WD40重复结构域蛋白5(WDR5)降解/破坏化合物和使用方法

摘要

本文公开了包括WDR5配体、降解/破坏标签、和连接子的WD40重复结构域蛋白5(WDR5)降解/破坏化合物，以及此类化合物在WDR5介导的疾病的治疗中的使用方法。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月21日提交的美国临时申请系列号62/688,343的权益。前述文献的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及降解和/或破坏WD40重复结构域蛋白5(WDR5)的二价化合物(例如，双功能小分子化合物)，包括一种或多种所述二价化合物的组合物，以及涉及其用于在有需要的受试者中的WDR5介导的疾病的治疗的使用方法。本公开还涉及设计这样的二价化合物的方法。

背景技术

WD40重复结构域蛋白5(WDR5)在包括基因调控、细胞周期进程、和细胞凋亡的各种细胞进程中起到重要作用。WDR5的最特征化的功能是充当组蛋白甲基转移酶(HMT)复合物的人trithorax样家族的支架和核心亚基(core subunit)，其包括zeste trithorax1(SET1)蛋白的Su(var)3-9增强子，例如混合谱系白血病1(MLL1)蛋白，和辅因子ASH2L和RbBP5(Miller等人，2001；Roguev等人，2001；Trievel和Shilatifard,2009)。这些含WDR5的HMT复合物催化染色质上组蛋白H3赖氨酸-4处的单、二-和三-甲基化(H3K4me1/2/3)的形成以促进表观转录基因激活(Miller等人，2001；Roguev等人，2001；Trievel和Shilatifard,2009)。例如，需要WDR5与MLL1结合以在早期发育和造血作用中激活发展性Hox基因(Higa等人，2006)。

像其它的WD40重复蛋白一样，WDR5具有提供通过蛋白-蛋白相互作用招募多个结合伴侣的平台的环形螺旋桨(donut-shaped propeller)结构。由于该核心结构，WDR5与多种调节蛋白相互作用。除了MLL1复合物以外，WDR5与其它表观调节子例如H3R2(Migliori等人，2012)、NSL/MOF(Cai等人，2010)、C/EBPα(Grebien等人，2015)、NuRD(Ee等人，2017)、和癌蛋白MYC(Thomas等人，2015a)(Carugo等人，2016；Thomas等人，2015b)形成复合物。不足为奇地，这些表观调控复合物的紊乱与包括癌症在内的人类疾病相关(Chung等人，2016；Ge等人，2016；Tan等人，2017；Thomas等人，2015a)。通常，当结合伴侣异常扩增或持续激活时，WDR5有助于肿瘤发生，导致靶基因的增加的甲基化和调节异常。例如，在急性骨髓性白血病(AML)细胞中MLL1核心复合物与其靶基因的有效结合需要WDR5-MLL1蛋白-蛋白相互作用，并且WDR5-MLL1相互作用的破坏导致MLL1甲基化活性的急剧降低，减轻髓样分化的抑制并降低白血病生成(Bolshan等人，2013；Getlik等人，2016；Grebien等人，2015；Li等人，2016a；Li等人，2016b；Patel等人，2008a；Patel等人，2008b；Song和Kingston,2008)。另外，WDR5上调已直接地与人类癌症例如胃肿瘤(gastric cancer)(Sun等人，2018)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)(Wu等人，2018)、结肠直肠癌(CRC)(Tan等人，2017)、肺癌(Xie等人，2017)、白血病(Ge等人，2016)、胰腺癌(Carugo等人，2016)、膀胱癌(Chen等人，2015a；Chen等人，2015b)、乳腺癌(Dai等人，2015)、和神经母细胞瘤(Sun等人，2015)相关联。因此，越来越多的证据显示WDR5是用于抗癌疗法的有效药物靶标(Bolshan等人，2013；Getlik等人，2016；Grebien等人，2015；Li等人，2016a；Li等人，2016b；Patel等人，2008a；Patel等人，2008b；Song和Kingston,2008)。

尽管包括WDR5和相关复合物在内的许多表观调控蛋白是用于药物发现的有吸引力的靶标，开发破坏这些复合物的蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂已是挑战。已针对WDR5开发特定的抑制剂，尽管还处于临床前开发阶段(Guarnaccia和Tansey,2018)。已鉴定结合伴侣上由WDR5识别的两个结合基序。已提出MYC蛋白上的WBM位点以及MLL1和其它SET1相关蛋白上的Win位点为小抑制剂可靶向位点(Dias等人，2014；Guarnaccia和Tansey,2018；Odho等人，2010)。(Carugo等人，2016；Thomas等人，2015b)。尽管迄今为止未报道利用WBM位点的抑制剂，但已报道特异性针对Win位点的两种抑制剂–一种环模拟肽，MM-401，其模拟Win基序的精氨酸，从而干扰与WDR5-辅因子的相互作用(Cao等人，2014)。另一种抑制剂，OICR-9429，属于破坏WDR5-MLL1相互作用的更加传统的小分子抑制剂的集合(Bolshan等人，2013；Chen等人，2018；Grebien等人，2015；Li等人，2016a；Li等人，2016b；Senisterra等人，2013)。OICR-9429是有效的(K

目前的WDR5抑制剂的缺点是蛋白-蛋白相互作用的抑制是固有不稳定的并且依赖于抑制剂的低中靶/脱靶比(on/off rate)来阻断蛋白伴侣的结合。因此，完全抑制是不容易实现的。与此相反，在该情况下，WDR5的完全除去可能具有更大的功效。因此，本文提出了WDR5的小分子降解剂。

发明内容

与抑制WDR5和其结合伴侣的相互作用的上述WDR5抑制剂不同，本文公开的WDR5降解/破坏化合物(“WDR5降解剂”)结合并诱导WDR5的降解，因此消除WDR5的任何支架功能(scaffolding function)。本文公开的WDR5降解剂为二价化合物，包括通过连接子缀合至降解/破坏标签的WDR5配体。

本文公开的WDR5降解剂提供治疗WDR5介导的疾病的新机制。具体地，与仅仅破坏WDR5与其结合伴侣的相互作用相反，WDR5降解剂能靶向WDR5以降解。

一方面，本公开提供治疗WDR5介导的疾病的方法，所述方法包括向具有WDR5介导的疾病的受试者施用一种或多种WDR5降解剂，所述WDR5降解剂是含有通过连接子缀合至降解/破坏标签的WDR5配体的二价化合物。所述WDR5介导的疾病可以是由WDR5表达导致的疾病。WDR5介导的疾病可以相对于相同物种和组织类型的野生型组织具有提高的WDR5表达。WDR5介导的疾病的非限制性实例包括白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、子宫颈癌、子宫癌、胃肿瘤(gastric cancer)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、结肠直肠癌(CRC)、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、和神经母细胞瘤。

WDR5介导的癌症可包括，例如，复发性癌症。WDR5介导的癌症可例如对于一种或多种在先治疗为难治性的。

本公开总体上涉及降解和/或破坏WDR5的二价化合物(例如，双功能小分子化合物)，以及用于治疗WDR5介导的癌症(即，依赖于WDR5蛋白的癌症；或相对于相同物种和组织类型的野生型组织具有提高的WDR5水平、或WDR5活性的癌症)的方法。由于WDR5降解剂/破坏剂具有双重功能(蛋白-蛋白相互作用抑制加蛋白质降解/破坏)，本公开的二价化合物可以是比抑制涉及WDR5的蛋白-蛋白相互作用但不影响WDR5蛋白水平的现有WDR5抑制剂显著更有效的治疗剂。本公开进一步提供鉴定如本文所述的WDR5降解剂/破坏剂的方法。

更具体地，本公开提供包括通过连接子缀合至降解/破坏标签的WDR5配体的二价化合物。

在一些方面，WDR5降解剂/破坏剂具有如下所示的“PI-连接子-EL”形式：

其中PI(用于“目标蛋白”、即待降解的蛋白质的配体)包括WDR5配体(例如，WDR5蛋白-蛋白抑制剂)，和EL(例如，用于E3连接酶的配体)包括降解/破坏标签(例如，E3连接酶配体)。以下说明示例性WDR5配体(PI)、示例性降解/破坏标签(EL)、和示例性连接子(连接子)：

WDR5配体包括但不限于：

其中

*：连接至“连接子”。

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X1、X2、和X3独立地选自CR

R

在式I的一些方面，R

在式I的一些方面，R

在式I的一些方面，R

*：连接至“连接子”。

R

R

R

R

R

WDR5配体包括但不限于：

其中

*：连接至“连接子”。

X

R

A选自空、任选取代的C

R

R

R

R

R

R

R

R

R

n＝0-6。

在式2A、2B和2C的一些方面，X

在式2A、2B和2C的一些方面，X

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，A选自空、任选取代的C

在式2A、2B和2C的一些方面，A选自空、和任选取代的C

在式2A、2B和2C的一些方面，A为空。

在式2A、2B和2C的一些方面，A为CH

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在一些方面，WDR5配体可以是以下化合物的衍生物：

在一些方面，WDR5配体可以是，例如：

*：连接至“连接子”。

R

B

Y

WDR5配体可结合至WDR5和/或WDR5突变蛋白。

降解/破坏标签(EL)包括但不限于：

其中

V、W、和X独立地选自CR

Y选自CO、CR

Z选自空、CO、CR

R

R

R

在一个实施方案中，式4A-4D的化合物可包括以下：

其中

V、W、和X独立地为CR

Y为CO或CH

Z为CH

R

R

其中

U、V、W、和X独立地选自CR

Y选自CR

Z选自空、CO、CR

R

R

R

其中

R

R

其中

R

R

R

R

R

Ar选自芳基和杂芳基，其各自由独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：F、Cl、CN、NO

R

R

其中

R

V、W、X、和Z独立地为CR

和

其中

R

R

R

R

在一些方面，降解/破坏标签可以是，例如，泊马度胺(Fischer等人，2014)、沙利度胺(Fischer等人，2014)、来那度胺(Fischer等人，2014)、VH032(Galdeano等人，2014；Maniaci等人，2017)、金刚烷(Xie等人，2014)、1-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬烷(E.Wakeling,1995)、nutlin-3a(Vassilev等人，2004)、RG7112(Vu等人，2013)、RG7338、AMG232(Sun等人，2014)、AA-115(Aguilar等人，2017)、贝他定(Hiroyuki Suda等人，1976)、MV1(Varfolomeev等人，2007)、LCL161(Weisberg等人，2010)、FK506(Liu等人，1991)、雷帕霉素(Fan等人，2017；Rodrik-Outmezguine等人，2016)、和/或其类似物。

在一些方面，降解/破坏标签可以是，例如，以下结构之一：

在一些方面，降解/破坏标签可结合至泛素连接酶(例如，诸如cereblon E3连接酶、VHL E3连接酶、MDM2连接酶、TRIM21连接酶、TRIM24连接酶、KEAP1连接酶和/或IAP连接酶等E3连接酶)和/或用作导致WDR5蛋白错误折叠的疏水性基团或标签基团。

在全部上述化合物中，WDR5配体通过连接子缀合至降解/破坏标签。连接子可包括，例如，具有不同长度的、含非环状或环状饱和或不饱和碳、乙二醇、酰胺、氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、芳香族、杂芳族、杂环和/或羰基的基团。

