巨腺瘤和微腺瘤，其可以是例如促肾上腺皮质激素、促生长激素，促乳激素或促性腺激素(Kovacs et al.,Endocrine Pathology 11(3):2670275(2000))。库欣病的一线治疗通常包括手术以切除垂体肿瘤；然而，在许多情况下，患者不能进行外科手术，或者不是所有的肿瘤都能够被切除(例如，如果肿瘤侵入了蝶骨外的颅骨区域，或者已经侵入了骨，或者由于其它原因)，或者它可以生长回去，或者已经转移。在一些情况下，例如在手术之后应用放射治疗。通常用于其它肿瘤的常规化疗治疗可能不适用于垂体肿瘤，或者可能不适用于患有垂体肿瘤的患者。减少皮质醇产生的医学治疗已经被开处方来治疗库欣综合征。减少过量皮质醇的影响的医学疗法通常被施用，特别是当手术后症状持续时(例如米非司酮(处方为

因此，需要垂体肿瘤的新医学疗法，包括对引起库欣病的垂体肿瘤的新医学疗法。

发明概述

申请人在本文中公开了施用瑞拉可兰(relacoriant)可以有效地缩小(即，降低垂体肿瘤的大小)垂体肿瘤。在实施方案中，使用临床成像技术可以看到通过施用瑞拉可兰而缩小的垂体肿瘤。在实施方案中，所述方法包括选择患有垂体肿瘤的患者，所述垂体肿瘤是可见的，并且可以使用临床成像技术测量。在实施方案中，患者患有库欣综合征的症状。在实施方案中，患者患有库欣病。在实施方案中，所述方法包括选择本发明方法适用的患者，并且在实施方案中，对于这些患者，本发明方法优于其它方法，无论是作为一线治疗提供还是与其它治疗联合提供。因此，申请人在此公开了针对患有垂体肿瘤的患者的新的和出乎意料的治疗方法。这些新方法可以是用于治疗垂体肿瘤的唯一治疗，并且还可以与其它治疗一起使用，所述其它治疗包括外科治疗、放射治疗和其它治疗。

待治疗(即，缩小)的垂体肿瘤可以是非功能性(非分泌性)肿瘤、激素分泌性肿瘤、良性肿瘤或恶性肿瘤，存在或不存在转移。垂体肿瘤通常不是非垂体转移性肿瘤。然而，在实施方案中，垂体肿瘤可以是侵袭性肿瘤。因此，待治疗的垂体肿瘤可以是腺瘤或癌、非功能性(非分泌性)肿瘤、激素分泌性肿瘤(例如分泌激素的神经内分泌肿瘤)或其它肿瘤。在实施方案中，待治疗的垂体肿瘤是垂体腺瘤。在实施方案中，待治疗的垂体腺瘤是巨腺瘤。在实施方案中，垂体腺瘤是选自促肾上腺皮质激素细胞(包括具有显著量的Crooke透明样变化的促肾上腺皮质激素细胞、具有很少或没有Crooke透明样变化的促肾上腺皮质激素细胞和静默性促肾上腺皮质激素细胞)、促生长激素细胞、催乳激素细胞、促甲状腺激素细胞、促性腺激素细胞、和嗜酸细胞瘤的腺瘤。在实施方案中，待减小尺寸的垂体肿瘤是选自非功能性垂体肿瘤的垂体肿瘤、分泌生长激素的肿瘤、分泌促性腺激素的肿瘤(例如，分泌LH或FSH)、或其它肿瘤。

用于减小垂体肿瘤尺寸的方法包括施用瑞拉可兰((R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮)，其具有以下结构：

瑞拉可兰也称为CORT125134。瑞拉可兰是糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其不显著影响孕酮、盐皮质激素、雄激素或雌激素受体(参见，例如美国专利8,859,774；美国专利9,273,047；美国专利9,707,223；和美国专利9,956,216，所有这些专利的全部内容通过引用以其全文并入本文)。在实施方案中，经口服施用瑞拉可兰。

在实施方案中，对垂体肿瘤进行成像(例如，磁共振成像(MRI)、正电子发射断层摄影(PET)图像、计算机辅助断层摄影(CAT)图像或其它图像)，然后施用瑞拉可兰。垂体肿瘤的图像可以通过对患者的至少一部分脑和附近解剖区域进行成像来获得。在实施方案中，这种成像可以提供肿瘤相对于患者垂体处或附近的解剖界标和解剖区域的总体定位，以及在实施方案中，精确定位。例如，这样的解剖界标和解剖区域可以包括但不限于蝶鞍，垂体柄，下丘脑，颞叶，脑室，视神经或视交叉，脑干，胼胝体和靠近垂体的其它解剖结构，或者在包括垂体的图像中可见的解剖结构。在实施方案中，使用垂体肿瘤的图像测量肿瘤的尺寸。在实施方案中，第一图像(例如，MRI,PET,CAT或其它图像)是由垂体肿瘤形成的，然后施用瑞拉可兰，并且在瑞拉可兰治疗一段时间后，形成垂体肿瘤的第二图像(例如，MRI,PET,CAT或其它图像)。在实施方案中，进行垂体肿瘤的第一次成像，然后施用瑞拉可兰，并且在瑞拉可兰治疗一段时间后，进行垂体肿瘤的第二次成像，然后对垂体肿瘤进行进一步的治疗。在实施方案中，这样的进一步治疗是外科手术治疗、或放射治疗、或药物或化学治疗、或其组合。该时间段可以是例如一天，一周，或一个月，或几个月，在此期间患者定期接受瑞拉可兰；这种定期可以是例如每日施用瑞拉可兰。瑞拉可兰的施用可以是口服施用瑞拉可兰。

因此，在实施方案中，申请人在本文中公开了针对患有垂体肿瘤的患者的新的和出乎意料的治疗方法，所述方法包括向患有垂体肿瘤的患者施用可有效减小垂体肿瘤大小的瑞拉可兰。例如，申请人在此公开了在两例库欣病患者中几个月的瑞拉可兰治疗有效地减小了垂体肿瘤(两者都是大腺瘤)的大小。

这些方法是令人惊讶的，例如鉴于以下发现：用米非司酮治疗可见肿瘤24周(其中10个是巨腺瘤)，在17例库欣病患者中的任何一个中肿瘤都没有消退。使用磁共振成像(MRI)对肿瘤进行成像；MRI图像在除了一例患者之外的所有患者中都是稳定的，在该例患者中肿瘤尺寸随着米非司酮治疗的10周而增加(Fleseriu,et al.,J.Clin EndocrinMetab 97(6):2039-2049(2012))。

在实施方案中，申请人在本文中公开了针对患有垂体肿瘤的患者的肿瘤的新的和令人惊讶的治疗方法，所述垂体肿瘤可以是例如垂体腺瘤。在实施方案中，治疗方法针对患有非功能性(即，非分泌性垂体肿瘤)的患者。在实施方案中，所述治疗方法针对患有激素分泌性垂体肿瘤的患者，所述肿瘤可以是例如分泌肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体肿瘤。在实施方案中，所述治疗方法针对患有激素分泌性垂体肿瘤的患者，所述肿瘤可以是例如分泌GH、TSH、PRL、MSH、FSH、LH或分泌β-促脂解素的垂体肿瘤。

