一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法

摘要

本发明公开了一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法，在惰性气氛中，氮杂芳环化合物与环醚在布朗斯特酸催化作用下一锅反应生成烷基化氮杂芳族衍生物；该方法普适性良好，对大部分底物都有中等至良好的收率；布朗斯特酸作为催化剂循环利用，仅需催化量的酸即可催化本反应进行，避免使用化学计量的酸增加成本且造成酸污染；一锅法反应，不需要对中间体进行分离，且不需对反应底物进行活化，反应步骤简单，避免了杂质引入；反应条件温和，避免了过渡金属的使用，更加符合绿色化学的理念；在催化量的布朗斯特酸作用下，反应可扩增至克级水平，具有步骤简便、操作简单、成本低廉。

说明书

技术领域

本发明涉及氮杂芳环化合物烷基化技术领域，具体地说是一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法。

背景技术

氮杂芳环化合物普遍存在于生物活性分子中，例如药物、农用化学品和天然产物。在众多分子结构当中，以喹喔啉、吡嗪或喹啉为母核的骨架引起了广泛的关注，作为众多具有潜在生物活性分子的关键骨架，其合成方法与修饰手段一直是有机合成、材料化学和制药行业研究的主题。同时，环醚也是一类具有潜在药用价值的核心单元，并且其衍生物广泛存在于天然产物当中。因此，将环醚引入具有生物活性的氮杂环骨架必定会获得具有高药效价值的加合物。

在过去的几十年中，缺电子杂芳烃的官能化一直是医学和化学工艺领域最基本的反应之一，其中Minisci型反应在这一领域最具代表性，其涉及自由基的热生成和质子化杂环的亲核进攻。目前为止，使用自由基前体和氮杂芳环化合物作为试剂的交叉偶联反应已被广泛报道，这种策略以一种原子和步骤经济性的方法实现C–H键的直接官能化而无需对偶联试剂进行预活化或修饰。但是，在已报道的偶联方法中大量使用过渡金属催化，这不可避免地将有毒成分引入反应体系中，因此不仅限制了其应用，而且难以满足制药行业大规模生产的需求。为了解决这一问题，无金属催化的脱氢交叉脱氢偶联反应被报道，但在现有技术中，此反应过程中往往需要加入其他媒介、预先活化氮杂环化合物或加入化学计量的酸，这势必会限制底物的应用，并且与绿色化学的概念背道而驰。因此，探索一种新颖实用的方法来实现无金属催化的脱氢偶联得到官能化的含氮生物活性骨架仍十分必要。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应制备烷基化氮杂芳族衍生物的方法，反应物经过一锅法反应生成产物，只需加入催化计量的布朗斯特酸催化剂，避免了过渡金属的使用，不需其他媒介，不需预先活化氮杂环化合物，减少杂质引入，减少酸污染，反应步骤简单，条件温和，收率高，成本低，具有良好的工业化应用前景。

本发明采用的技术方案是：

一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法，在惰性气氛中，氮杂芳环化合物与环醚在布朗斯特酸催化作用下一锅反应生成烷基化氮杂芳族衍生物。

优选地，所述氮杂芳环化合物的通式为式(1)；所述环醚为六元环醚，其通式为式(2)；烷基化氮杂芳族衍生物的通式为式(3)，

优选地，所述氮杂芳环化合物为2-甲基喹喔啉、2,6,7-三甲基喹喔啉、1H-苯并[d]咪唑、 2,3-二甲基吡嗪、2,5-二甲基吡嗪、4-甲基嘧啶、2-甲基喹啉、7-氟-2-甲基喹啉、6-氯-2-甲基喹啉、6-溴-2-甲基喹啉、2,6-二甲基喹啉、8-甲氧基-2-甲基喹啉、8-(苄氧基)-2-甲基喹啉、 8-((4-溴苄基)氧基)-2-甲基喹啉、3-甲基苯并[f]喹啉、2-溴喹啉、喹啉、异喹啉、2,6-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶中的一种。