在一些方面，连接子可以为以下结构的部分：

其中

A、W和B，在每次出现时，独立地选自空、或以下的二价部分，所述二价部分选自：R’-R”、R’COR”、R’CO

R’和R”独立地选自空、任选取代的R

R

R

R’和R”、R

m为0至15。

其中

R

R

A、W和B，在每次出现时，独立地选自空、或以下的二价部分，所述二价部分选自：R’-R”、R’COR”、R’CO

R’和R”独立地选自空、任选取代的R

R

R

R’和R”、R

m为0至15；

n，在每次出现时，为0至15；和

o为0至15。

其中

R

R

A和B，在每次出现时，独立地选自空、或以下的二价部分，所述二价部分选自：R’-R”、R’COR”、R’CO

R’和R”独立地选自空、任选取代的R

R

R

R’和R”、R

m，在每次出现时，为0至15；和

n为0至15。

其中

X选自O、NH、和NR

R

A和B独立地选自空、或以下的二价部分，所述二价部分选自：R’-R”、R’COR”、R’CO

R’和R”独立地选自空、任选取代的R

R

R

R’和R”、R

m，在每次出现时，为0至15；

n，在每次出现时，为0至15；

o为0至15；和

p为0至15。

在式8、8A、8B、和8C的一些方面，连接子部分包括选自由3至13元环、3至13元稠环、3至13元桥环和3至13元螺环组成的组的环。

在式8、8A、8B、和8C的一些方面，连接子部分包括由式C1、C2、C3、C4和C5组成的组的环：

在一些方面，连接子可以为以下结构的部分：

其中X为C＝O或CH

Y为C＝O或CH

n为0-15；

其中X为C＝O或CH

Y为C＝O或CH2，

m为0-15，

n为0-6，和

o为0-15；或

其中

X为C＝O或CH

Y为C＝O或CH

R为–CH

n为0-15。

在式C的一些方面，R为3-13元环、3-13元稠环、3-13元桥环、和/或3-13元螺环,其中一种或多种可以包含一个或多个杂原子。

在式C的一些方面，R具有以下的结构：

在一些方面，二价化合物为选自以下化合物的化合物，如下表1中所鉴定的：XF048-117、XF048-118、XF048-119、XF048-120、XF048-121、XF048-122、XF048-123、XF048-124、XF048-125、XF048-126、XF048-127、XF048-128、XF048-129、XF048-130、XF048-131、XF048-132、XF048-133、XF048-134、XF048-135、XF048-136、XF048-137、XF048-138、XF048-139、XF048-140、XF048-141、XF048-142、XF048-143、XF048-144、XF048-145、XF050-166、XF050-169、XF050-165、XF050-159、XF050-160、XF050-161、XF050-162、XF050-156、XF050-164、XF050-158、XF056-23、XF056-25、XF056-26、XF056-24、XF056-32、XF056-72、XF056-38、XF056-39、XF056-104、XF056-118、XF061-111、XF067-66、XF056-124、XF056-125、XF056-126、XF056-127、XF056-128、XF056-129、XF056-130、XF056-131、XF056-132、XF056-133、XF056-134、XF056-135、XF056-136、XF056-137、XF056-138、XF056-139、XF056-140、XF056-141、XF056-142、XF056-143、XF056-144、XF056-145、XF056-146、XF056-147、XF056-148、XF056-149、XF056-150、XF056-151、XF056-152、XF056-153、XF056-157、XF056-158、XF056-159、XF056-160、XF056-161、XF056-162、XF056-163、XF056-164、XF056-165、XF056-166、XF056-167、XF056-168、XF056-169、XF056-170、XF056-171、XF056-172、XF056-173、XF056-174、XF056-175、XF056-176、XF056-177、XF056-178、XF056-179、XF056-180、XF056-181、XF056-182、XF056-183、XF056-184、XF056-185、XF056-186、XF061-104、XF067-67、XF067-68、XF067-131、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-141、XF067-142、XF067-143、XF067-144、XF067-145、XF067-146、XF067-147、XF067-148、XF067-149、XF067-150、XF067-151、XF067-152、XF067-153、XF067-154、XF067-155、XF067-156、XF067-157、XF067-158、XF067-159、XF067-160、XF067-161、XF067-162、XF067-163、XF067-164、XF067-165、XF067-166、XF067-167、XF067-168、XF067-169、XF078-1、XF078-2、XF078-3、XF078-4、XF078-5、XF078-6、XF078-7、XF078-8、XF078-9、XF078-10、XF078-11、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-16、XF078-17、XF078-18、XF078-19、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-31、XF078-32、XF078-33、XF078-34、XF078-35、XF078-36、XF078-37、XF078-38、XF078-39、XF078-40、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-47、XF078-48、XF078-49、XF078-50、XF078-51、XF078-52、XF078-53、XF078-54、XF078-55、XF078-56、XF078-57、XF078-58、XF078-61、XF078-62、XF078-63、XF078-64、XF078-65、XF078-66、XF078-67、XF078-68、XF078-69、XF078-70、XF078-71、XF078-72、XF078-73、XF078-74、XF078-75、XF078-76、XF078-77、XF078-78、XF078-79、XF078-80、XF078-81、XF078-82、XF078-83、XF078-84、XF078-85、XF078-86、XF078-87、XF078-88、XF078-89、XF078-90、XF078-99、XF078-100、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-104、XF078-105、XF078-106、XF078-107、XF078-108、XF078-109、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-116、XF078-117、XF078-118、XF078-119、XF078-120、XF078-121、XF078-122、XF078-123、XF078-124、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-140、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-151、XF078-152、XF078-153、XF078-154、XF078-155、XF078-156、XF078-157、XF078-158、XF078-159、XF078-160、XF061-33、XF061-34、XF061-35、XF061-36、XF061-37、XF061-38、XF061-39、XF061-40、XF061-41、XF061-42、XF061-43、XF061-44、XF061-45、XF061-46、XF061-47、XF061-48、XF061-49、XF061-50、XF061-51、XF061-52、XF061-53、XF061-54、XF061-55、XF061-56、XF061-57、XF061-58、XF061-59、XF061-60、XF061-61、XF082-33、XF082-34、和实例369-432、或其类似物。

在一些方面，本公开提供治疗WDR5介导的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包括通过连接子缀合至降解/破坏标签的WDR5配体的一种或多种二价化合物。WDR5介导的癌症可以是由(异常的)WDR5激活导致的癌症。WDR5介导的癌症可以相对于相同物种和组织类型的野生型组织具有提高的WDR5表达。WDR5介导的疾病的非限制性实例包括白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、子宫颈癌、子宫癌、胃肿瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、结肠直肠癌(CRC)、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、和神经母细胞瘤。

WDR5介导的癌症可以是复发性癌症。WDR5介导的癌症可对于由不同疗法进行的一种或多种在先治疗为难治性的。

在任何前述方法中，二价化合物可以是XF048-117、XF048-118、XF048-119、XF048-120、XF048-121、XF048-122、XF048-123、XF048-124、XF048-125、XF048-126、XF048-127、XF048-128、XF048-129、XF048-130、XF048-131、XF048-132、XF048-133、XF048-134、XF048-135、XF048-136、XF048-137、XF048-138、XF048-139、XF048-140、XF048-141、XF048-142、XF048-143、XF048-144、XF048-145、XF050-166、XF050-169、XF050-165、XF050-159、XF050-160、XF050-161、XF050-162、XF050-156、XF050-164、XF050-158、XF056-23、XF056-25、XF056-26、XF056-24、XF056-32、XF056-72、XF056-38、XF056-39、XF056-104、XF056-118、XF061-111、XF067-66、XF056-124、XF056-125、XF056-126、XF056-127、XF056-128、XF056-129、XF056-130、XF056-131、XF056-132、XF056-133、XF056-134、XF056-135、XF056-136、XF056-137、XF056-138、XF056-139、XF056-140、XF056-141、XF056-142、XF056-143、XF056-144、XF056-145、XF056-146、XF056-147、XF056-148、XF056-149、XF056-150、XF056-151、XF056-152、XF056-153、XF056-157、XF056-158、XF056-159、XF056-160、XF056-161、XF056-162、XF056-163、XF056-164、XF056-165、XF056-166、XF056-167、XF056-168、XF056-169、XF056-170、XF056-171、XF056-172、XF056-173、XF056-174、XF056-175、XF056-176、XF056-177、XF056-178、XF056-179、XF056-180、XF056-181、XF056-182、XF056-183、XF056-184、XF056-185、XF056-186、XF061-104、XF067-67、XF067-68、XF067-131、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-141、XF067-142、XF067-143、XF067-144、XF067-145、XF067-146、XF067-147、XF067-148、XF067-149、XF067-150、XF067-151、XF067-152、XF067-153、XF067-154、XF067-155、XF067-156、XF067-157、XF067-158、XF067-159、XF067-160、XF067-161、XF067-162、XF067-163、XF067-164、XF067-165、XF067-166、XF067-167、XF067-168、XF067-169、XF078-1、XF078-2、XF078-3、XF078-4、XF078-5、XF078-6、XF078-7、XF078-8、XF078-9、XF078-10、XF078-11、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-16、XF078-17、XF078-18、XF078-19、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-31、XF078-32、XF078-33、XF078-34、XF078-35、XF078-36、XF078-37、XF078-38、XF078-39、XF078-40、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-47、XF078-48、XF078-49、XF078-50、XF078-51、XF078-52、XF078-53、XF078-54、XF078-55、XF078-56、XF078-57、XF078-58、XF078-61、XF078-62、XF078-63、XF078-64、XF078-65、XF078-66、XF078-67、XF078-68、XF078-69、XF078-70、XF078-71、XF078-72、XF078-73、XF078-74、XF078-75、XF078-76、XF078-77、XF078-78、XF078-79、XF078-80、XF078-81、XF078-82、XF078-83、XF078-84、XF078-85、XF078-86、XF078-87、XF078-88、XF078-89、XF078-90、XF078-99、XF078-100、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-104、XF078-105、XF078-106、XF078-107、XF078-108、XF078-109、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-116、XF078-117、XF078-118、XF078-119、XF078-120、XF078-121、XF078-122、XF078-123、XF078-124、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-140、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-151、XF078-152、XF078-153、XF078-154、XF078-155、XF078-156、XF078-157、XF078-158、XF078-159、XF078-160、XF061-33、XF061-34、XF061-35、XF061-36、XF061-37、XF061-38、XF061-39、XF061-40、XF061-41、XF061-42、XF061-43、XF061-44、XF061-45、XF061-46、XF061-47、XF061-48、XF061-49、XF061-50、XF061-51、XF061-52、XF061-53、XF061-54、XF061-55、XF061-56、XF061-57、XF061-58、XF061-59、XF061-60、XF061-61、XF082-33、XF082-34、和实例369-432、或其类似物。

在本文公开的方法的一些方面中，二价化合物可以，例如，经口服、胃肠外、皮内、皮下、局部和/或直肠施用。

任何前述方法可以进一步包括用一种或多种用于治疗癌症的另外的治疗方案治疗受试者。所述一种或多种用于治疗癌症的另外的治疗方案可以为，例如，手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、或免疫疗法中的一种或多种。

本公开另外提供鉴定介导WDR5的降解/破坏的二价化合物的方法，所述方法包括提供含有通过连接子缀合至降解/破坏标签的WDR5配体的异端双功能(heterobifunctional)试验化合物、使异端双功能试验化合物与含有泛素连接酶和WDR5的细胞(例如，癌细胞诸如WDR5介导的癌细胞)接触。

如本文所用，术语“约(about)”和“大约(approximately)”定义为在给定值或状态的正或负10％内，优选在所述值或状态的正或负5％内。术语“二价的(bivalent)”和“双功能的(bi-functional)”在本文可交换使用。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述用于本发明的方法和材料；另外，也可以使用本领域已知的合适方法和材料。材料、方法、和实例仅是说明性的而非限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目、和其它参考文献通过引用其整体并入本文。在发生冲突的情况下，以本说明书，包括定义，为准。

从以下详细的说明和附图、以及从权利要求中，本发明的其它特征和优点将变得显而易见。

附图说明

图1A-1C是示出在18小时处理后，各种WDR5降解剂以0、1μM、和10μM在MV4；11细胞中或以1μM在Hela细胞中降低WDR5水平的效果的一系列蛋白印迹。