本发明的方法可应用于患有垂体肿瘤的患者，其有效地使垂体肿瘤缩小，其作为肿瘤的一线治疗；作为肿瘤的新辅助治疗(即，在随后的治疗如放射、外科手术或肿瘤的其它治疗之前(例如，作为这种治疗的准备))；作为肿瘤的辅助治疗(即，在垂体肿瘤的手术、放射或其他治疗之后)；以及在其它用途和组合中。本发明的方法可应用于患有垂体肿瘤的患者，所述垂体肿瘤使用临床成像是可见的。本发明的方法可应用于患有垂体肿瘤的患者，所述垂体肿瘤的大小可使用临床成像测量。垂体肿瘤常经手术治疗；垂体肿瘤的这种手术治疗可以是例如经蝶窦手术。在实施方案中，治疗方法针对患有垂体肿瘤的患者，其不是手术的候选者，或是拒绝手术的患者，或是手术失败的患者，其中手术可以是经蝶窦手术或可以是用于治疗垂体肿瘤的其它手术。在实施方案中，所述治疗方法针对患有垂体肿瘤的患者，所述患者是尚未经历手术的手术候选者，其中所述手术可以是经蝶窦手术或可以是用于治疗所述垂体肿瘤的其它手术。在实施方案中，所述治疗方法针对患有垂体肿瘤的患者，对于所述患者计划手术，但尚未经历手术，其中施用瑞拉可兰包括为手术做准备或预处理，其中所述手术可以是经蝶窦手术或可以是用于治疗垂体肿瘤的其它手术。在实施方案中，所述治疗方法针对患有垂体肿瘤的患者，所述患者先前已经经历过用于治疗垂体肿瘤的手术，所述治疗不成功或不完全成功，或之后所述肿瘤已经再生长，其中所述手术可以是经蝶窦手术或可以是用于治疗所述肿瘤的其它手术。在实施方案中，所述治疗方法针对患有垂体肿瘤的患者，所述患者先前已经经历了对垂体肿瘤的放射治疗，所述治疗不成功或不完全成功，或之后所述肿瘤已经再生长。

因此，申请人在本文中公开了治疗可见垂体肿瘤的方法，该方法包括对患者施用瑞拉可兰，有效治疗垂体肿瘤，其中所述治疗包括减小垂体肿瘤的大小。申请人在本文中公开了减少垂体肿瘤大小的方法，其包括向患者施用可有效减少垂体肿瘤大小的瑞拉可兰；垂体肿瘤大小的这种减小可以与垂体肿瘤的功能状态无关。申请人在此公开了治疗可见垂体肿瘤的方法，包括对患者施用可有效减小可见垂体肿瘤大小的瑞拉可兰。申请人在此公开了治疗垂体肿瘤的方法，包括对患者施用可有效减少垂体肿瘤的激素分泌的瑞拉可兰。申请人在此公开了治疗垂体肿瘤的方法，包括对患者施用可有效治疗垂体肿瘤以减少垂体肿瘤的ACTH分泌的瑞拉可兰。所述方法可以包括选择用于这样的治疗的患者，其中所述患者患有这样的垂体肿瘤；其中患者患有可见的垂体肿瘤；其中患者患有可测量的垂体肿瘤。所述方法可以包括选择用于这样的治疗的患者，其中所述患者患有这样的垂体肿瘤并且患有库欣综合征的症状；或患有过量的ACTH水平；或患有过量的皮质醇水平；或患有引起库欣综合征症状的垂体肿瘤。

瑞拉可兰给药可以包括口服瑞拉可兰，并且可以是在禁食或进食的情况下对患者给药。垂体肿瘤可以是腺瘤，以及可以是分泌激素的垂体肿瘤。垂体肿瘤可以是ACTH分泌型垂体肿瘤。所述治疗可以包括在垂体手术之前、在垂体手术期间、在垂体手术之后及其组合(其中这样的垂体手术可以包括例如肿瘤的外科切除)施用瑞拉可兰。在实施方案中，治疗方法可以进一步包括放射疗法、或(对于垂体癌)化学疗法治疗。这种放射或化疗治疗可以在手术之前、手术期间、手术之后或其组合施用。

包括向患有垂体肿瘤的患者施用瑞拉可兰的本发明的方法为患者提供新的和有用的治疗，例如库欣病患者，其患有或已经患有垂体肿瘤。这种垂体肿瘤可以是，例如，垂体中或附近的腺瘤，以及可以是可见的肿瘤，以及可以是可测量的肿瘤。本发明的方法可用于在不进行手术的情况下减小垂体肿瘤的大小。本发明的方法可用于准备用于经蝶窦手术的垂体肿瘤患者，并可通过缩小垂体肿瘤组织以使其更适于手术切除来改善这种手术的功效。在经蝶窦手术期间，包括施用瑞拉可兰的本发明的方法可以是有用的。包括施用瑞拉可兰的本发明的方法可用于经蝶窦手术后，通过减小经蝶窦手术后保留的肿瘤组织的大小、减缓或防止所述肿瘤组织的再生长、以及减少或防止所述肿瘤组织的增殖。

因此，本发明的方法通过提供经蝶窦手术或垂体肿瘤的其它手术治疗的替代和辅助，为患有垂体肿瘤的患者，例如患有垂体肿瘤的库欣病患者提供了进一步的新的和有用的治疗。这些方法提供的优点包括提供新的治疗替代，包括手术的替代；提供手术前治疗；改善手术治疗和结果；以及提供手术后治疗(单独或与例如放射治疗或癌症化疗治疗组合)，其可减少对进一步手术的需要。本发明的方法被认为通过在手术之前、或在手术期间或两者，缩小垂体肿瘤组织，为患有垂体肿瘤的患者提供了显著的优点；以及通过缩小手术后可能保留的任何垂体肿瘤组织，有效地预防、减少或延迟手术后库欣病症状的复发。

鉴于缺乏对垂体肿瘤的医学(即，非手术)治疗，包括缺乏对垂体腺瘤的医学治疗，在没有手术的情况下并且在短的治疗持续时间内减小垂体肿瘤的大小的能力是令人惊讶的并且是有利的。这种在短的治疗持续时间内垂体肿瘤尺寸的减小可以有效地减少肿瘤的激素分泌，这也是出乎意料的和有利的。

附图的简要说明

图1A显示来自患有垂体库欣综合征而没有垂体照射史的患者的冠状磁共振成像(MRI)图像。(该患者在实施例1中讨论。)该图像显示了在治疗之前患者的大腺瘤的横截面。在用瑞拉可兰处理之前，大腺瘤的尺寸为1.001厘米(cm)(14.236像素)×0.629cm(8.947像素)。

图1B示出了来自图1A的同一垂体库欣综合征患者的随后的冠状MRI图像。该图像显示了用瑞拉可兰治疗三个月后患者的大腺瘤的横截面。如图所示，在该治疗之后，大腺瘤已经缩小，并且具有0.570cm(11.108像素)×0.804cm(15.661像素)的尺寸。(该图像相对于图1A的图像被放大，如从侧脑室的相对尺寸可以看出。)

图2A示出了在患者诊断患有垂体库欣综合征时拍摄的冠状造影后(使用钆造影剂)MRI图像，所述垂体库欣综合征是由于大腺瘤，而没有垂体照射的历史。(该患者在实施例2中讨论。)该图像显示了在用瑞拉可兰治疗之前具有22×25×26毫米(mm)的尺寸的患者的大腺瘤。虚线箭头表示垂体柄远离中心线的位移。

图2B示出了图2A的患者的随后的冠状MRI图像。在用瑞拉可兰治疗后，在来自同一个垂体库欣综合征患者的图2A的图像后6个月获得。治疗后，大腺瘤的尺寸缩小至21×22×19mm。

图2C是图2A的治疗前图像，线表示肿瘤的两个测量维度。在用出治疗之前测量肿瘤为22×25×26毫米(mm)。

图2D是图2B的治疗后图像，线表示肿瘤的两个测量维度。在用瑞拉可兰治疗6个月后测量肿瘤为21×22×19mm。

图3A显示患有垂体库欣综合征的患者的治疗前的垂体MRI图像(这是来自图2A和图2B的患者的另一个图像)。该图像是前-后冠状视图，并显示了患者的大腺瘤。左和右脑动脉用箭头表示。

图3B示出了在用瑞拉可兰治疗之后在图3A的图像之后获得的随后的前-后冠状MRI图像，来自图2A,2B和3A成像的相同患者。

图3C示出了来自图2A,2B,3A和3B的患者的治疗前MRI图像，以冠状侧视图显示患者的大腺瘤。

图3D示出来自图2A,2B,3A,3B和3C的患者的治疗后MRI图像，以冠状侧视图显示患者的大腺瘤。

发明详述

A.