优选地，所述环醚为1,4-二恶烷、1,3-二恶烷、四氢吡喃中的一种。

优选地，所述烷基化氮杂芳族衍生物为2-(1,4-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉、2-(1,3- 二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉、2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)喹喔啉、2-(1,4-二恶烷-2-基) -3,6,7-三甲基喹喔啉、2-(1,4-二恶烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑、5-(1,4-二恶烷-2-基)-2,3-二甲基吡嗪、3-(1,4-二恶烷-2-基)-2,5-二甲基吡嗪、2,5-二(1,4-二恶烷-2-基)-3,6-二甲基吡嗪、2-(1,4-二恶烷-2-基)-4-甲基嘧啶、4-(1,4-二恶烷-2-基)-6-甲基嘧啶、4-(1,4-二恶烷 -2-基)-2-甲基喹啉、4-(1,4-二恶烷-2-基)-7-氟-2-甲基喹啉、6-氯-4-(1,4-二恶烷-2-基)-2- 甲基喹啉、6-溴-4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉、4-(1,4-二恶烷-2-基)-2,6-二甲基喹啉、 4-(1,4-二恶烷-2-基)-8-甲氧基-2-甲基喹啉、8-(苄氧基)-4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉、8-((4-溴苄基)氧基)-4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉、1-(1,4-二恶烷-2-基)-3-甲基苯并[f]喹啉、2-溴-4-(1,4-二恶烷-2-基)喹啉、4-(1,4-二恶烷-2-基)喹啉、2,4-二(1,4- 二恶烷-2-基)喹啉、1-(1,4-二恶烷-2-基)异喹啉、4-(1,4-二恶烷-2-基)-2,6-二甲基吡啶、 2-(1,4-二恶烷-2-基)-4,6-二甲基吡啶中的一种。

优选地，所述反应的催化剂为布朗斯特酸，所述布朗斯特酸选自三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸中的至少一种，其用量为0.2摩尔当量。

优选地，所述反应的氧化剂为偶氮二异丁腈、过氧苯甲酰、过氧叔丁醇，其用量为0.2-2.0 摩尔当量。

优选地，所述反应的反应温度为80-100℃。

优选地，所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛。

以反应方程式的形式，对本发明的一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法进行说明：

1)氮杂芳环化合物为喹喔啉时的反应方程式为：

2)氮杂芳环化合物为苯并咪唑时的反应方程式为：

3)氮杂芳环化合物为吡嗪时的反应方程式为：

4)氮杂芳环化合物为喹啉时的反应方程式为：

5)氮杂芳环化合物为异喹啉时的反应方程式为：

6)氮杂芳环化合物为吡啶时的反应方程式为：

7)当把氧化剂过氧苯甲酰增至两个当量时，一些底物可获得双取代的产物，即：

其中，

R、R

因此，本发明的布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应制备烷基化氮杂芳族衍生物的反应通式如下：

基于大量的实验总结以及参考文献报道，本发明提出了如下合理的反应机制：以环醚为 1,4-二恶烷、催化剂为三氟甲磺酸、氧化剂为过氧苯甲酰为例进行说明，首先过氧苯甲酰热裂解后从1,4-二恶烷摘氢生产烷基自由基B，其与质子化的氮杂芳环C发生亲核加成反应，生成的正离子自由基物种D失去一个电子后得到E，E释放催化剂三氟甲磺酸得到烷基化的氮杂芳环化合物，其反应机理示意如下，

因此，在本发明所提供的反应体系中，布朗斯特酸作为催化剂循环利用，仅需催化量的酸即可催化本反应进行，避免使用化学计量的酸增加成本且造成酸污染；一锅法反应，不需要对中间体进行分离，且不需对反应底物进行活化，避免了杂质引入；反应步骤简单，条件温和，收率高，成本低，具有良好的工业化应用前景。

本发明所提供的一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法，步骤如下：

在氮气气氛下，向25ml反应瓶中加入氮杂芳环化合物(0.1mmol)、氧化剂(0.2-2.0摩尔当量)、催化剂(0.02mmol)和环醚(1.0ml)，在80-100℃下均匀搅拌12h，后将反应混合物冷却并在减压下移除溶剂。然后通过硅胶层析柱(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚 /乙酸乙酯＝10:1)纯化产物，得到目标产物。

与现有技术相比，本发明所提供的一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法，

1、普适性良好，对大部分底物都有中等至良好的收率；氮杂芳环化合物可选自喹喔啉、苯并咪唑、吡嗪、喹啉、异喹啉、吡啶，环醚可选自1,4-二恶烷、1,3-二恶烷、四氢吡喃；其中，喹喔啉与1,4-二恶烷进行反应在标准条件下收率可达94％，并且通过增加氧化剂过氧苯甲酰的添加量，部分底物可获得二取代产物；