图2是示出在18小时处理后，XF048-133和XF048-145，但不是OICR-9429，在MV4；11细胞中浓度依赖性降低WDR5水平的一系列蛋白印迹。

图3A-B是示出指定的WDR5降解剂，但不是OICR-9429，在MV4；11细胞中时间依赖性降低WDR5水平的一系列蛋白印迹。

图4示出在指定浓度下处理72小时后，XF048-133比OICR-9429更加显著地降低MV4；11细胞的活力。

图5是示出在18小时处理后，指定的WDR5降解剂在MIAPACA2细胞中浓度依赖性降低WDR5水平的一系列蛋白印迹。

图6是示出在18小时处理后，0、0.1μM、和0.5μM的所选WDR5降解剂在MV4；11细胞中降低WDR5蛋白水平的效果的一系列蛋白印迹。

图7是示出在18小时处理后，0、0.5μM、和1.0μM的来自图6的所选降解剂在MIAPACA2细胞中降低WDR5蛋白水平的效果的一系列蛋白印迹。

图8A-C是示出在18小时处理后，0、0.1μM、和0.5μM的所选降解剂在MIAPACA2细胞中降低WDR5蛋白水平的效果的一系列蛋白印迹。

图9A-C是示出在18小时处理后，0、0.5μM、和1.0μM的或0、1.0μM、和10μM的所选降解剂在MIAPACA2细胞中降低WDR5蛋白水平的效果的一系列蛋白印迹。

图10A-L是示出在18小时处理后，0、0.1μM、和1.0μM的所选降解剂在MV4；11细胞中降低WDR5蛋白水平的效果的一系列蛋白印迹。

图11示出WDR5降解剂XF056-132、XF056-173和XF067-67在胰腺癌细胞系MIAPACA2中显著降低细胞增殖。

具体实施方式

本公开部分地基于以下发现：降解WDR5和/或WDR5突变蛋白的新型异端双功能小分子在WDR5介导的疾病，特别是白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、子宫颈癌、子宫癌、胃肿瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、结肠直肠癌(CRC)、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、和神经母细胞瘤的治疗中是有用的。

由双功能小分子诱导的靶蛋白的选择性降解/破坏的成功策略包括募集E3泛素连接酶和用疏水性标签模拟蛋白错误折叠(Buckley和Crews，2014)。双功能分子具有三部分：一个结合E3泛素连接酶的E3-结合物(binder)部分；一个结合目标蛋白靶标的靶蛋白-结合物部分；和连接E3-结合物部分和靶蛋白-结合物部分的连接子部分(Buckley和Crews，2014)。诱导的接近导致靶标的选择性泛素化，然后其在蛋白酶体处降解。已经鉴定/开发了几种类型的高亲和性小分子E3连接酶配体。它们包括(1)结合cullin-RING泛素连接酶(CRL)复合物的组分cereblon(CRBN或CRL4CRBN)的例如沙利度胺和泊马度胺等免疫调节药物(IMiD)(Bondeson等人，2015；Chamberlain等人，2014；Fischer等人，2014；Ito等人，2010；Winter等人，2015)；(2)结合另一CRL复合物的组分冯希佩尔-林道蛋白(van Hippel-Lindau protein)(VHL或CRL2VHL)的含羟脯氨酸的配体VHL-1(Bondeson等人，2015；Buckley等人，2012a；Buckley等人，2012b；Galdeano等人，2014；Zengerle等人，2015)；(3)选择性结合CRL3复合物的组分KEAP1的化合物7(Davies等人，2016)；(4)选择性结合作为异二聚体(heterodimeric)RING E3连接酶的MDM2的AMG232(Sun等人，2014)；和(5)选择性结合作为同二聚体(homodimeric)RING E3连接酶的IAP的LCL161(Ohoka等人，2017；Okuhira等人，2011；Shibata等人，2017)。所述技术已经成功地应用于多种靶标的降解(Bondeson等人，2015；Buckley等人，2015；Lai等人，2016；Lu等人，2015；Winter等人，2015；Zengerle等人，2015)，但是尚未应用于WDR5或WDR5突变蛋白的降解。此外，已经开发出利用大体积且疏水性的金刚烷基团的疏水标记方法来模拟蛋白错误折叠，导致通过蛋白酶体的靶蛋白的降解(Buckley和Crews，2014)。该方法也已经成功地应用于假激酶Her3的选择性降解(Xie等人，2014)，但尚未应用于WDR5或WDR5突变蛋白的降解。

如以下实施例中所讨论的，本公开提供了新型WDR5降解剂/破坏剂的具体实例，并且检测了示例性降解剂/破坏剂抑制/破坏WDR5功能、抑制WDR5表达、和抑制癌细胞增殖的效果。结果表明这些新型小分子在治疗人类疾病，特别是白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、子宫颈癌、子宫癌、胃肿瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、结肠直肠癌(CRC)、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、和神经母细胞瘤中可为有利的。

已报道许多选择性小分子WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂，例如OICR-9429(Getlik等人，2016)、MM-589(Karatas等人，2017)、和化合物B154(US20180086767A1)。

目前靶向WDR5的可用小分子聚焦于抑制与其结合物的相互作用。在本公开中，采取了不同的方法：开发直接地和选择性地不仅靶向WDR5的蛋白-蛋白相互作用、还靶向其在蛋白水平的表达水平。诱导蛋白降解的策略包括募集E3泛素连接酶、用疏水性标签模拟蛋白错误折叠、和抑制伴侣蛋白。例如，沙利度胺-JQ1二价化合物已用于劫持cereblon E3连接酶，在体外和体内诱导高选择性BET蛋白降解并导致确证的小鼠中白血病进展的延迟(Winter等人，2015)。类似地，还通过另一种E3连接酶VHL诱导BET蛋白降解(Zengerle等人，2015)。使用金刚烷改性的化合物诱导Her3的部分降解(Xie等人，2014)。基于使用二价小分子化合物的此类方法与例如基因敲除或shRNA(短发夹RNA)敲低等技术相比，使体外和体内蛋白表达的调节更灵活。与基因敲除或shRNA敲低不同，小分子方法进一步提供了通过改变相关小分子的施用的浓度和频率来研究疾病模型中的剂量和时间依赖性的机会。

本公开包括本文描述的结构和命名的化合物的全部立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。本公开还包括本文所描述的化合物，无论它们是如何制备的，例如，人工合成、通过生物过程(例如，新陈代谢或酶转化法)、或其组合。

本公开包括本文描述的结构和命名的化合物的药学上可接受的盐。

本文呈现的化合物的一个或多个组成原子可以被原子的同位素以天然或非天然丰度替换(replaced)或取代(substituted)。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包括两个或多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5、或1-6个氘原子。在一些实施方案中，化合物中全部氢原子可由氘原子替换或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氟原子。在一些实施方案中，化合物包括两个或多个氟原子。在一些实施方案中，化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5、或1-6个氟原子。在一些实施方案中，化合物中全部氢原子可由氟原子替换或取代。

降解剂

在一些方面，本公开提供二价化合物，在本文中也称为降解剂，其包括缀合至降解标签的WDR5配体(或靶向部分)。WDR5配体与降解标签的连接可以为直接地或通过连接子间接地。

如本文所用，术语“WD40重复结构域蛋白5(WDR5)配体”或“WDR5配体”或“WDR5靶向部分”被广义地解释，并且涵盖与WDR5缔合(associate with)或与WDR5结合(bind to)的、范围从小分子至大蛋白的宽范围的分子。WDR5配体或靶向部分可以是，例如，小分子化合物(即，分子量小于约1.5千道尔顿(kDa)的分子)、肽或多肽、核酸或寡核苷酸、例如寡糖等碳水化合物、或者抗体或其片段。

WDR5配体或靶向部分可以是能够干扰WDR5与其结合物的蛋白-蛋白相互作用的WDR5蛋白-蛋白抑制剂(例如，OICR-9429(Getlik等人，2016)、MM-589(Karatas等人，2017)、化合物B154(US20180086767A1)、及其类似物)。如本文所用，“WDR5蛋白-蛋白抑制剂”是指限制、减缓或以其它方式引起生理、化学或酶作用或功能的抑制并且导致结合降低至少5％的试剂。抑制剂还可以或者可选地指防止或减少基因或蛋白质的表达、转录、或翻译的药物、化合物、或试剂。抑制剂可以例如，通过结合至或激活/钝化另一种蛋白质或受体来减少或防止蛋白质的功能。

示例性WDR5配体包括但不限于以下列出的化合物：

*：连接至“连接子”。

R

B

Y

如本文所用，术语“降解/破坏标签”是指与泛素连接酶缔合或与泛素连接酶结合以将相应的泛素化机构募集至WDR5、或者诱导WDR5蛋白错误折叠和随后的在蛋白酶体处的降解或功能的丧失的化合物。

在一些方面，本公开的降解/破坏标签包括，例如，泊马度胺(Fischer等人，2014)、沙利度胺(Fischer等人，2014)、来那度胺(Fischer等人，2014)、VH032(Galdeano等人，2014；Maniaci等人，2017)、金刚烷(Xie等人，2014)、1-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬烷(E.Wakeling,1995)、nutlin-3a(Vassilev等人，2004)、RG7112(Vu等人，2013)、RG7338、AMG 232(Sun等人，2014)、AA-115(Aguilar等人，2017)、贝他定(Hiroyuki Suda等人，1976)、MV1(Varfolomeev等人，2007)、LCL161(Weisberg等人，2010)、FK506(Liu等人，1991)、雷帕霉素(Fan等人，2017；Rodrik-Outmezguine等人，2016)、和/或其类似物。

如本文所用，“连接子”是使两个独立的实体彼此结合的键、分子、或分子的组。连接子提供用于两个实体的最佳间距。在一些方面，术语“连接子”是指将WDR5配体桥接至降解/破坏标签的任意试剂或分子。本领域普通技术人员认识到对于本公开的降解剂的功能不是必需的WDR5配体或降解/破坏标签上的位点是连接连接子的理想位点，条件是连接子一旦连接至本公开的缀合物，不会干扰WDR5配体的功能，即其结合WDR5的能力，或降解/破坏标签的功能，即其募集泛素连接酶的能力。

可以调整二价化合物的连接子的长度以使破坏剂/降解剂的分子量最小化，并且避免WDR5配体或靶向部分与泛素连接酶的冲突，或者同时通过疏水性标签诱导WDR5错误折叠。

在一些方面，本公开的降解/破坏标签包括，例如，泊马度胺(Fischer等人，2014)、沙利度胺(Fischer等人，2014)、来那度胺(Fischer等人，2014)、VH032(Galdeano等人，2014；Maniaci等人，2017)、金刚烷(Xie等人，2014)、1-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬烷(E.Wakeling，1995)、nutlin-3a(Vassilev等人，2004)、RG7112(Vu等人，2013)、RG7338、AMG 232(Sun等人，2014)、AA-115(Aguilar等人，2017)、贝他定(Hiroyuki Suda等人，1976)、MV1(Varfolomeev等人，2007)、LCL161(Weisberg等人，2010)、FK506(Liu等人，1991)、雷帕霉素(Fan等人，2017；Rodrik-Outmezguine等人，2016)、及其类似物。降解/破坏标签可以由不同类型和长度的连接子连接至WDR5配体或靶向部分(例如，OICR-9429(Getlik等人，2016)、MM-589(Karatas等人，2017)、化合物B154(US20180086767A1)、及其类似物)结构中的各目标部分，以产生有效的二价化合物。特别地，将泊马度胺或VHL-1连接至分子的任一部分可将cereblon E3连接酶募集至WDR5。

与WT(野生型)细胞相比，本文公开的二价化合物可以选择性地影响WDR5介导的疾病细胞(即，WDR5降解剂/破坏剂可杀死WDR5介导的疾病细胞或抑制WDR5介导的疾病细胞的生长，同时还具有相对低的裂解WT细胞或抑制WT细胞的生长的能力)，例如，其对于一种或多种WDR5介导的疾病细胞的GI