本文公开的方法可用于治疗患有垂体肿瘤的患者，其通过施用有效减小垂体肿瘤大小的瑞拉可兰来进行。在实施方案中，患者患有库欣综合征的症状，并且可能患有库欣病。垂体肿瘤可以是可见的垂体肿瘤(即，可以通过临床成像技术可见)。垂体肿瘤可以是可测量的垂体肿瘤(即，垂体肿瘤的尺寸，例如至少一个维度，可以通过临床成像或其它技术来测量)。垂体肿瘤可以是可见的和可测量的。在实施方案中，所述方法包括选择患有垂体肿瘤并患有库欣综合征症状的患者，和施用有效减小垂体肿瘤大小的瑞拉可兰。成像技术可以被用于选择用于治疗的患者。在实施方案中，肿瘤可以是非功能性(非分泌性)垂体肿瘤；或者可以是分泌激素的垂体肿瘤。在实施方案中，肿瘤可以是垂体腺瘤(例如，垂体巨腺瘤)。在实施方案中，所述方法包括选择患有垂体肿瘤并具有过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)水平的患者，和施用有效减小垂体肿瘤大小的瑞拉可兰。在实施方案中，所述方法包括选择患有垂体肿瘤并具有过量皮质醇水平的患者，和施用有效减小垂体肿瘤大小的瑞拉可兰。在实施方案中，所述方法包括选择患有引起库欣综合征的症状的垂体肿瘤的患者，和施用有效降低垂体肿瘤大小的瑞拉可兰。肿瘤可以是分泌激素的神经内分泌肿瘤，可以是腺瘤，以及可以是巨腺瘤。在实施方案中，垂体肿瘤是垂体腺瘤，以及可以是垂体巨腺瘤。在实施方案中，治疗方法针对患有分泌激素的垂体肿瘤的患者。在实施方案中，分泌激素的垂体肿瘤可分泌激素，例如ACTH,GH,TSH,PRL,MSH,FSH,LH,β-促脂解素、催产素或加压素。在实施方案中，治疗方法针对患有分泌肾上腺皮质激素(ACTH)的激素分泌性垂体肿瘤的患者。在实施方案中，所述方法包括选择患有激素分泌性垂体肿瘤的患者，和施用有效减少垂体肿瘤的大小和/或减少激素从肿瘤的分泌的瑞拉可兰。

本文公开的新的治疗方法包括对患有垂体肿瘤的患者施用可有效减小垂体肿瘤大小的瑞拉可兰。本文公开了用瑞拉可兰治疗患有可见垂体肿瘤的患者以有效减小垂体肿瘤的大小。在实施方案中，所述方法包括例如通过检测垂体肿瘤来鉴定本发明方法适用的患者，并且在实施方案中，鉴定适用本发明方法优于其它方法的患者，无论是作为一线治疗提供还是与其它治疗结合提供。在实施方案中，所述方法包括例如通过检测，分类或测量垂体肿瘤的大小来选择本发明方法适用的患者，并且在实施方案中，选择适用本发明方法优选于其它方法的患者，无论是作为一线治疗提供还是与其它治疗结合提供。

在实施方案中，所述方法包括选择患有垂体肿瘤的患者，所述垂体肿瘤是可见的，并且可以使用临床成像技术(例如，MRI、PET、CAT和其他成像技术和技术)测量。在实施方案中，所述方法包括选择患有垂体大腺瘤(在至少一个维度上测量为10毫米(mm)或更大的垂体腺瘤)的患者。在实施方案中，所述方法包括选择患有垂体微腺瘤(垂体腺瘤在所有三个维度中测量均小于10mm)的患者。在实施方案中，所述方法包括选择患有如下垂体肿瘤的患者：尺寸大于约5毫米(mm)(在单一维度上)，或具有大于约20mm

垂体肿瘤可以是垂体腺瘤(包括，例如，垂体巨腺瘤或垂体微腺瘤)；本文公开了用瑞拉可兰治疗患有垂体腺瘤的患者以有效减小垂体腺瘤的大小。在实施方案中，肿瘤是非侵入性肿瘤。在实施方案中，肿瘤不是转移的。在实施方案中，肿瘤是侵袭性肿瘤。在实施方案中，肿瘤是转移性肿瘤。向患有垂体腺瘤的患者施用瑞拉可兰可有效减少垂体腺瘤的激素分泌。向患有垂体肿瘤的患者施用瑞拉可兰可有效改善与垂体肿瘤相关的症状。在实施方案中，与垂体肿瘤相关的症状包括库欣综合征的症状，以及可以包括库欣病的症状。在实施方案中，患者患有库欣综合征。在实施方案中，患者患有库欣病。在实施方案中，患者被鉴定为患有这样的垂体肿瘤，或患有一种或多种这样的症状或病症，并且基于该鉴定选择治疗。

鉴于缺乏对垂体肿瘤的医学(即，非手术)治疗，包括缺乏对垂体腺瘤的医学治疗，在没有手术的情况下并且在短的治疗时间内减小垂体肿瘤的大小的能力是出乎意料的的并且是有利的。这种在短治疗时间内垂体肿瘤尺寸的减小可以有效地减少肿瘤的激素分泌，这也是出乎意料的和有利的。

在实施方案中，本文公开的方法包括施用有效量的瑞拉可兰与垂体肿瘤靶向治疗(例如，手术治疗、放射治疗、药物治疗、化疗或其组合)的组合。在实施方案中，这种组合治疗被施用于在手术前接受瑞拉可兰治疗的患者。在实施方案中，在手术后对患者施用这样的组合治疗以减小垂体肿瘤的大小或除去垂体肿瘤。

因此，申请人在此公开了治疗垂体肿瘤的方法，包括对患者施用可有效减小垂体肿瘤大小的瑞拉可兰。在实施方案中，治疗患者的垂体肿瘤的方法包括向患者施用有效减少垂体肿瘤的激素分泌的瑞拉可兰。在实施方案中，垂体肿瘤的治疗方法包括在垂体肿瘤的手术治疗之前向患者施用瑞拉可兰。在实施方案中，垂体肿瘤的这种手术治疗包括肿瘤的手术切除。经蝶窦手术经常用于进行垂体肿瘤的手术切除。应当理解，肿瘤的外科手术切除可以包括垂体肿瘤的部分切除，以及可以包括垂体肿瘤的完全切除。在实施方案中，垂体肿瘤的治疗方法包括在垂体肿瘤的外科手术治疗之前对患者施用瑞拉可兰，从而在所述外科手术治疗之前有效地减小垂体肿瘤的大小。在实施方案中，垂体肿瘤的治疗方法包括对垂体肿瘤手术治疗后的患者施用瑞拉可兰。在实施方案中，垂体肿瘤的治疗方法包括向垂体肿瘤手术治疗后的患者施用瑞拉可兰。以及放射治疗和癌症化疗治疗中的一种或两种。在实施方案中，包括在垂体肿瘤手术治疗之后施用瑞拉可兰的方法有效治疗在所述手术治疗之后剩余的垂体肿瘤组织。在实施方案中，包括在垂体肿瘤手术治疗后施用瑞拉可兰的方法可有效减小所述手术治疗后剩余的垂体肿瘤组织的大小。在实施方案中，包括在垂体肿瘤的手术治疗之后施用瑞拉可兰的方法有效减少在所述手术治疗之后剩余的垂体肿瘤组织的随后生长。