2、布朗斯特酸作为催化剂循环利用，仅需催化量的酸即可催化本反应进行，避免使用化学计量的酸增加成本且造成酸污染；

3、一锅法反应，不需要对中间体进行分离，且不需对反应底物进行活化，反应步骤简单，避免了杂质引入；

4、反应条件温和，避免了过渡金属的使用，更加符合绿色化学的理念；

5、在催化量的布朗斯特酸作用下，反应可扩增至克级水平，具有步骤简便、操作简单、成本低廉等优点，克服了现有技术需要加入其他媒介、预先活化氮杂环化合物或需要加入化学计量的酸等缺陷，具有良好的工业化应用前景；

6、该反应路线进一步丰富了Minisci型交叉脱氢偶联的方法，为药物研发及合成提供更加高效、绿色的策略。

附图说明

图1为实施例1中所得产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉的

图2为实施例1中所得产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉的

图3为实施例2中所得产物2-(1,3-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉的

图4为实施例2中所得产物2-(1,3-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉的

图5为实施例3中所得产物2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)喹喔啉的

图6为实施例3中所得产物2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)喹喔啉的

图7为实施例8中所得产物2,5-二(1,4-二恶烷-2-基)-3,6-二甲基吡嗪的

图8为实施例8中所得产物2,5-二(1,4-二恶烷-2-基)-3,6-二甲基吡嗪的

具体实施方式

为了使本领域技术人员能够更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2-甲基喹喔啉(14.4mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)，将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。通过硅胶(200-300 目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉21.6mg。白色固体，收率94％，熔点：98-100℃。如图1-2分别为偶联产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉的

实施例2

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2-甲基喹喔啉(14.4mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,3-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-(1,3-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉15.7mg。白色固体,收率68％，熔点：94–95℃。如图3-4分别为偶联产物2-(1,3-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉的

实施例3

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2-甲基喹喔啉(14.4mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和四氢吡喃(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)喹喔啉17.1mg。白色固体,收率75％，熔点：59–60℃。如图5-6分别为偶联产物2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)喹喔啉的

1.74(m,1H),1.65(d,J＝5.1Hz,1H)；

calcd for C

实施例4

在氩气气氛下，向25mL反应瓶中加入2,6,7-三甲基喹喔啉(17.2mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-3,6,7-三甲基喹喔啉18.9mg。白色固体,收率73％，熔点：261 –262℃。

实施例5

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入1H-苯并[d]咪唑(11.8mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑12.5mg。白色固体,收率61％，熔点：236–238℃。

实施例6

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2,3-二甲基吡嗪(10.8mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物5-(1,4-二恶烷-2-基)-2,3-二甲基吡嗪15.0mg。白色固体,收率77％，熔点：174–175℃。

实施例7

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2,5-二甲基吡嗪(10.8mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物3-(1,4-二恶烷-2-基)-2,5-二甲基吡嗪12.4mg。白色固体,收率64％，熔点：168–169℃。

实施例8

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2,5-二甲基吡嗪(10.8mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (48.4mg,0.2mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2,5-二(1,4-二恶烷-2-基)-3,6-二甲基吡嗪22.3mg。白色固体,收率83％，熔点：165–166℃。如图7-8分别为偶联产物2,5-二(1,4-二恶烷-2-基)-3,6-二甲基吡嗪的

实施例9

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入4-甲基嘧啶(9.4mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg, 0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在 100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300 目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-4-甲基嘧啶11.0mg和4-(1,4-二恶烷-2-基)-6-甲基嘧啶6.8mg。2-(1,4-二恶烷 -2-基)-4-甲基嘧啶，白色固体,收率61％，熔点：132–133℃。

实施例10

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2-甲基喹啉(14.3mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg, 0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在 100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300 目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉19.5mg。白色固体，收率85％，熔点：81–82℃。

实施例11

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入7-氟-2-甲基喹啉(16.1mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物4-(1,4-二恶烷-2-基)-7-氟-2-甲基喹啉16.3mg。白色固体，收率66％，熔点：119–120℃。

实施例12

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入6-氯-2-甲基喹啉(17.8mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物6-氯-4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉21.9mg。白色固体，收率83％，熔点：112～113℃。

实施例13

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入6-溴-2-甲基喹啉(22.2mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物6-溴-4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉21.6mg。白色固体，收率70％，熔点：125–127℃。

实施例14

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2,6-二甲基喹啉(15.7mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物4-(1,4-二恶烷-2-基)-2,6-二甲基喹啉17.5mg。白色固体，收率72％，熔点：123–124℃。

实施例15

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入8-甲氧基-2-甲基喹啉(17.3mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物4-(1,4-二恶烷-2-基)-8-甲氧基-2-甲基喹啉18.4mg。白色固体，收率71％，熔点：143 ～144℃。