可以使用本文公开的原理和方法开发另外的二价化合物(即，WDR5降解剂/破坏剂)。例如，可以合成和测试其它连接子、降解/破坏标签、和WDR5结合/抑制部分(不限于OICR-9429(Getlik等人，2016)、MM-589(Karatas等人，2017)、化合物B154(US20180086767A1)、及其类似物)。

在一些方面，WDR5降解剂/破坏剂具有如下所示的“PI-连接子-EL”形式：

其中PI(用于“目标蛋白”、即待降解的蛋白的配体)包括WDR5配体(例如，WDR5蛋白-蛋白抑制剂)，和EL(例如，用于E3连接酶的配体)包括降解/破坏标签(例如，E3连接酶配体)。示例性WDR5配体(PI)、示例性降解/破坏标签(EL)、和示例性连接子(连接子)如下所示：

WDR5配体包括但不限于：

其中

*：连接至“连接子”。

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X1、X2、和X3独立地选自CR

R

在式I的一些方面，R

在式I的一些方面，R

在式I的一些方面，R

*：连接至“连接子”。

R

R

R

R

R

WDR5配体包括但不限于：

其中

*：连接至“连接子”。

X

R

A选自空、任选取代的C

R

R

R

R

R

R

R

R

R

n＝0-6。

在式2A、2B和2C的一些方面，X

在式2A、2B和2C的一些方面，X

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，A选自空、任选取代的C

在式2A、2B和2C的一些方面，A选自空、和任选取代的C

在式2A、2B和2C的一些方面，A为空。

在式2A、2B和2C的一些方面，A为CH

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在式2A、2B和2C的一些方面，R

在一些方面，WDR5配体可以为以下化合物的衍生物：

在一些方面，WDR5配体可以是，例如：

*：连接至“连接子”。

R

B

Y

WDR5配体可结合至WDR5和/或WDR5突变蛋白。

降解/破坏标签(EL)包括但不限于：

其中

V、W、和X独立地选自CR

Y选自CO、CR

Z选自空、CO、CR

R

R

R

在一个实施方案中，式4A-4D的化合物可包括以下：

其中

V、W、和X独立地为CR

Y为CO或CH

Z为CH

R

R

其中

U、V、W、和X独立地选自CR

Y选自CR

Z选自空、CO、CR

R

R

R

其中

R

R

其中

R

R

R

R

R

Ar选自芳基和杂芳基，其各自由独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：F、Cl、CN、NO

R

R

其中

R

V、W、X、和Z独立地为CR

和

其中

R

R

R

R

在一些方面，降解/破坏标签可以为，例如，泊马度胺(Fischer等人，2014)、沙利度胺(Fischer等人，2014)、来那度胺(Fischer等人，2014)、VH032(Galdeano等人，2014；Maniaci等人，2017)、金刚烷(Xie等人，2014)、1-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬烷(E.Wakeling,1995)、nutlin-3a(Vassilev等人，2004)、RG7112(Vu等人，2013)、RG7338、AMG232(Sun等人，2014)、AA-115(Aguilar等人，2017)、贝他定(Hiroyuki Suda等人，1976)、MV1(Varfolomeev等人，2007)、LCL161(Weisberg等人，2010)、FK506(Liu等人，1991)、雷帕霉素(Fan等人，2017；Rodrik-Outmezguine等人，2016)、和/或其类似物。

在一些方面，降解/破坏标签可以为，例如，以下结构之一：

在一些方面，降解/破坏标签可结合至泛素连接酶(例如，E3连接酶诸如cereblonE3连接酶、VHL E3连接酶、MDM2连接酶、TRIM21连接酶、TRIM24连接酶、KEAP1 E3连接酶和/或IAP连接酶)和/或用作导致WDR5蛋白错误折叠的疏水性基团或标签。

在全部上述化合物中，WDR5配体通过连接子缀合至降解/破坏标签。连接子可包括，例如，具有不同长度的、含非环状或环状饱和或不饱和碳、乙二醇、酰胺、氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、芳香族、杂芳族、杂环和/或羰基的基团。

在一些方面，连接子可以为以下结构的部分：

其中

A、W和B，在每次出现时，独立地选自空、或以下的二价部分，所述二价部分选自：R’-R”、R’COR”、R’CO

R’和R”独立地选自空、任选取代的R

R

R

R’和R”、R

m为0至15。

其中

R

R

A、W和B，在每次出现时，独立地选自空、或以下的二价部分，所述二价部分选自：R’-R”、R’COR”、R’CO

R

R

R

R’和R”、R

m为0至15；

n，在每次出现时，为0至15；和

o为0至15.

其中

R

R

A和B，在每次出现时，独立地选自空、或以下的二价部分，所述二价部分选自：R’-R”、R’COR”、R’CO

R’和R”独立地选自空、任选取代的R

R

R

R’和R”、R

m，在每次出现时，为0至15；和

n为0至15。

其中

X选自O、NH、和NR

R

A和B独立地选自空、或以下的二价部分，所述二价部分选自：R’-R”、R’COR”、R’CO

R’和R”独立地选自空、任选取代的R

R

R

R’和R”、R

m，在每次出现时，为0至15；

n，在每次出现时，为0至15；

o为0至15；和

p为0至15。

在式8、8A、8B、和8C的一些方面，连接子部分包括选自由3至13元环、3至13元稠环、3至13元桥环和3至13元螺环组成的组的环。

在式8、8A、8B、和8C的一些方面，连接子部分包括选自由式C1、C2、C3、C4和C5组成的组的环：

在一些方面，连接子可以为以下结构的部分：

其中X为C＝O或CH

Y为C＝O或CH

n为0-15；

其中X为C＝O或CH

Y为C＝O或CH

m为0-15，

n为0-6，和

o为0-15；或

其中

X为C＝O或CH

Y为C＝O或CH

R为–CH

n为0-15。

在式C的一些方面，R为3-13元环、3-13元稠环、3-13元桥环、和/或3-13元螺环,其中一种或多种可以包含一个或多个杂原子。

在式C的一些方面，R具有以下的结构：

二价化合物的合成和测试

可以使用本领域已知的标准生物物理检测(例如，等温滴定量热法(ITC)、表面等离子共振法(SPR))来评估新合成的二价化合物(即，WDR5降解剂/破坏剂)的结合亲和力。然后可以使用细胞检测来评估二价化合物诱导WDR5降解和抑制癌细胞增殖的能力。除了评价二价化合物诱导的WDR5或WDR5突变蛋白的蛋白表达的变化之外，还可以评估WDR5复合物(例如，WDR5–mLL1复合物)的酶活性。适用于任何或所有这些步骤的检测是本领域已知的，并且包括，例如，蛋白印迹、定量质谱(MS)分析、流式细胞术、酶抑制、ITC、SPR、细胞生长抑制和异种移植和PDX模型。用于任何或所有这些步骤的合适的细胞系是本领域已知的并且包括，例如，患者AML细胞、MLL易位细胞、李-法美尼综合征(LFS)成纤维细胞、胰腺导管腺癌(PDAC),神经母细胞瘤细胞、和老化的肌纤维相关卫星细胞。

借助非限制性实例，在具体示例性WDR5降解剂/破坏剂的实施例中描述详细的合成方案。

考虑本文公开的化合物的药学上可接受的同位素变体，并且可以使用本领域已知的常规方法或者对应于实施例中描述的那些的方法(用这些试剂的合适同位素变体代替合适的试剂)来合成。具体地，同位素变体为其中至少一个原子被具有相同原子序数、但是原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子取代的化合物。有用的同位素是本领域已知的并且包括，例如，氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、和氯的同位素。因此，示例性同位素包括例如，

同位素变体(例如，包含

考虑本文公开的化合物的药学上可接受的溶剂化物。溶剂化物可以例如通过用同位素变体代替用于使本文公开的化合物结晶的溶剂(例如，D

考虑本文公开的化合物的药学上可接受的氟化变体，并且可以使用本领域已知的常规方法或者对应于实施例中描述的那些的方法(用这些试剂的合适的氟化变体代替合适的试剂)来合成。具体地，氟化变体为其中至少一个氢原子被氟原子取代的化合物。氟化变体可以提供由较大的代谢稳定性引起的治疗优势，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求。

考虑本文公开的化合物的药学上可接受的前药，并且可以使用本领域已知的常规方法或者对应于实施例中描述的那些的方法(例如，将羟基基团或羧酸基团转换至酯基)来合成。如本文所用，“前药”是指可以通过一些化学或生理过程(例如，酶过程和代谢水解)转换至治疗剂的化合物。因此，术语“前药”还指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用至受试者时可以为无活性的，例如酯，但例如通过水解为游离羧酸或游离羟基在体内转换为活性化合物。前药化合物通常提供生物体内的可溶性、组织相容性或缓释的优点。术语“前药”还意味着包括任何共价键合的载体，其在将这样的前药施用至受试者时体内释放活性化合物。活性化合物的前药可通过在常规操作中或在体内以将修饰物裂解的方式将存在于活性化合物中官能团修饰为亲本活性化合物来制备。前药包括其中羟基、氨基、或巯基分别键合至当活性化合物的前药施用至受试者时裂解以形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团的化合物。前药的实例包括但不限于，醇或乙酰胺的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物，和活性化合物中的胺官能团的甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。

示例性WDR5降解剂/破坏剂的特征

在MV4；11和MIAPACA2细胞中表征具体的示例性WDR5降解剂/破坏剂(实施例433-442，图1-10)。双功能化合物XF048-133、XF048-142、和XF048-145，特别地，被发现在MV4；11细胞中以浓度-和时间-依赖性方式有效降低WDR5蛋白水平，同时WDR5抑制剂OICR-9419对降低WDR5蛋白水平无效果(图1-3)。此外，WDR5降解剂XF048-133比WDR5抑制剂OICR-9419更加显著降低MV4；11细胞的活力。此外，XF048-140和XF048-133在MIAPACA2细胞中降低WDR5蛋白水平(图5)。通过筛选大量的假定WDR5降解剂(图6-10)。多个化合物，例如XF048-133、XF048-140、XF050-161、XF050-162、XF050-166、XF056-39、XF056-132、XF056-171、XF056-173、XF056-186、XF061-105、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-142、XF067-146、XF078-1、XF078-2、XF078-6、XF078-8、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-61、XF078-99、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-105、XF078-106、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-121、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-157、XF078-158、XF078-159、和XF078-160，发现可以在MV4；11和/或MIAPACA2细胞中有效降解WDR5。

术语的定义

如本文所用，术语“包含(comprising)”和“包括(including)”以其开放、非限制性意义使用。

“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不含有不饱和的、直链或支链烃链自由基(radical)。烷基可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个碳原子。在某些实施方案中，烷基包括1至15个碳原子(例如，C

“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、含有至少一个双键的、直链或支链烃链自由基基团。烯基可包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个碳原子。在某些实施方案中，烯基包括2至12个碳原子(例如，C

如本文所用，术语“烯丙基”是指–CH

如本文所用，术语“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、含有至少一个三键的、直链或支链烃链自由基基团。炔基可包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个碳原子。在某些实施方案中，炔基包括2至12个碳原子(例如，C

如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至分子的其余部分的如本文所定义的烷基基团。这样的基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基等。

如本文所用，术语“芳基”是指通过从环碳原子去除氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环系统的自由基。所述芳香族单环或多环烃环系统仅含有氢和碳原子。芳基可包括6至18个碳原子，其中环系统中的环的至少一个为完全不饱和的，即，根据休克尔理论(Hückel theory)，其含有环状的、离域的(4n+2)π–电子系统。在某些实施方案中，芳基包括6至14个碳原子(C