在优选的实施方案中，施用瑞拉可兰包括口服施用瑞拉可兰。在一些实施方案中，将瑞拉可兰在没有食物的情况下口服给予禁食的患者，即给予在给予瑞拉可兰之前一段时间内没有进食的患者。在实施方案中，所述瑞拉可兰与食物一起口服施用，或者在患者开始进餐后的短时间内(例如，在开始进餐后1小时内，或者在30分钟内)口服施用。在一些实施方案中，瑞拉可兰与另一种治疗性治疗联合施用，其中“联合”包括同时施用，并且包括对先前或之后不久接受另一种治疗性治疗的患者施用瑞拉可兰。这样的其它治疗性处理可以是例如垂体肿瘤靶向治疗(例如，手术治疗、放射治疗、药物治疗、当肿瘤是癌时的癌症化疗，或其组合)。

本发明的方法为患有垂体肿瘤的患者提供了进一步的新的和有用的治疗，这是通过在手术后的患者中进一步提供作为手术后的医学治疗的瑞拉可兰的给药来治疗垂体肿瘤来实现的。肿瘤的手术切除或消融并不总是完全的，并且一些肿瘤组织可以在手术之后保留或者可以在手术之后生长回来。提供了手术后的瑞拉可兰给药的本发明的方法提供了预防、减少或延迟手术后肿瘤生长的复发以经外科手术去除或经外科手术减小肿瘤尺寸的优点。这种手术后瑞拉可兰治疗，单独地或与垂体肿瘤靶向治疗(例如，进一步的手术治疗、放射治疗、药物治疗、当肿瘤是癌时的癌症化疗，或其组合)组合，被认为通过缩小可能在手术后残留的任何肿瘤组织以有效预防、减少或延迟复发肿瘤生长或与手术后肿瘤存在或生长相关的症状为患有垂体肿瘤的肿瘤患者提供了显著的优势。

本发明的向患有或已经患有垂体肿瘤的患者施用瑞拉可兰的方法为患者(例如库欣病患者)提供了新的和有用的治疗。本文公开的可使用瑞拉可兰治疗的患者包括具有垂体肿瘤的库欣病患者，以及可以包括具有之前通过手术、放射或其它治疗进行治疗的垂体肿瘤的库欣病患者。这种垂体肿瘤可以是例如垂体内或附近的腺瘤。根据本发明的方法，可以对患有垂体肿瘤的患者施用可有效减小缩小)肿瘤的大小，或通过缩小肿瘤来减轻库欣病的症状，或两者。此外，根据本发明的方法，可以在去除部分或全部肿瘤的外科手术之前对患有垂体肿瘤的患者施用瑞拉可兰，其有效地提高外科手术的容易度，或改善外科手术的结果，或改善外科手术期间肿瘤的可及性，或增加通过外科手术去除的肿瘤的部分(所有这些都是与在没有瑞拉可兰预先治疗的情况下所进行的相同手术所预期的容易度、结果、可及性或预期切除的肿瘤部分相比较而获得的)。

本发明的方法为患有垂体肿瘤的患者提供了新的和有用的治疗，例如患有垂体肿瘤例如巨腺瘤的库欣病患者。施用瑞拉可兰以减小垂体肿瘤的大小为这种肿瘤提供了新的治疗，其可以用作手术治疗的替代方案，或者可以与外科手术或其它垂体靶向治疗一起使用。例如，对患有垂体肿瘤的患者施用瑞拉可兰可以是对患者施用以缩小肿瘤的第一，以及可以是唯一治疗。因此，作为外科手术的替代方案，可单独使用瑞拉可兰给药来治疗患有垂体肿瘤的患者，从而有效地减小肿瘤的大小。作为垂体肿瘤手术治疗的辅助，可以在手术之前、期间和之后的任何时间或多次(例如，经蝶窦手术以切除垂体肿瘤)施用瑞拉可兰。因此，在实施方案中，本发明的方法可用作一线治疗。在实施方案中，本发明的方法可用作新辅助治疗；并且在实施方案中，可以用作辅助治疗。在实施方案中，这样的新辅助和辅助治疗可以与垂体肿瘤的手术治疗组合。在实施方案中，这样的新辅助剂和辅助治疗可以与垂体肿瘤的放射治疗组合。在实施方案中，这样的新辅助和辅助治疗可以与垂体肿瘤的医学(例如，药物)治疗组合。在实施方案中，这样的新辅助和辅助治疗可以与垂体肿瘤的癌症化疗治疗(例如，其中垂体肿瘤是癌)组合。

本发明的方法提供了在患有库欣病的患者中作为手术前医学治疗的瑞拉可兰的给药。这种用于缩小垂体肿瘤的术前治疗提供了有助于后续手术以经手术去除或经手术减小肿瘤尺寸的优点。据信，通过在外科手术之前缩小肿瘤以有效地减少或消除外科手术之前骨或其它颅部区域的肿瘤侵入，从而改善适于外科手术切除的肿瘤的量，这种术前缩小垂体肿瘤的瑞拉可兰治疗为患有垂体肿瘤的患者提供了显著的优势。在外科手术期间施用瑞拉可兰也可有助于在外科手术期间和术后的治疗。

本发明的方法还通过在患有库欣病的患者中提供作为术后医疗的瑞拉可兰的施用，为患有垂体肿瘤的患者例如患有垂体肿瘤例如巨腺瘤的库欣病患者提供了进一步的新的和有用的治疗。垂体肿瘤的手术切除并不总是完全的，并且一些肿瘤组织可能在手术后保留或可能在手术后生长回来。提供了术后瑞拉可兰给药的本发明的方法提供了预防、减少或延迟手术后库欣病症状的复发以经手术去除或经手术减小肿瘤的大小的优势。这种手术后瑞拉可兰治疗，单独或与垂体靶向治疗(例如，手术治疗，放射治疗，药物治疗，当肿瘤是癌时的癌症化学疗法，或其组合)组合，并且被认为通过缩小手术后可能保留的任何肿瘤组织以有效预防、降低或延迟手术后库欣病症状的复发，为手术后的垂体肿瘤患者提供了显著的优势。

申请人在本文中公开了在患有垂体肿瘤的患者中使用瑞拉可兰来减小垂体肿瘤的大小。垂体肿瘤可以是可见的垂体肿瘤(即，可以通过临床成像技术可见)。垂体肿瘤可以是可测量的垂体肿瘤(即，垂体肿瘤的尺寸，例如至少一个维度，可以通过临床成像或其它技术来测量)。垂体肿瘤可以是可见的和可测量的。成像技术可用于识别和选择用于治疗的患者。在实施方案中，肿瘤可以是非功能性(非分泌性)垂体肿瘤；或者可以是分泌激素的垂体肿瘤。在实施方案中，肿瘤可以是垂体腺瘤(例如，垂体大腺瘤)。

在实施方案中，使用瑞拉可兰是针对患有分泌激素的垂体肿瘤的患者。申请人在本文中公开了使用瑞拉可兰来减少激素从激素分泌性垂体肿瘤的分泌。肿瘤可以是分泌激素的神经内分泌肿瘤，可以是腺瘤，以及可以是大腺瘤。在实施方案中，垂体肿瘤是垂体腺瘤，以及可以是垂体大腺瘤。在实施方案中，垂体肿瘤可分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)水平，并在患者体内导致过量的ACTH。施用瑞拉可兰有效减小垂体肿瘤的大小。在实施方案中，使用瑞拉可兰以减少垂体肿瘤的ACTH分泌可以治疗患者体内过量的皮质醇活性。在实施方案中，在治疗患有垂体肿瘤的患者中使用瑞拉可兰可以减轻库欣综合征的症状，并且可以减轻库欣病的症状。在实施方案中，分泌激素的垂体肿瘤可分泌激素，例如ACTH,GH,TSH,PRL,MSH,FSH,LH,β-促脂解素、催产素或加压素。在实施方案中，使用瑞拉可兰可有效地减小垂体肿瘤的大小和减少肿瘤的激素分泌。

B.