实施例16

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入8-(苄氧基)-2-甲基喹啉(24.9mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物8-(苄氧基)-4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉23.5mg。白色固体，收率70％，熔点：156–158℃。

实施例17

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入8-((4-溴苄基)氧基)-2-甲基喹啉(32.8mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物8-((4-溴苄基)氧基)-4-(1,4-二恶烷-2-基)-2-甲基喹啉29.0mg。白色固体，收率70％，熔点：198–200℃。

实施例18

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入3-甲基苯并[f]喹啉(19.3mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物1-(1,4-二恶烷-2-基)-3-甲基苯并[f]喹啉15.9mg。白色固体，收率57％，熔点：178–179 ℃。

实施例19

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2-溴喹啉(20.8mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg, 0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在 100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300 目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-溴-4-(1,4- 二恶烷-2-基)喹啉10.3mg。黄色固体，收率35％，熔点：60–61℃。

实施例20

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入喹啉(12.9mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg, 0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在 100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300 目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物4-(1,4-二恶烷-2-基)喹啉14.0mg。白色固体，收率65％，熔点：78–80℃。

实施例21

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入喹啉(12.9mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(48.4mg, 0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在 100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300 目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2,4-二(1,4- 二恶烷-2-基)喹啉22.0mg。白色固体，收率73％，熔点：99–101℃。

实施例22

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入异喹啉(12.9mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰(29.1mg, 0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在 100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300 目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物1-(1,4-二恶烷-2-基)异喹啉16.4mg。白色固体，收率76％，熔点：85–87℃。

实施例23

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2,6-二甲基吡啶(10.7mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物4-(1,4-二恶烷-2-基)-2,6-二甲基吡啶3.9mg。白色固体，收率20％，熔点：55～56℃。

实施例24

在氮气气氛下，向25mL反应瓶中加入2,4-二甲基吡啶(10.7mg,0.1mmol)，过氧苯甲酰 (29.1mg,0.12mmol)，三氟甲磺酸(3.0mg,0.02mmol)和1,4-二恶烷(1.0mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-4,6-二甲基吡啶3.9mg。无色油状物，收率31％。

对照实验组1-17

将3-甲基喹喔啉(43.3mg，0.3mmol)、催化剂(0.06mmol，20mol％)、氧化剂、1,4-二恶烷(3mL)和磁子加入到25mL密封管中，充氮气保护后密封。加热反应24小时后，通过柱色谱分离得到目标物，称量计算收率。各对照实验组的具体反应条件如表1所示：

表1.3-甲基喹喔啉与1,4-二恶烷脱氢偶联反应的对照实验

其中，TfOH为三氟甲磺酸，DDQ为二氯二氰基苯醌；BQ为对苯醌；AIBN为偶氮二异丁腈；TBHP为过氧化叔丁醇；BPO为过氧苯甲酰；TFA为三氟乙酸。

从表1可以看出，催化剂布朗斯特酸酸的种类对该反应有较大影响，三氟甲磺酸(TfOH) 表现出最好的催化效果。对于该反应选取20mol％的TfOH做催化剂。

从表1可以看出，氧化剂的种类和用量对该反应有较大影响，过氧苯甲酰(BPO)表现出最好的氧化效果，其用量较低时，产率也随之降低；用量偏高时，产率不再明显变化。根据实验结果，对于该反应最好的反应条件是1.2摩尔当量的BPO做氧化剂。

从表1可以看出，反应温度对该反应有较大影响，温度低于100℃时反应产率较低。根据实验结果，对该反应最好的反应温度是100℃。

对照实验组18

在氮气气氛下，向装有磁力搅拌的250mL反应瓶中加入2-甲基喹喔啉(1.44g,10mmol)，过氧苯甲酰(2.91g,12mmol)，三氟甲磺酸(0.3g,2mmol)和1,4-二恶烷(100mL)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。之后，将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。然后通过硅胶(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)层析柱纯化产物，得到偶联产物2-(1,4-二恶烷-2-基)-3-甲基喹喔啉2.1g。白色固体，收率91％。反应方程式如下，

由此可见，该反应可在催化量的布朗斯特酸作用下可扩增至克级水平，具有良好的工业化应用前景。

以上对本发明所提供的一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法进行了详细的介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法和中心思想，所提到的方向用语，例如：上、下、左、右、前或后等，仅是参考附图的方向，使用的方向用语是用来说明并非用来限制本发明。应当指出，对于本技术领域的一般技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。