术语“杂芳基”是指衍生自含有2至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳族环自由基的自由基。如本文所用，杂芳基自由基可以为单环、二环、三环或四环环系统，其中环系统中的环的至少一个为完全不饱和的，即，根据休克尔理论，其含有环状的、离域的(4n+2)π–电子系统。杂芳基包括稠合的或桥连的环系统。在某些实施方案中，杂芳基是指衍生自3至10元芳族环自由基的自由基(3-10元杂芳基)。在某些实施方案中，杂芳基是指衍生自5至7元芳族环的自由基(5-7元杂芳基)。杂芳基包括稠合的或桥连的环系统。杂芳基自由基中的杂原子(一个或多个)任选地被氧化。一个或多个氮原子，如果存在，任选地被季铵化(quaternized)。杂芳基通过环(一个或多个)的任何原子连接至分子的其余部分。这样的基团的实例包括但不限于，吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲哚啉嗪基(indolizinyl)、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)等。在某些实施方案中，杂芳基通过环碳原子连接至分子的其余部分。在某些实施方案中，杂芳基通过氮原子(N-连接的)或碳原子(C-连接的)连接至分子的其余部分。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。

如本文所用，术语“杂环基”是指非芳香族的、单环、二环、三环、或四环自由基，其在其环系统中具有总计4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13个原子，并且含有3至12个碳原子和1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子，并且条件是所述基团的环不含有两个相邻O原子或两个相邻S原子。杂环基基团可包括稠合的、桥连的或螺环的环系统。在某些实施方案中，杂环基基团包括3至10环原子(3-10元杂环基)。在某些实施方案中，杂环基基团包括3至8个环原子(3-8元杂环基)。在某些实施方案中，杂环基基团包括4至8个环原子(4-8元杂环基)。在某些实施方案中，杂环基基团包括3至6个环原子(3-6元杂环基)。杂环基基团可在将产生稳定化合物的任何可用的原子上含有氧代取代基(oxo substituent)。例如，此类基团可在可用的碳或氮原子上含有氧代原子。如果化学上可行的，此类基团可含有多于一个的氧代取代基。另外，应理解，当这样的杂环基基团含有硫原子时，所述硫原子可被一个或两个氧原子氧化来产生亚砜或砜。4元杂环基基团的实例为氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元环杂烷基基团的实例为吡咯烷基。6元环杂烷基基团的实例为哌啶基。9元环杂烷基基团的实例为吲哚啉基。10元环杂烷基基团的实例为4H-喹嗪基(4H-quinolizinyl)。此类杂环基基团的进一步的实例包括但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂蒎基(oxazepinyl)、二氮杂蒎基(diazepinyl)、硫氮杂蒎基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、喹嗪基、3-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、和1-氧代-2,8,二氮杂螺[4.5]癸-8-基。杂芳基基团可通过碳原子(C-连接的)或氮原子(N-连接的)连接至分子的其余部分。例如，衍生自哌嗪的基团可以是哌嗪-1-基(N-连接的)或哌嗪-2-基(C-连接的)。

术语“环烷基”是指在其环系统中具有总计4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13个碳原子的饱和的、单环、二环、三环、或四环自由基。环烷基可以是稠合的、桥连的或螺环的。在某些实施方案中，环烷基包括3至8个碳环原子(C

术语“亚环烷基”是通过从如上所定义的环烷基中去除氢原子而获得的二齿自由基。此类基团的实例包括但不限于，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、和亚环庚基等。

如本文所用，术语“螺环”具有其常规意义，即，含有两个或多个环的、其中环的两个具有一个共有的环碳的任何环系统。如本文所定义的，螺环环系统的各个环独立地含有3至20个环原子。优选地，它们具有3至10个环原子。螺环系统的非限制性实例包括螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、和螺[4.5]癸烷。

术语“氰基”是指-C≡N基团。

“醛”基团是指–C(O)H基团。

“烷氧基”基团均指–O-烷基，如本文所定义。

“烷氧基羰基”是指-C(O)-烷氧基，如本文所定义。

“烷氨基烷基”基团是指-烷基-NR-烷基基团，如本文所定义。

“烷基磺酰基”基团是指-SO

“氨基”基团是指任选取代的-NH

“氨基烷基”基团是指–烷基-氨基基团，如本文所定义。

“氨基羰基”是指-C(O)-氨基，如本文所定义。

“芳基烷基”基团是指-烷基芳基，其中烷基和芳基如本文所定义。

“芳氧基”基团是指–O-芳基和–O-杂芳基基团两者，如本文所定义。

“芳氧基羰基”是指-C(O)-芳氧基，如本文所定义。

“芳基磺酰基”基团是指-SO

“羰基”基团是指-C(O)-基团，如本文所定义。

“羧酸”基团是指–C(O)OH基团。

“环烷氧基”是指–O-环烷基基团，如本文所定义。

“卤代”或“卤素”基团是指氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”基团是指由一个或多个卤素原子取代的烷基基团。

“羟基”基团是指-OH基团。

“硝基”基团是指-NO

“氧代”基团是指＝O取代基。

“三卤甲基”基团是指由三个卤素原子取代的甲基。

术语“取代”是指特定基团或部分带有独立地选自以下的一种或多种取代基：C

术语“空”是指不存在原子或部分，并且在结构中的相邻原子之间存在键。

术语“任选取代的”是指特定基团可为未被取代的或被如本文所定义的一种或多种取代基取代的。应理解，在本发明的化合物中，当基团被认为是“未被取代的”、或由比将填满化合物中全部原子的化合价少的基团“取代”时，这样的基团中的剩余的化合价将由氢填满。例如，如果C

如本文所用，不同式中的相同符号意味着不同的定义，例如，式1中的R1的定义是根据式1所定义的，式6中R1的定义是根据式6所定义的。

如本文所用，当m(或n或o或p)由范围来定义时，例如，“m为0至15”或“m＝0-3”是指m为0至15的整数(即，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15)或m为0至3的整数(即，m为0、1、2、或3)或为定义范围内的任何整数。

“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐两者。本文所述的二价化合物的任一者的药学上可接受的盐旨在包括任何和全部药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指其保持游离碱(free base)的生物有效性和性能的那些盐，其不为生物学上和其它方面不期待的，并且其由例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、和磷酸等无机酸形成。还包括由以下有机酸形成的盐：例如，脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷基二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸，等，并且包括，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、和水杨酸等。因此，示例性盐包括以下：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、和甲基磺酸盐等。还预期为氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人，"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其全部内容通过引用并入本文)。碱性化合物的酸加成盐可根据本领域技术人员所熟知的方法和技术、通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触来产生盐来制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指其保持游离酸(free acid)的生物有效性和性能的那些盐，其不为生物学上和其它方面不期待的。这些盐可以由向游离酸添加无机碱或有机碱来制备。药学上可接受的碱加成盐可由金属或胺类例如碱和碱土金属或有机胺形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、和铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲、和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺和碱离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、2-二乙基乙醇胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、纳塞卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、二氨基联苄、N-葡甲胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、和聚胺树脂等。参见Berge等人，上述。

如本文所用，不同式中的相同符号意味着不同的定义，例如，式1中的R

如本文所用，当m(或n或o或p)定义为，例如，“m为0至15”或“m＝0-5”意味着m为0至15(或0至5)的整数。

药物组合物

在一些方面，本文所述的组合物和方法包括含有一种或多种本文公开的二价化合物的药物组合物和药物的制备和用途。还包括药物组合物本身。

在一些方面，本文公开的组合物可以包括用于治疗癌症的其它化合物、药物、或试剂。例如，在一些情况下，本文公开的药物组合物可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、五种、或少于十种)化合物组合。这样的另外的化合物可以包括，例如，本领域已知的常规化学治疗剂。当共同施用时，本文公开的WDR5降解剂/破坏剂可以与常规化学治疗剂联合操作以产生机械性地累加或协同治疗效果。

在一些方面，本文公开的组合物的pH可以用药学上可接受的酸、碱、或缓冲剂调整，以增强WDR5降解剂/破坏剂或其递送形式的稳定性。

药物组合物通常包括药学上可接受的载体、佐剂、或载质(vehicle)。如本文所用，短语“药学上可接受的”是指当施用于人时通常被认为是生理学上可耐受的、并且通常不产生过敏或者诸如胃部不适、和头晕等类似的不良反应的分子实体和组合物。药学上可接受的载体、佐剂、或载质为可以与本发明的化合物一起施用于患者，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时不破坏其药理活性且为无毒的组合物。示例性的常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂、或载质包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。

特别地，可以用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和载质包括但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯等自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如吐温等用于药物剂型的表面活性剂或其它类似的聚合物输送基质，例如人血清白蛋白等血清蛋白，例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾等缓冲物质，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或者电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素系物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。例如α-、β-、和γ-环糊精等环糊精也可以有利地用于增强本文所述的各式的化合物的递送。

如本文所用，将本文公开的WDR5降解剂/破坏剂定义为包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，例如本文公开的化合物或试剂的氨基甲酸酯、酯、磷酸酯、酯的盐，或其它衍生物，其在施用至接受者时，能(直接地或间接地)提供本文所述的化合物、或其活性代谢物或残余物。特别有利的衍生物和前药是相对于亲本物质(parent specie)，当将此类化合物施用至哺乳动物时增加本文公开的化合物的生物利用度(例如，通过使口服施用的化合物更容易地被吸收至血液中)或增强母体化合物向生物区室(例如，脑或淋巴系统)的递送的衍生物和前药。优选的前药包括其中增强水溶性或通过肠膜的主动转运的基团附加于本文所述的各式的结构的衍生物。此类衍生物在无过度实验的情况下对于本领域技术人员来说是可识别的。然而，参考Burger的Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，第1卷：Principlesand Practice的教导，其通过引用教导此类衍生物的程度并入本文。

本文公开的WDR5降解剂/破坏剂包括纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体、非对映异构外消旋体和内消旋形式的混合物、和其药学上可接受的盐、溶剂复合物、形态学形式、或氘代衍生物。

特别地，本文公开的WDR5降解剂/破坏剂的药学上可接受的盐包括，例如衍生自药学上可接受的无机和有机酸和碱的那些盐。合适的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、和十一烷酸盐。源自合适的碱的盐包括，例如，碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N-(烷基)4+盐。本发明还包括本文公开的WDR5降解剂/破坏剂的任意碱性含氮基团的季铵化。通过此类季铵化可以获得水溶性或油溶性或可分散的产物。

在一些方面，本文公开的药物组合物可以包含有效量的一种或多种WDR5降解剂/破坏剂。如本文所用，术语“有效量”和“有效治疗”是指在施用的背景内有效地产生预期的效果或生理结果(例如，治疗或预防细胞生长、细胞增殖、或癌症)的一段时间内(包括急性或慢性施用以及周期性或连续施用)使用的本文所述的一种或多种化合物或药物组合物的量或浓度。在一些方面，药物组合物可以进一步包括以有效地引起预期效果或生理结果(例如，治疗或预防细胞生长、细胞增殖、或癌症)的量用于治疗癌症的一种或多种另外的化合物、药物或试剂(例如，常规化学治疗剂)。

在一些方面，可以配制本文公开的药物组合物以在美国销售、进口至美国、或者从美国出口。

药物组合物的施用

可以将本文公开的药物组合物配制或调整，以通过任意途径，例如由食品和药物管理局(FDA)批准的任意途径施用给受试者。示例性方法记载于FDA数据标准手册(DSM)(可获得自http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographs)。特别地，药物组合物可以配制用于口服、胃肠外、或透皮递送，并且经口服、胃肠外、或透皮递送施用。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、腹膜内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、和颅内注射或输注技术。

例如，本文公开的药物组合物可以例如，局部地、经直肠、经鼻(例如，通过吸入喷雾或雾化器)、经口腔、经阴道、真皮下(subdermally)(例如，通过注射或通过植入式贮药器)、或者经眼部施用。