如本文所用，术语“促肾上腺皮质激素”(ACTH)是指由刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素的垂体前叶产生的肽激素，其帮助细胞合成葡萄糖，分解代谢蛋白质，动员游离脂肪酸并抑制变态反应中的炎症。一种这样的糖皮质激素是皮质醇，其调节碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢的代谢。

如本文所用，术语“库欣综合征”是指由过量的皮质醇引起的一系列症状。库欣综合征包括内源性库欣综合征和异位库欣综合征。这样的症状包括，例如，升高的血压，升高的血糖，增加的体重(通常在身体中部以及在引起特征性“满月脸”的面部)，免疫抑制，薄皮肤，痤疮，抑郁症，多毛症和其它症状。库欣综合征患者通常患有高血糖、高血压、体重增加(包括颈或背部的特征性“隆起”)，多毛症，抑郁症和其它症状中的一种或多种。

如本文所用，“患有库欣综合征的患者”是指患有库欣综合征的任何患者，包括内源性库欣综合征、库欣病、或与库欣综合征有关的病症。与库欣综合征相关的病症可以是但不限于与内源性库欣综合征相关的病症；继发于皮质醇过多症的高血糖；内源性库欣综合征患者的皮质醇过多病症，所述患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良；继发于内源性库欣综合征患者中皮质醇过多症的高血糖病症，并且患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良；以及与库欣综合征有关的其它病症。

如本文所用，术语“库欣病”是指垂体依赖性库欣综合征，例如由垂体异常(通常为垂体肿瘤)引起的过量皮质醇。库欣病因此是一种特殊类型的库欣综合征的疾病。因此，术语库欣综合征包括对库欣病的引用。

如本文所用，术语“肿瘤”是指由过度细胞分裂导致的组织的异常生长。肿瘤可以是良性(非癌性)肿瘤，例如腺瘤。良性肿瘤通常不转移。肿瘤可以是癌(恶性(癌性)肿瘤)。肿瘤可以是非侵入性的(即，可以在适当的位置生长，但不生长到除了其起源的组织之外的组织中；可以被称为“原位癌”)。肿瘤可以是非转移性的(不扩散到除了其起源部位以外的身体部位)。肿瘤可以是侵入性的(生长到肿瘤起源的组织周围的组织中)。肿瘤，例如恶性肿瘤，可以转移(扩散到不同于肿瘤起源的部位的身体部位，并且可以远离肿瘤起源的部位)。肿瘤可转移。

垂体肿瘤可以是腺瘤或癌；可以是非功能性(即，非分泌性)肿瘤；可以是分泌性肿瘤(包括激素分泌性腺瘤(例如ACTH分泌性腺瘤)；可以是神经内分泌肿瘤或其它肿瘤。腺瘤可以是，例如，大腺瘤(在至少一个方向上具有10mm或更大的尺寸)，可以是小腺瘤(没有10mm或更大的尺寸)。尽管罕见，垂体肿瘤可以是癌，并且在较罕见的情况下，可以是起源于不同位置的肿瘤的转移。

如本文所用，术语“激素分泌性肿瘤”是指分泌激素的肿瘤，例如腺瘤或神经内分泌肿瘤。分泌包括释放(激素)进入血液，或进入淋巴，或进入周围组织或间质液。例如，激素分泌性垂体肿瘤可分泌ACTH。应当理解，激素分泌性肿瘤可以分泌一种以上类型的激素。应当理解，激素分泌性肿瘤可以分泌这些激素的非活性形式。由垂体分泌的并且可以由激素分泌性垂体肿瘤分泌的其它激素包括生长激素(GH)，催乳素(PRL)，促甲状腺激素(TSH)，促卵泡激素(FSH)，促黄体激素(LH)，促黑素细胞激素(MSH),β-促脂解素，催产素和加压素。

如本文所用，术语“分类”,“以分类”,“分类”等是指测定垂体肿瘤的一个或多个特征并使用该测定将垂体肿瘤置于其适当的分类中。这种分类可以包括例如腺瘤(包括大腺瘤或小腺瘤，并且可以进一步分类为促肾上腺皮质激素，生长激素，促乳激素或促性腺激素)、神经内分泌、非功能性、激素分泌性、良性、非侵入性、非转移性、恶性、侵入性、转移性以及其他中的一种或多种。

如本文所用，术语“鉴定”,“以鉴定”,“鉴定”等是指确定患有垂体肿瘤的患者或患者中的垂体肿瘤是否适合治疗以通过施用瑞拉可兰来减小肿瘤的大小。可见的垂体肿瘤和具有可见的垂体肿瘤的患者是适于通过施用瑞拉可兰来减小肿瘤尺寸的肿瘤。可测量的垂体肿瘤和患有可测量的垂体肿瘤的患者是适于通过施用瑞拉可兰来减小肿瘤尺寸的肿瘤。适于治疗以通过施用瑞拉可兰来降低肿瘤大小的可测量的肿瘤可以是大腺瘤，并且可以是通过成像可见的微腺瘤。大小大于约9毫米(mm)(在一个维度上)，或大小大于8mm，或7mm，或6mm，或5mm，或4mm，或3mm，或2mm，或1mm，或小于1mm但仍可通过成像观察到的微腺瘤可被鉴定为适于治疗以通过瑞拉可兰施用来降低肿瘤大小的肿瘤。具有大于约5平方毫米(mm

如本文所用，短语“降低大小”、“减小大小”、“大小降低”等是指其所指的对象或结构(例如肿瘤)的大小减小。物体或结构的大小的降低可以是尺寸的减小，或面积的减小，或体积的减小，其中物体或结构的尺寸首先对这样的尺寸或面积或体积进行测量，并且随后(例如，在治疗之后，诸如瑞拉可兰给药后)进行的该尺寸、面积、或体积的第二测量被确定为小于第一测量。

如本文所用，术语“患者”是指接受或将接受疾病或病症的医疗护理或已接受疾病或病症的医疗护理的人。

如本文所用，术语“成像”是指提供患者解剖结构或患者解剖结构的一部分的呈现的任何方法。这种呈现是“图像”，并且可以在屏幕，打印输出，照片上提供，或者可用于观看、检查和使用。成像技术包括但不限于磁共振成像(MRI)；计算机辅助断层摄影(CAT)成像；正电子发射断层扫描(PET)成像；X射线成像；以及成像的其它形式和技术。