例如，本发明的药物组合物可以以任意口服可接受的剂型口服施用，所述口服可接受的剂型包括但不限于，胶囊、片剂、乳液和水性混悬液、分散体和溶液。在口服使用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加例如硬脂酸镁等润滑剂。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液或乳液时，可以将悬浮或溶解于油相中的活性成分与乳化剂或悬浮剂组合。如果期望，可以添加某些甜味剂、调味剂、或着色剂。

例如，本发明的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中溶融以释放活性组分。此类材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

例如，本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物制剂的领域中熟知的技术来制备，并且可以制备成盐水中的溶液，使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。

例如，本发明的药物组合物可以通过注射(例如，作为溶液或粉末)施用。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(如，例如，吐温80)和悬浮剂来配制此类组合物。无菌可注射制剂也可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载质和溶剂包括甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以采用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式，是天然的药学上可接受的油。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，或者通常用于配制如乳液和/或悬浮液等药学上可接受的剂型的羧甲基纤维素或类似的分散剂。例如吐温、Span等其它常用的表面活性剂，或者通常用于制造药学上可接受的固体、液体、或其它剂型的其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制的目的。

在一些方面，本发明的药物组合物的有效剂量可以包括，但不限于，例如，约0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2500、5000、或10000mg/kg/天，或者根据特定药物组合物的要求。

当本文公开的药物组合物包括本文所述的各式的化合物(例如，WDR5降解剂/破坏剂)与一种或多种另外的化合物(例如，用于治疗癌症或任意其它病症或疾病，包括已知与癌症相关或由癌症引起的病症或疾病的一种或多种另外的化合物、药物或试剂)的组合时，化合物和另外的化合物两者应当以单一疗法方案中通常施用的剂量的约1至100％之间、并且更优选为约5至95％之间的剂量水平存在。作为多剂量方案的一部分，另外的试剂可以与本发明的化合物分开施用。可选地，那些试剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。

在一些方面，本文公开的药物组合物可以与施用说明一起包括在容器、包装、或分配器中。

治疗方法

本文公开的方法考虑施用有效量的化合物或组合物以实现期望的或所述的效果。通常，本发明的化合物或组合物将每天施用约1至约6次，或者可选地或另外，以连续输注施用。此类施用可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。典型的制剂包含约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可选地，此类制剂可以包含约20％至约80％的活性化合物。

在一些方面，本公开提供使用包括WDR5降解剂/破坏剂的组合物的方法，所述组合物包括在以下方法中的本文公开的药物组合物(下文表示为‘X’)：

用作治疗本文公开的一种或多种疾病或病况(例如，癌症，在以下实例中称为‘Y’)的药物的物质X。物质X在制备用于治疗Y的药物中的用途；和用于治疗Y的物质X。

在一些方面，所公开的方法包括向需要或者已经确定需要此类治疗的受试者(例如，哺乳动物受试者，例如，人类受试者)施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物。在一些方面，所公开的方法包括选择受试者并且向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物，并且根据需要任选地重复施用以预防或治疗癌症。

在一些方面，受试者选择可以包括从受试者(例如，候选受试者)获得样品并且测试样品以指示受试者适合用于选择。在一些方面，例如，可以由医疗保健专业人员确认或鉴定受试者曾经患有或正患有病况或疾病。在一些方面，合适的受试者包括，例如，患有或曾经患有病症或疾病但是已解决疾病或其一个方面、(例如，相对于具有相同病况或疾病的其它受试者(例如，大多数受试者))呈现减轻的疾病症状、或者在例如(例如，相对于具有相同病况或疾病的其它受试者(例如，大多数受试者))无症状状态下(例如，相对于具有相同病况或疾病的其它受试者(例如，大多数受试者))具有病况或疾病的情况下长时间存活的受试者。在一些方面，可以从患者记录、家族史、或检测阳性免疫应答的指示来显示对病况或疾病的阳性免疫应答。在一些方面，在受试者选择中可以包括多方。例如，第一方可以从候选受试者获得样品，并且第二方可以测试样品。在一些方面，受试者可以由医疗从业者(例如，全科医生)选择或提及。在一些方面，受试者选择可以包括从选择的受试者获得样品并且贮存样品或者将其用于本文公开的方法。样品可以包括例如，细胞或细胞群。

在一些方面，治疗方法可以根据受试者所患疾病或病症(例如，WDR5介导的疾病)的预防或治疗的需要而包括一种或多种本文公开的化合物的单次施用、多次施用、和重复施用。在一些方面，治疗方法可以包括评估受试者在治疗前、治疗期间、或治疗后的疾病水平。在一些方面，治疗可以持续直至检测到受试者的疾病的水平的降低。

如本文所用，术语“受试者”是指任意动物。在一些情况下，受试者是哺乳动物。在一些情况下，如本文所用，术语“受试者”是指人类(例如，男性、女性、或儿童)。

如本文所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、或“施用(administration)”是指植入、摄取、注射、吸入、或以其它方式吸收化合物或组合物，无论其形式如何。例如，本文公开的方法包括施用有效量的化合物或组合物以实现期望的或所述的效果。

本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、或“治疗(treatment)”是指部分地或完全地减轻、抑制、改善、或缓解受试者所患的疾病或病况。这意味着疾病或病症(例如，癌症)的一种或多种症状得到改善或以其它方式有益地改变的任何方式。如本文所用，特定病症(例如，癌症)的症状的改善是指可归因于通过本发明的组合物和方法的治疗或者与通过本发明的组合物和方法的治疗相关的任何减轻，无论是永久的或暂时的，持久的或瞬时的。在一些实施方案中，治疗可以促进或导致例如肿瘤细胞(例如，在受试者中)的数量相对于治疗前肿瘤细胞的数量的减少；肿瘤细胞(例如，在受试者中)的活力(例如，平均(average/mean)活力)相对于治疗前肿瘤细胞的活力降低；肿瘤细胞的生长的速率的降低；局部或远端肿瘤转移速率的降低；或者与受试者中一种或多种肿瘤相关的一种或多种症状相对于治疗前的受试者的症状的减少。

如本文所用，术语“治疗癌症”是指在本文所述的降解剂/破坏剂(例如，WDR5降解剂/破坏剂)的存在下，导致肿瘤的生长速率、和/或肿瘤的大小和/或局部或远端肿瘤转移速率、和/或受试者的总体肿瘤负荷的部分或完全降低，和/或肿瘤存活率的任意降低。

如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、和“预防(prevention)”应当指受试者中疾病发生的降低或者获得疾病或其相关症状的风险降低。预防可以是完全的，例如，受试者中疾病或病理细胞的完全不存在。预防也可以是部分的，使得受试者中疾病或病理细胞的发生少于、发生晚于、或者发展地更慢于在无本发明的情况下发生的疾病或病理细胞。可用WDR5降解剂/破坏剂的示例性WDR5介导的疾病包括，例如，白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、子宫颈癌、子宫癌、胃肿瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、结肠直肠癌(CRC)、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、和神经母细胞瘤。

如本文所用，术语在受试者中“预防疾病”(例如，预防癌症)是指例如，在一种或多种症状发生或者例如由患者或患者的医生检测到之前，阻止受试者的疾病的一种或多种症状的发展。优选地，疾病(例如，癌症)根本不发展，即，没有检测到疾病的症状。然而，它还可以导致疾病的一种或多种症状的发展的延迟或减缓。可选地，或另外，它可以导致一种或多种随后发展的症状的严重性降低。

任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄率，药物组合，疾病、病况或症状的严重程度和病程，患者对疾病、病况或症状的处置，以及治疗医师的判断。

有效量可以以一种或多种施用、应用或剂量来施用。治疗化合物的治疗有效量(即，有效剂量)取决于所选的治疗化合物。此外，用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗受试者可以包括单次治疗或一系列治疗。例如，有效量可以施用至少一次。组合物可以从每天一次以上至每周一次以上施用；包括每隔一天一次。技术人员将理解某些因素可能影响有效地治疗受试者所需的剂量和时间，包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康状况或年龄、以及存在的其它疾病。

施用后，可以评价受试者以检测、评估、或确定其疾病的水平。在一些情况下，治疗可以持续直至检测到受试者的疾病的水平的变化(例如，减少)。在改善患者的病症(例如，受试者中疾病水平的变化(例如，降低))时，如果需要，可以施用维持剂量的本文公开的化合物、或组合物。随后，施用的剂量或频率、或两者可以例如作为症状的函数降低至保持改善的病症的水平。然而，患者可能在任意疾病症状复发时需要长期间歇性治疗。

还通过以下实施例描述和说明本公开。然而，在说明书任何地方的这些和其它实施的用途仅为说明性的，而不在于限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样地，本发明不限于本文所描述的任何特定优选实施方案或方面。实际上，在阅读本说明书后，许多修饰和变化对于本领域技术人员是显而易见的，并且可在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出此类变化。因此，本发明仅受所附权利要求书以及那些权利要求所赋予权利的等同物的全部范围的限制。

实施例

实施例1：中间体1的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例2：中间体2的合成

向二氯甲烷(10mL)中的中间体1(238mg，0.43mmol)(Getlik等人，2016)、和叔丁基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(137mg，0.86mmol，2.0当量)的溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(183mg，0.86mmol)。在过夜搅拌后，添加饱和碳酸氢钠以终止反应。用DCM(3x10mL)提取混合物，经Na

实施例3：XF048-117的合成

向DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)的溶液添加VHL-PEG1-CH

实施例4：XF048-118的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-PEG1-CH

实施例5：XF048-119的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例6：XF048-120的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例7：XF048-121的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例8：XF048-122的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例9：XF048-123的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-PEG4-CH

实施例10：XF048-124的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例11：XF048-125的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例12：XF048-126的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-C2-COOH(9.6mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-126。XF048-126作为TFA盐形式的白色固体获得(13.5mg，产率68％)。

实施例13：XF048-127的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-C3-COOH(9.8mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-127。XF048-127作为TFA盐形式的白色固体获得(10.5mg，产率52％)。

实施例14：XF048-128的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-C4-COOH(10.0mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-128。XF048-128作为TFA盐形式的白色固体获得(11.2mg，产率55％)。

实施例15：XF048-129的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-C5-COOH(10.3mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-129。XF048-129作为TFA盐形式的白色固体获得(10.8mg，产率52％)。

实施例16：XF048-130的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-C6-COOH(10.5mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-130。XF048-130作为TFA盐形式的白色固体获得(11.5mg，产率55％)。

实施例17：XF048-131的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-C7-COOH(10.5mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-131。XF048-131作为TFA盐形式的白色固体获得(10.4mg，产率49％)。

实施例18：XF048-132的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-C8-COOH(11.1mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-132。XF048-132作为TFA盐形式的白色固体获得(7.2mg，产率34％)。

实施例19：XF048-133的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、VHL-C9-COOH(11.3mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-133。XF048-133作为TFA盐形式的白色固体获得(7.7mg，产率35％)。

实施例20：XF048-134的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-6(6.0mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-134。XF048-134作为TFA盐形式的黄色固体获得(8.2mg，产率50％)。

实施例21：XF048-135的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-7(6.2mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-135。XF048-135作为TFA盐形式的黄色固体获得(8.2mg，产率49％)。

实施例22：XF048-136的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-8(6.5mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-136。XF048-136作为TFA盐形式的黄色固体获得(7.5mg，产率44％)。

实施例23：XF048-137的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-9(6.7mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-137。XF048-137作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.2mg，产率71％)。

实施例24：XF048-138的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-10(7.2mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-138。XF048-138作为TFA盐形式的黄色固体获得(11.5mg，产率66％)。

实施例25：XF048-139的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-11(7.2mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-139。XF048-139作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.5mg，产率59％)。