本文所用的术语“可见的”，例如在短语“可见的肿瘤”中，是指对象，例如肿瘤，其可以由人或自动技术通过使用成像来观察或检测。例如，在已经对患者进行成像并且已经对包括患者的垂体在内的脑和解剖区域进行成像的情况下，可以由临床医师，放射科医师，MRI技术人员或其他检查成像技术(例如MRI扫描)的输出的人员观察或检测到的肿瘤，或者可以通过自动或计算机实现的图像分析技术识别的肿瘤是“可见的肿瘤”。

本文所用的术语“可测量的”，例如在短语“可测量的肿瘤”中，是指对象，例如肿瘤，其可以由人或自动技术通过使用成像来检查和定量。例如，在已经对患者进行成像并且已经进行脑和解剖区域(包括患者的垂体)成像的情况下，可以由临床医师，放射科医师，MRI技术人员或其他检查成像技术(例如MRI扫描)的输出的人员测量或估计其大小(无论是长度(一维)，面积(即，横截面积，二维测量)还是体积(三维测量))的肿瘤是“可测量的肿瘤”。应当理解，任何测量，包括垂体肿瘤大小的测量，都是相对于正常的和公认的成像的容限、精度和精确度，或用于获得该测量的其它技术进行的。

本文所用的术语“定位”,“定位”和“可定位”，例如在短语“定位肿瘤”中，是指确定肿瘤在患者体内的位置。这种定位可以相对于患者的垂体处或附近的解剖标志和解剖区域来定位垂体肿瘤，所述解剖标志和解剖区域例如蝶骨，垂体柄，下丘脑，颞叶，脑室，视神经或视交叉，脑干，胼胝体以及在垂体附近的其它解剖结构，或者在包括垂体的图像中可见的其它解剖结构。肿瘤的定位可以通过成像来辅助并且可以使用成像来执行。这种定位可以是通用的，或者可以是特定的，即，可以使用成像技术获得垂体肿瘤在患者颅骨内的精确定位(其中，精确被理解为相对于所使用的技术的正常和公认的容限、精度和精度)。

如本文所用，术语“施用”、“施用”或“施用”是指向受试者或患者提供化合物或组合物(例如本文所述的化合物或组合物)。例如，化合物或组合物可以口服给予患者。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗量”是指有效治疗、消除或减轻所治疗疾病的至少一种症状的药理学药剂的量。在一些情况下，“治疗有效量”或“有效量”可指用于显示可检测的治疗或抑制效果的功能剂或药物组合物的量。该效果可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。

如本文所用，术语“时间段”是指两个事件之间的间隔；例如，在短语“在施用瑞拉可兰之前一段时间没有进食”中所指的时间段是受试者吃的最后一餐结束(第一次事件)和瑞拉可兰的施用时间(第二次事件)之间的时间间隔。涉及进餐的“短时间”可以是例如15分钟或30分钟或1小时。一段时间也可以是指患者接受治疗的时间段，例如每日施用瑞拉可兰。涉及施用瑞拉可兰的时间段可以是指这种施用的几天，或几周，或几个月，或几年。这种给药可以是在该时间段内每日给药瑞拉可兰，或者可以是每隔一天给药，或者每隔两天给药，或者每隔三天给药，或者每周给药，或者其它给药方案。

如本文所用，如应用于例如患者的治疗持续时间的术语“持续时间”是指患者接受治疗的时间段。这种治疗通常是重复治疗，例如每日施用药物(例如，瑞拉可兰)，或每隔一天施用药物，或通过一些其它给药方案。给药的持续时间可以是几天；一周或几周；一个月，或几个月，或超过6个月；或一年，或两年，或更长。短的治疗持续时间可以是一年或更短；或11个月或更短；或十个月或更短；或9个月或更短；或6个月或更短；或三个月或更短。短的治疗持续时间可以是关于替代治疗；例如，在一年或两年应用替代治疗的情况下，少于一年的治疗持续时间是短的治疗持续时间。

如本文所用，术语“组合疗法”是指向受试者施用至少两种药剂或医学治疗(或至少一种药剂和医学治疗)以治疗疾病。所述组合疗法的至少两种药剂或治疗彼此联合施用。所述至少两种药剂或治疗可以在整个或部分治疗期间同时或以任何顺序依次施用。所述至少两种药剂或治疗可以在相同或不同的给药方案之后施用。在一些情况下，一种药剂或治疗在预定方案之后施用，而另一种药剂或治疗间歇地施用。在一些情况下，两种药剂或治疗均间歇地施用。在一些实施方案中，可以每日施用药剂，例如瑞拉可兰，并且可以施用其它药剂或治疗，例如放射疗法或化疗剂，施用一次，或间隔施用，例如，每两天、三天或四天，或在一个月内两次，或其它间隔或周期。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的成分如所述化合物、其互变异构形式、其衍生物、其类似物、其多晶型物、其氘代物质、其药学上可接受的代谢物、异构体的混合物、其药学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的组合物的产物，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产物。这种与药物组合物有关的术语旨在包括包含活性成分和构成载体的惰性成分的产物，以及直接或间接地组合、络合或聚集任意两种或更多种成分，或通过一种或多种成分的离解，或通过一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物旨在包括通过混合本发明的化合物和它们的药学上可接受的载体制备的任何组合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、抗氧化剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、包封剂、增塑剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。本领域普通技术人员将认识到其它药物赋形剂可用于本发明。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除了在任何常规介质或试剂与活性化合物不相容的情况下，涵盖其在组合物中的用途。补充的活性化合物也可以并入到组合物中。

如本文所用，术语“糖皮质激素受体”(“GR”)是指II型GR，它是特异性结合皮质醇和/或皮质醇类似物如地塞米松的细胞内受体家族(参见，例如Turner&Muller,J.Mol.Endocrinol.October 1,2005,35:283-292)。糖皮质激素受体也称为皮质醇受体。该术语包括GR，重组GR和突变GR的同种型。

术语“糖皮质激素受体调节剂”(GRM)是指调节与GR与激动剂结合相关的任何生物反应的任何化合物。例如，作为激动剂的GRM，例如地塞米松，增加HepG2细胞(人肝细胞癌细胞系；ECACC,UK)中酪氨酸转氨酶(TAT)的活性。作为拮抗剂的GRM，例如米非司酮，降低HepG2细胞中酪氨酸转氨酶(TAT)的活性。TAT活性可如在A.Ali et al.,J.Med.Chem.,2004,47,2441-2452中所概述来测量。

如本文所用，术语“选择性糖皮质激素受体调节剂”(SGRM)是指调节与GR与激动剂结合相关的任何生物反应的任何选择性化合物。通过“选择性”，该化合物优先结合GR而不是其它核受体，例如孕酮受体(PR)，盐皮质激素受体(MR)或雄激素受体(AR)。优选SGRM以比其对MR、AR或PR,MR和PR,MR和AR,AR和PR，或对MR、AR和PR的亲和力大10倍(K

通常，垂体肿瘤的治疗可以通过施用有效量的瑞拉可兰来提供。如本文所公开的，垂体肿瘤的大小可以通过施用瑞拉可兰来减小。在实施方案中，已经接受手术治疗垂体肿瘤的患者的治疗可以通过施用有效量的瑞拉可兰以及放射治疗和癌症化疗治疗之一或两者来提供。

在一些情况下，瑞拉可兰的有效量是1-100mg/kg/天的日剂量。在实施方案中，瑞拉可兰的日剂量为1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg/天。在实施方案中，瑞拉可兰的日剂量为10、20、40、60、80、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500或750mg/天。在实施方案中，施用瑞拉可兰持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80周。

瑞拉可兰(也称为CORT 125134)是(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，其具有以下结构：

(参见实施例18，美国专利8,859,774，在此全文引入作为参考)。

在实施方案中，本发明提供了一种用于治疗垂体肿瘤的含有瑞拉可兰的药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的赋形剂和瑞拉可兰。

可以制备用于缩小垂体肿瘤的瑞拉可兰，并以各种口服，肠胃外和局部剂型施用。在美国专利8,859,774中公开了含有瑞拉可兰的药物组合物和剂型，其全部内容通过引用整体并入本文。可瑞拉可兰的口服制剂可以包括适于患者摄入的片剂，丸剂，粉末，糖衣丸，胶囊，液体，锭剂，凝胶，糖浆，浆液，悬浮液等。可以通过注射，即静脉内，肌内，皮内，皮下，十二指肠内或腹腔内或通过任何其它合适的给药方式或途径给予瑞拉可兰。在美国专利8,859,774中公开的任何和所有含有瑞拉可兰的这类药物组合物和剂型可适用于缩小垂体肿瘤。

用于缩小垂体肿瘤的药物制剂含有瑞拉可兰，优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量的瑞拉可兰(活性成分)的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适当数量的任何这些剂型。

单位剂量制剂中的瑞拉可兰的量可以从0.1mg至10000mg变化或调整，更典型地为1.0mg至6000mg，最典型地为50mg至500mg。合适的剂量还包括约1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg。在实施方案中，可以以20毫克(mg)、30mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg的单一单位剂量向患者施用瑞拉可兰。如果需要，组合物还可以含有其它相容的治疗剂。

制剂的单次或多次施用可以根据患者所需和耐受的剂量和频率来施用。制剂应提供足够量的活性剂以有效治疗疾病状态。可以将瑞拉可兰与食物一起或不与食物一起口服给药。因此，在一个实施方案中，用于口服施用瑞拉可兰的药物制剂提供约0.01至约150mg/千克体重/天(mg/kg/天)的日剂量。在一些实施方案中，日剂量为约0.1至100mg/kg/天。在实施方案中，日剂量为约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天。在实施方案中，日剂量为约0.5mg/kg/天至约15mg/kg/天。在实施方案中，日剂量为约0.75mg/kg/天至约10mg/kg/天。在实施方案中，日剂量为约1mg/kg/天至约8mg/kg/天。可以使用较低的剂量，特别是当药物被施用到解剖学上隔绝的部位(与口服施用相反)进入到血流中、体腔中或器官的内腔中时。在局部给药中可以使用显著更高的剂量。用于制备肠胃外给药制剂的实际方法对于本领域技术人员是已知的或显而易见的，并且在例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第22版，Pharmaceutical Press,Philadelphia,PA,2013中有更详细的描述。还可参见Nieman,In"Receptor Mediated Antisteroid Action,"Agarwal,et al.,eds.,DeGruyter,New York(1987)。

为了降低垂体肿瘤的大小、减少垂体肿瘤的激素分泌或以其它方式治疗肿瘤或改善由于肿瘤引起的症状的瑞拉可兰治疗的持续时间可以根据受试者的病症的严重程度和受试者对瑞拉可兰治疗的反应而变化。在实施方案中，每日施用瑞拉可兰，并且可以每日口服施用。在实施方案中，可以每日施用瑞拉可兰，持续一周；或持续两周；或持续三周；或持续一个月；或持续两个月；或持续三个月；或四个月；或持续五个月；或6个月；或9个月；或持续一年。在一些实施方案中，可以施用瑞拉可兰约1周至104周(2年)，更典型地约6周至80周，最典型地约9至60周的时间。用于缩小垂体肿瘤的合适的瑞拉可兰给药时间段还包括5至9周，5至16周，9至16周，16至24周，16至32周，24至32周，24至48周，32至48周，32至52周，48至52周，48至64周，52至64周，52至72周，64至72周，64至80周，72至80周，72至88周，80至88周，80至96周，88至96周和96至104周。合适的给药时间段还包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、24、25、30、32、35、40、45、48、50、52、55、60、64、65、68、70、72、75、80、85、88、90、95、96、100和104周。在实施方案中，施用用于缩小垂体肿瘤的瑞拉可兰持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80周。根据本发明，用瑞拉可兰的治疗可以持续长达两年或甚至更长。

在一些实施方案中，瑞拉可兰的施用不是连续的并且可以停止一个或多个时间段，随后是瑞拉可兰施用恢复的一个或多个时间段。停用瑞拉可兰的合适时间段包括5-9周，5-16周，9-16周，16-24周，16-32周，24-32周，24-48周，32-48周，32-52周，48-52周，48-64周，52-64周，52-72周，64-72周，64-80周，72至80周，72至88周，80至88周，80至96周，88至96周和96至100周。其中停止瑞拉可兰施用的合适时间段还包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、24、25、30、32、35、40、45、48、50、52、55、60、64、68、70、72、75、80、85、88、90、95、96和100周。

给药方案还考虑本领域熟知的药代动力学参数，即吸收速率，生物利用度，代谢，清除等(参见，例如，Hidalgo-Aragones(1996)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58:611-617；Groning(1996)Pharmazie 51:337-341；Fotherby(1996)Contraception 54:59-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.84:1144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50:610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24:103-108；以及

用于缩小垂体肿瘤的瑞拉可兰可与其它活性剂或可有助于瑞拉可兰功效的辅助剂组合使用。

在一些实施方案中，共同施用包括在第二药剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用瑞拉可兰。共同施用包括同时、近似同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种药剂。在一些实施方案中，共同施用可以通过共同配制来实现，即制备包括两种活性剂的单一药物组合物。在其它实施方案中，活性剂可以单独配制。在另一个实施方案中，药剂可以彼此连接或缀合。

在将包含瑞拉可兰的药物组合物配制在可接受的载体中之后，可以将其置于适当的容器中并标记用于治疗指定的病症。对于用于缩小垂体肿瘤的瑞拉可兰给药，这种标记包括例如关于瑞拉可兰给药的量、频率和方法的说明书。

用于缩小垂体肿瘤的瑞拉可兰的施用可以与其它治疗手段组合，例如手术、放射、癌症化疗、靶向治疗、免疫治疗、生长因子抑制剂的使用或抗血管生成因子的施用。在实施方案中，在手术之前用瑞拉可兰治疗以使垂体肿瘤缩小以减少或去除肿瘤的患者可以在手术之后进一步接受瑞拉可兰治疗，并且这种手术之后的瑞拉可兰治疗可以伴随有其它治疗手段，例如放射、用于癌症的癌症化疗、靶向治疗、免疫治疗、使用生长因子抑制剂或施用抗血管生成因子。用于癌症的癌症化疗可以包括，例如，抗微管剂(例如，紫杉烷类和长春花生物碱)、拓扑异构酶抑制剂和抗代谢物(例如，作为此类的核苷类似物，例如，吉西他滨)、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、蒽环类、嵌入剂、能够干扰信号转导通路的试剂、促进细胞凋亡的药剂、蛋白体抑制剂等。例如，垂体肿瘤的药物和其它医学治疗(包括癌症的癌症化疗)可以包括施用生长抑素类似物，多巴胺激动剂，表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂(例如，抗EGFR剂，例如抗EGFR抗体)，替莫唑胺，洛莫司汀(其可以与5-氟尿嘧啶(5FU)一起使用)，甲氨蝶呤(其可以与5FU一起使用)，顺铂，他莫昔芬，卡铂，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，博来霉素，seliciclib，依托泊苷，泛素羧基末端水解酶8(USP8)抑制剂，氯喹，肽受体放射性核素疗法(PPRT)及其组合。PPRT，也称为放射性同位素疗法，是作为药物或医学治疗通过注射施用的放射治疗形式。例如，当PPRT包括放射性标记的生长抑素受体配体(例如奥曲肽)时，PPRT是针对垂体的靶向放射治疗，其表达(或可以被治疗以表达)生长抑素受体。