实施例26：XF048-140的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-12(7.5mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-140。XF048-140作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.5mg，产率70％)。

实施例27：XF048-141的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-20(7.0mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-141。XF048-141作为TFA盐形式的黄色固体获得(16.5mg，产率95％)。

实施例28：XF048-142的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-21(7.8mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-142。XF048-142作为TFA盐形式的黄色固体获得(14.4mg，产率79％)。

实施例29：XF048-143的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-22(8.6mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-143。XF048-143作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.0mg，产率63％)。

实施例30：XF048-144的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-23(9.4mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-144。XF048-144作为TFA盐形式的黄色固体获得(14.4mg，产率73％)。

实施例31：XF048-145的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(13.0mg，0.018mmol)、PML-24(10.2mg，0.018mmol，1.0当量)、EDCI(5.3mg，0.027mmol，1.5当量)、HOAt(3.7mg，0.027mmol，1.5当量)、和NMM(5.6mg，0.054mmol，3.0当量)合成XF048-145。XF048-145作为TFA盐形式的黄色固体获得(6.2mg，产率30％)。

实施例32：XF050-166的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(9.2mg，0.015mmol)、VHL-C9-CO

实施例33：中间体3的合成

根据制备中间体2的标准过程从DCM(3mL)中的中间体1(55.4mg，0.1mmol)、叔丁基(3-氧代丙基)氨基甲酸酯(34.6mg，0.2mmol，2.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(42.2mg，0.2mmol，2.0当量)合成中间体3。中间体3作为TFA盐形式的白色固体获得(10.2mg，产率16％)。

实施例34：中间体4的合成

根据制备中间体2的标准过程从DCM(3mL)中的中间体1(55.4mg，0.1mmol)、叔丁基(5-氧代戊基)氨基甲酸酯(40.2mg，0.2mmol，2.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(42.2mg，0.2mmol，2.0当量)合成中间体4。中间体4作为TFA盐形式的白色固体获得(15.3mg，产率24％)。

实施例35：中间体5的合成

根据制备中间体2的标准过程从DCM(3mL)中的中间体1(55.4mg，0.1mmol)、叔丁基(6-氧代己基)氨基甲酸酯(43mg，0.2mmol，2.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(42.2mg，0.2mmol，2.0当量)合成中间体5。中间体5作为TFA盐形式的白色固体获得(20mg，产率31％)。

实施例36：XF050-169的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体3(16mg，0.025mmol)、VHL-C9-CO

实施例37：XF050-165的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体4(7mg，0.011mmol)、VHL-C9-CO

实施例38：XF050-159的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体5(7mg，0.011mmol)、VHL-C9-CO

实施例39：XF050-160的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(10mg，0.017mmol)、VHL-C10-CO

实施例40：XF050-161的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(10mg，0.017mmol)、VHL-C11-CO

实施例41：XF050-162的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(10mg，0.017mmol)、VHL-C12-CO

实施例42：XF050-156的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体3(10mg，0.016mmol)、PML-24(9.3mg，0.016mmol，1.0当量)、EDCI(4.6mg，0.024mmol，1.5当量)、HOAt(3.3mg，0.024mmol，1.5当量)、和NMM(4.8mg，0.048mmol，3.0当量)合成XF050-156。XF050-156作为TFA盐形式的黄色固体获得(5.6mg，产率30％)。

实施例43：XF050-164的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体4(7mg，0.011mmol)、PML-24(6.2mg，0.011mmol，1.0当量)、EDCI(3.1mg，0.016mmol，1.5当量)、HOAt(2.2mg，0.016mmol，1.5当量)、和NMM(3.2mg，0.032mmol，3.0当量)合成XF050-164。XF050-164作为TFA盐形式的黄色固体获得(2.6mg，产率20％)。

实施例44：XF050-158的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体5(7mg，0.011mmol)、PML-24(6.2mg，0.011mmol，1.0当量)、EDCI(3.1mg，0.016mmol，1.5当量)、HOAt(2.2mg，0.016mmol，1.5当量)、和NMM(3.2mg，0.032mmol，3.0当量)合成XF050-158。XF050-158作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.8mg，产率96％)。

实施例45：XF056-23的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(8.4mg，0.014mmol)、PML-25(8.5mg，0.014mmol，1.0当量)、EDCI(4.1mg，0.021mmol，1.5当量)、HOAt(2.9mg，0.021mmol，1.5当量)、和NMM(4.2mg，0.042mmol，3.0当量)合成XF056-23。XF056-23作为TFA盐形式的黄色固体获得(6mg，产率36％)。

实施例46：XF056-25的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(8.4mg，0.014mmol)、PML-26(9.8mg，0.014mmol，1.0当量)、EDCI(4.1mg，0.021mmol，1.5当量)、HOAt(2.9mg，0.021mmol，1.5当量)、和NMM(4.2mg，0.042mmol，3.0当量)合成XF056-25。XF056-25作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.3mg，产率52％)。

实施例47：XF056-26的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(8.4mg，0.014mmol)、PML-27(10.4mg，0.014mmol，1.0当量)、EDCI(4.1mg，0.021mmol，1.5当量)、HOAt(2.9mg，0.021mmol，1.5当量)、和NMM(4.2mg，0.042mmol，3.0当量)合成XF056-26。XF056-26作为TFA盐形式的黄色固体获得(6.5mg，产率35％)。

实施例48：XF056-24的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(8.4mg，0.014mmol)、LML-1(7.7mg，0.014mmol，1.0当量)、EDCI(4.1mg，0.021mmol，1.5当量)、HOAt(2.9mg，0.021mmol，1.5当量)、和NMM(4.2mg，0.042mmol，3.0当量)合成XF056-24。XF056-24作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.9mg，产率69％)。

实施例49：XF056-32的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(10mg，0.017mmol)、TML-1(9.5mg，0.017mmol，1.0当量)、EDCI(4.9mg，0.026mmol，1.5当量)、HOAt(3.5mg，0.026mmol，1.5当量)、和NMM(5.3mg，0.052mmol，3.0当量)合成XF056-32。XF056-32作为TFA盐形式的白色固体获得(14.2mg，产率69％)。

实施例50：XF056-72的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(11.7mg，0.02mmol)、TML-2(12mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF056-72。XF056-72作为TFA盐形式的白色固体获得(17.7mg，产率77％)。

实施例51：XF056-38的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(10mg，0.017mmol)、LML-2(6.8mg，0.017mmol，1.0当量)、EDCI(4.9mg，0.026mmol，1.5当量)、HOAt(3.5mg，0.026mmol，1.5当量)、和NMM(5.3mg，0.052mmol，3.0当量)合成XF056-38。XF056-38作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.4mg，产率56％)。

实施例52：XF056-39的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(10mg，0.017mmol)、TML-3(7.1mg，0.017mmol，1.0当量)、EDCI(4.9mg，0.026mmol，1.5当量)、HOAt(3.5mg，0.026mmol，1.5当量)、和NMM(5.3mg，0.052mmol，3.0当量)合成XF056-39。XF056-39作为TFA盐形式的白色固体获得(11.2mg，产率66％)。

实施例53：XF056-104的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(12mg，0.02mmol)、PML-28(8.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(5.8mg，0.026mmol，1.5当量)、HOAt(4.2mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF056-104。XF056-104作为TFA盐形式的黄色固体获得(17.7mg，产率88％)。

实施例54：XF056-118的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(12mg，0.02mmol)、VHL-C9-COOH阴性对照1(12.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(5.8mg，0.026mmol，1.5当量)、HOAt(4.2mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF056-118。XF056-118作为TFA盐形式的白色固体获得(20.5mg，产率85％)。

实施例55：中间体6和7的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例56：XF061-111的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体7(11.7mg，0.02mmol)、VHL-C9-COOH(12.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(5.8mg，0.026mmol，1.5当量)、HOAt(4.2mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF061-111。XF056-118作为TFA盐形式的白色固体获得(7.4mg，产率31％)。

实施例57：XF067-66的合成

根据制备XF048-117的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体2(12mg，0.02mmol)、VHL-C9-COOH阴性对照2(12.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(5.8mg，0.026mmol，1.5当量)、HOAt(4.2mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF067-66。XF067-66作为TFA盐形式的白色固体获得(9.3mg，产率39％)。

实施例58：中间体8的合成

向DMSO(1mL)中的中间体1(22.2mg，0.04mmol)的溶液添加(叔丁氧基羰基)甘氨酸(7mg，0.04mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(11.6mg，0.06mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(8.2mg，0.06mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(12.2mg，0.12mmol，3.0当量)。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例59：中间体9的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(22.2mg，0.04mmol)、3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(7.6mg，0.04mmol，1.0当量)、EDCI(11.6mg，0.06mmol，1.5当量)、HOAt(8.2mg，0.06mmol，1.5当量)、和NMM(12.2mg，0.12mmol，3.0当量)合成中间体9。中间体9(XF078-163)作为TFA盐形式的白色固体获得(28.9mg，产率77％)。

实施例60：中间体10的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(22.2mg，0.04mmol)、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(8.2mg，0.04mmol，1.0当量)、EDCI(11.6mg，0.06mmol，1.5当量)、HOAt(8.2mg，0.06mmol，1.5当量)、和NMM(12.2mg，0.12mmol，3.0当量)合成中间体10。中间体10(XF078-164)作为TFA盐形式的白色固体获得(18mg，产率70％)。

实施例61：中间体11的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(33.3mg，0.06mmol)、5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸(13mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体11。中间体11(XF078-166)作为TFA盐形式的白色固体获得(40.2mg，产率98％)。

实施例62：中间体12的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(33.3mg，0.06mmol)、6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸(13.9mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体12。中间体12(XF078-167)作为TFA盐形式的白色固体获得(26.7mg，产率67％)。

实施例63：中间体13的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(33.3mg，0.06mmol)、7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚酸(14.7mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体13。中间体13(XF078-168)作为TFA盐形式的白色固体获得(35.6mg，产率87％)。

实施例64：中间体14的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(33.3mg，0.06mmol)、8-((叔丁氧基羰基)氨基)辛酸(15.5mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体14。中间体14(XF078-169)作为TFA盐形式的白色固体获得(36.2mg，产率87％)。

实施例65：中间体15的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(33.3mg，0.06mmol)、9-((叔丁氧基羰基)氨基)壬酸(16.4mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体66。中间体15(XF078-170)作为TFA盐形式的白色固体获得(38.5mg，产率91％)。

实施例66：中间体16的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(33.3mg，0.06mmol)、10-((叔丁氧基羰基)氨基)癸酸(17.2mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体16。中间体16(XF078-171)作为TFA盐形式的白色固体获得(35.5mg，产率82％)。

实施例67：中间体17的合成

根据制备中间体8的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体1(33.3mg，0.06mmol)、11-((叔丁氧基羰基)氨基)十一烷酸(18.2mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体17。中间体17(XF078-172)作为TFA盐形式的白色固体获得(39.7mg，产率91％)。

实施例68：中间体19的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例69：中间体20的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例70：XF056-124的合成

向DMSO(1mL)中的中间体19(11.9mg，0.022mmol)的溶液添加VHL-CH

实施例71：XF056-125的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(11.9mg，0.022mmol)、VHL-CH

实施例72：XF056-126的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(11.9mg，0.022mmol)、VHL-CH

实施例73：XF056-127的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(11.9mg，0.022mmol)、VHL-CH

实施例74：XF056-128的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-CH

实施例75：XF056-129的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-CH

实施例76：XF056-130的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-CH

实施例77：XF056-131的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.022mmol)、VHL-CH

实施例78：XF056-132的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C1-NH

实施例79：XF056-133的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C2-NH

实施例80：XF056-134的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C3-NH

实施例81：XF056-135的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C4-NH

实施例82：XF056-136的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C5-NH

实施例83：XF056-137的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C6-NH

实施例84：XF056-138的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C7-NH

实施例85：XF056-139的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C8-NH

实施例86：XF056-140的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C9-NH

实施例87：XF056-141的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、VHL-C10-NH

实施例88：XF056-142的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-1(9.5mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-142。XF056-142作为TFA盐形式的黄色固体获得(5.1mg，产率24％)。