本文所公开的瑞拉可兰给药可减小肿瘤大小并赋予患有垂体肿瘤的患者有益的临床结果。用于测量垂体肿瘤大小的方法是本领域技术人员熟知的。例如，可以使用磁共振成像(MRI)和其它成像方法来检测肿瘤缩小。用于确定癌症治疗对肿瘤大小的影响的其它方法也是本领域已知的，例如，如在实体瘤中的反应评价标准(“RECIST”)指南中所描述的，例如，在Chalian et al.,Radiographics 31(7):2093-2105(2011)中所讨论的，以及可在网站“ctep.cancer.gov”的“ProtocolDevelopment/docs/P.pdf”获得的。

测量肿瘤大小通常通过基于成像的技术来实现，包括磁共振成像(MRI)，计算机断层摄影(CT)，正电子发射断层摄影(PET)和其它技术。例如，MRI,CT和PET扫描不仅可以提供关于肿瘤缩小或生长的准确和可靠的解剖信息，而且可以通过鉴定现有病变中的生长或新病变或肿瘤转移的发展来提供疾病的进展。肿瘤大小，包括肿瘤大小的减小，可以通过测量肿瘤的线性维度(测量可以例如通过计数数字图像上的像素，通过测量打印的图像上的距离或从投影到屏幕上的图像来完成)；通过测量肿瘤的两个不同的线性维度；通过测量肿瘤的三个或更多个不同的线性维度；通过计算(或基于测量估计)肿瘤的横截面积；通过计算(或基于测量估计)肿瘤的体积；或通过本领域已知的其它方式来确定。

在实施方案中，肿瘤大小的降低可以通过功能性和代谢成像技术来评估。这些技术可以通过观察灌注、氧合和代谢的变化来提供治疗反应的早期评估。例如，

在实施方案中，减小肿瘤大小减少ACTH分泌，或减少其他激素从垂体肿瘤的分泌。ACTH或其它激素分泌可例如通过从岩下窦取样血液来测量。在实施方案中，减少垂体肿瘤的ACTH分泌的减小的肿瘤大小将导致降低的皮质醇水平，其可以例如在从患者(血浆或血清)获得的血液样品中测量；来自尿(例如，尿游离皮质醇)；或来自唾液。

实施例

以下实施例仅以说明的方式提供，而不是以限制的方式提供。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改以产生基本上类似的结果的各种非关键参数。

以下实施例显示了对患有垂体肿瘤的患者给予瑞拉可兰的结果。瑞拉可兰在临床研究中被很好地耐受，并且在患有内源性皮质醇过多症的患者中具有显著改善的血糖和高血压控制以及皮质醇过量的其他表现。在每日施用瑞拉可兰，持续三个月后，用瑞拉可兰治疗的两个库欣病患者表现出显著的垂体肿瘤缩小。

50岁的女性患者患有测量为10毫米(mm)×6.3mm的垂体大腺瘤(通过磁共振成像(MRI)进行的测量)，其在医学检查时表现出库欣样特征(满月脸、背部脂肪、锁骨上脂肪、多血症、向心性肥胖、面部潮红、容易瘀伤、腹纹)。生化试验显示皮质醇增多，与库欣病(ACTH12.2pmol/L，正常范围(NR)1.3～11.1pmol/L)诊断一致，并确认库欣病的诊断。午夜血清皮质醇(LNSC)2.25nmol/L(NR≤2.5nmol/L)，尿游离皮质醇(UFC)177.7nmol/d(11.1-138nmol/d)；地塞米松抑制试验(DST)156ng/mL(15.6mcg/dL)。在开始瑞拉可兰治疗之前拍摄包括患者的垂体的MRI图像(图1A)。

在患者之前计划的经蝶窦垂体手术之前，给患者施用瑞拉可兰3个月。在早餐前的早晨(即，在禁食状态)向患者施用瑞拉可兰。对于瑞拉可兰给药的前四周，日剂量是在早晨口服给药的100毫克(mg)/天的瑞拉可兰。对于第二个4周的瑞拉可兰给药，日剂量是在早晨口服给药的每天150mg的瑞拉可兰。对于第三个4周的瑞拉可兰给药，日剂量是在早晨口服给药的每天200mg的瑞拉可兰。

在3个月的瑞拉可兰给药之后和经蝶窦垂体手术之前进行的MRI图像测量显示，与瑞拉可兰治疗之前的肿瘤大小相比，肿瘤大小降低。该患者的垂体肿瘤从治疗前的10mm×6.3mm下降到用瑞拉可兰治疗三个月后的8.0mm×5.7mm。该患者的初始MRI图像(在瑞拉可兰治疗之前)显示在图1A中。治疗后的MRI图像(在三个月的瑞拉可兰治疗后)显示在图1B中。

这些MRI图像显示该患者中的垂体肿瘤在施用瑞拉可兰三个月后比在开始瑞拉可兰治疗之前更小。该患者的垂体肿瘤在瑞拉可兰治疗后缩小。

通过MRI发现一位43岁的男性患者具有测量为22毫米(mm)×25mm×26mm的垂体大腺瘤。大腺瘤呈鞍上延伸，呈左海绵窦侵犯；MRI进一步显示患者垂体柄有右移位。医学检查确定患者表现出库欣样特征。生化试验证实皮质醇增多，与库欣病一致(ACTH 20.9pmol/L(NR 1.3-11.1pmol/L)；LNSC15.8nmol/L(NR≤2.5nmol/L、UFC356.5nmol/d(11.1-138nmol/d)、DST 247ng/mL(24.7mcg/dL)。

在经蝶窦垂体手术切除垂体大腺瘤之前，该患者还接受了瑞拉可兰治疗3个月。在早餐前的早晨(即，在禁食状态)向患者施用瑞拉可兰。对于瑞拉可兰给药的第一个四周，日剂量是在早晨口服给药的100毫克(mg)/天瑞拉可兰。对于第二个4周的瑞拉可兰给药，日剂量是在早晨口服给药的每天150mg的瑞拉可兰。对于第三个4周的瑞拉可兰给药，日剂量是在早晨口服给药的每天200mg的瑞拉可兰。

该患者的初始MRI图像(在瑞拉可兰治疗之前)显示在图2A、图2C、图3A和图3C中。治疗后的MRI图像(在三个月的瑞拉可兰治疗后)显示在图2B、图2D、图3B和图3D中。从这些MRI图像(在瑞拉可兰治疗后6个月，以及在患者的经蝶窦垂体手术之前)获得的测量结果表明，大腺瘤的大小从治疗前的22mm×25mm×26mm降低到用瑞拉可兰治疗后的21mm×22mm×19mm。这些MRI测量证实了在瑞拉可兰治疗三个月后的肿瘤缩小。

尽管肿瘤不是立方体，因此仅在每个维度上的测量结果相乘不能给出真实的肿瘤体积，但是在三个正交维度的每一个维度上测量的长度的这种相乘提供了肿瘤体积的指示。就这种倍增表示肿瘤体积而言，三个治疗前测量值相乘导致测量值为14,300mm

本说明书中引用的所有专利、专利出版物、出版物和专利申请在此通过引用以全文并入，就好像每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文一样。

尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例的方式详细描述了上述发明，但是本领域的普通技术人员根据本发明的教导将容易明白，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。