实施例89：XF056-143的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-2(12.4mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-143。XF056-143作为TFA盐形式的黄色固体获得(16.3mg，产率73％)。

实施例90：XF056-144的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-3(13.5mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-144。XF056-144作为TFA盐形式的黄色固体获得(15mg，产率64％)。

实施例91：XF056-145的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-4(13.6mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-145。XF056-145作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.5mg，产率39％)。

实施例92：XF056-146的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-5(14.6mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-146。XF056-146作为TFA盐形式的黄色固体获得(16.3mg，产率64％)。

实施例93：XF056-147的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-13(10.3mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-147。XF056-147作为TFA盐形式的黄色固体获得(17.5mg，产率86％)。

实施例94：XF056-148的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-14(10.7mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-148。XF056-148作为TFA盐形式的黄色固体获得(17.4mg，产率84％)。

实施例95：XF056-149的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-15(11mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-149。XF056-149作为TFA盐形式的黄色固体获得(11.5mg，产率55％)。

实施例96：XF056-150的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-16(11.3mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-150。XF056-150作为TFA盐形式的黄色固体获得(17.3mg，产率81％)。

实施例97：XF056-151的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-17(9.8mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-151。XF056-151作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.1mg，产率47％)。

实施例98：XF056-152的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-18(12mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-152。XF056-152作为TFA盐形式的黄色固体获得(16.2mg，产率74％)。

实施例99：XF056-153的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(13mg，0.024mmol)、PML-19(12.3mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(6.8mg，0.04mmol，1.5当量)、HOAt(4.8mg，0.04mmol，1.5当量)、和NMM(8.1mg，0.08mmol，3.0当量)合成XF056-153。XF056-153作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.5mg，产率47％)。

实施例100：XF056-157的合成

向DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)的溶液添加VHL-CH

实施例101：XF056-158的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-CH

实施例102：XF056-159的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-CH

实施例103：XF056-160的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-CH

实施例104：XF056-161的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-CH

实施例105：XF056-162的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-CH

实施例106：XF056-163的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-CH

实施例107：XF056-164的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-CH

实施例108：XF056-165的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C1-NH

实施例109：XF056-166的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C2-NH

实施例110：XF056-167的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C3-NH

实施例111：XF056-168的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C4-NH

实施例112：XF056-169的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C5-NH

实施例113：XF056-170的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C6-NH

实施例114：XF056-171的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C7-NH

实施例115：XF056-172的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C8-NH

实施例116：XF056-173的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C9-NH

实施例117：的合成XF056-174

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、VHL-C10-NH

实施例118：XF056-175的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-1(9mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-175。XF056-175作为TFA盐形式的黄色固体获得(7.2mg，产率43％)。

实施例119：XF056-176的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-2(9.8mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-176。XF056-176作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.2mg，产率68％)。

实施例120：XF056-177的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-3(10.7mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-177。XF056-177作为TFA盐形式的黄色固体获得(11.7mg，产率63％)。

实施例121：XF056-178的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-4(10.7mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-178。XF056-178作为TFA盐形式的黄色固体获得(7mg，产率36％)。

实施例122：XF056-179的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-5(11.6mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-179。XF056-179作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.2mg，产率50％)。

实施例123：XF056-180的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-13(8.2mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-180。XF056-180作为TFA盐形式的黄色固体获得(6.3mg，产率39％)。

实施例124：XF056-181的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-14(8.4mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-181。XF056-181作为TFA盐形式的黄色固体获得(11.5mg，产率70％)。

实施例125：XF056-182的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-15(8.7mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-182。XF056-182作为TFA盐形式的黄色固体获得(13.4mg，产率81％)。

实施例126：XF056-183的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-16(9mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-183。XF056-183作为TFA盐形式的黄色固体获得(13.1mg，产率78％)。

实施例127：XF056-184的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-17(7.8mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-184。XF056-184作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.5mg，产率55％)。

实施例128：XF056-185的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-18(9.5mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-185。XF056-185作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.3mg，产率53％)。

实施例129：XF056-186的合成

根据制备XF056-157的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(10.6mg，0.019mmol)、PML-19(9.8mg，0.019mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.6mg，0.029mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4mg，0.029mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(5.9mg，0.058mmol，3.0当量)合成XF056-186。XF056-186作为TFA盐形式的黄色固体获得(13.9mg，产率79％)。

实施例130：XF061-104的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(18.3mg，0.033mmol)、VHL-C1-NH

实施例131：XF067-67的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(11mg，0.02mmol)、VHL-C1-NH

实施例132：XF067-68的合成

根据制备XF056-124的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(11mg，0.02mmol)、VHL-C1-NH

实施例133：中间体21的合成

向DMSO(1mL)中的中间体19(32.8mg，0.06mmol)的溶液添加叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(9.6mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(18.2mg，0.12mmol，3.0当量)。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例134：中间体22的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(3-氨基丙基)氨基甲酸酯(10.4mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体22。中间体22(XF078-176)作为TFA盐形式的白色固体获得(28.2mg，产率78％)。

实施例135：中间体23的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(11.3mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体23。中间体23(XF078-177)作为TFA盐形式的白色固体获得(33.9mg，产率92％)。

实施例136：中间体24的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(5-氨基戊基)氨基甲酸酯(12.1mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体24。中间体24(XF078-178)作为TFA盐形式的白色固体获得(31.7mg，产率84％)。

实施例137：中间体25的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(6-氨基己基)氨基甲酸酯(13mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体25。中间体25(XF078-179)作为TFA盐形式的白色固体获得(36.4mg，产率94％)。

实施例138：中间体26的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(7-氨基庚基)氨基甲酸酯(13.8mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体26。中间体26(XF078-180)作为TFA盐形式的白色固体获得(31.8mg，产率81％)。

实施例139：中间体27的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(8-氨基辛基)氨基甲酸酯(14.6mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体27。中间体27(XF078-181)作为TFA盐形式的白色固体获得(32.6mg，产率81％)。

实施例140：中间体28的合成

向DMSO(1mL)中的中间体20(32.8mg，0.06mmol)的溶液添加叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(9.6mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(18.2mg，0.12mmol，3.0当量)。室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例141：中间体29的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(3-氨基丙基)氨基甲酸酯(10.4mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体29。中间体29(XF078-183)作为TFA盐形式的白色固体获得(33mg，产率91％)。

实施例142：中间体30的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(11.3mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体30。中间体30(XF078-184)作为TFA盐形式的白色固体获得(30mg，产率81％)。

实施例143：中间体31的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(5-氨基戊基)氨基甲酸酯(12.1mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体31。中间体31(XF078-185)作为TFA盐形式的白色固体获得(34.3mg，产率91％)。

实施例144：中间体32的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(6-氨基己基)氨基甲酸酯(13mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体32。中间体32(XF078-186)作为TFA盐形式的白色固体获得(17.8mg，产率46％)。

实施例145：中间体33的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体20(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(7-氨基庚基)氨基甲酸酯(13.8mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体33。中间体33(XF082-1)作为TFA盐形式的白色固体获得(34mg，产率86％)。

实施例146：中间体34的合成

根据制备中间体21的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体19(32.8mg，0.06mmol)、叔丁基(8-氨基辛基)氨基甲酸酯(14.6mg，0.06mmol，1.0当量)、EDCI(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体34。中间体34(XF082-2)作为TFA盐形式的白色固体获得(27mg，产率67％)。

实施例147：中间体36的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例148：XF067-131的合成

向DMSO(1mL)中的中间体36(14.6mg，0.025mmol)的溶液添加VHL-C2-COOH(12.2mg，0.025mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(7.1mg，0.037mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(5mg，0.037mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.5mg，0.074mmol，3.0当量)。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例149：XF067-133的合成

根据制备XF067-131的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体36(14.6mg，0.025mmol)、VHL-C9-COOH(15.7mg，0.025mmol，1.0当量)、EDCI(7.1mg，0.037mmol，1.5当量)、HOAt(5mg，0.037mmol，1.5当量)、和NMM(7.5mg，0.074mmol，3.0当量)合成XF067-133。XF067-133作为TFA盐形式的白色固体获得(20.8mg，产率69％)。

实施例150：XF067-134的合成

根据制备XF067-131的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体36(14.6mg，0.025mmol)、VHL-C9-COOH类似物(16.1mg，0.025mmol，1.0当量)、EDCI(7.1mg，0.037mmol，1.5当量)、HOAt(5mg，0.037mmol，1.5当量)、和NMM(7.5mg，0.074mmol，3.0当量)合成XF067-134。XF067-134作为TFA盐形式的白色固体获得(21.8mg，产率72％)。

实施例151：中间体37的合成

向DMSO(5mL)中的中间体36(400mg，0.68mmol)的溶液添加琥珀酸(161mg，1.36mmol，2.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(196mg，1.02mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(139mg，1.02mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(139mg，2.04mmol，3.0当量)。在室温下过夜搅拌后，通过反相ISCO(H

实施例152：XF067-140的合成

向DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)的溶液添加VHL-CH

实施例153：XF067-141的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例154：XF067-142的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例155：XF067-143的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例156：XF067-144的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例157：XF067-145的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例158：XF067-146的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例159：XF067-147的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例160：XF067-148的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C1-NH

实施例161：XF067-149的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C2-NH

实施例162：XF067-150的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C3-NH

实施例163：XF067-151的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C4-NH

实施例164：XF067-152的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C5-NH

实施例165：XF067-153的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C6-NH

实施例166：XF067-154的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C7-NH

实施例167：XF067-155的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C8-NH

实施例168：XF067-156的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C9-NH

实施例169：XF067-157的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、VHL-C10-NH

实施例170：XF067-158的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-1(7.1mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-158。XF067-158作为TFA盐形式的黄色固体获得(7.9mg，产率51％)。

实施例171：XF067-159的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-2(7.8mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-159。XF067-159作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.4mg，产率58％)。

实施例172：XF067-160的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-3(8.4mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-160。XF067-160作为TFA盐形式的黄色固体获得(11mg，产率66％)。

实施例173：XF067-161的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-4(8.4mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-161。XF067-161作为TFA盐形式的黄色固体获得(4.6mg，产率26％)。

实施例174：XF067-162的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-5(9.1mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-162。XF067-162作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.3mg，产率57％)。

实施例175：XF067-163的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-13(6.5mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-163。XF067-163作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.5mg，产率64％)。

实施例176：XF067-164的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-14(6.7mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-164。XF067-164作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.5mg，产率63％)。

实施例177：XF067-165的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-15(6.9mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-165。XF067-165作为TFA盐形式的黄色固体获得(8.8mg，产率58％)。

实施例178：XF067-166的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-16(7.1mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-166。XF067-166作为TFA盐形式的黄色固体获得(8.1mg，产率52％)。

实施例179：XF067-167的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-17(6.1mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-167。XF067-167作为TFA盐形式的黄色固体获得(9mg，产率58％)。

实施例180：XF067-168的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-18(7.5mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-168。XF067-168作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.7mg，产率61％)。

实施例181：XF067-169的合成

根据制备XF067-140的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体37(10mg，0.015mmol)、PML-19(7.7mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF067-169。XF067-169作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.4mg，产率65％)。

实施例182：中间体39的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例183：XF078-1的合成

向DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)的溶液添加VHL-PEG1-CH

实施例184：XF078-2的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG1-CH

实施例185：XF078-3的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例186：XF078-4的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例187：XF078-5的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例188：XF078-6的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例189：XF078-7的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG4-CH

实施例190：XF078-8的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例191：XF078-9的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例192：XF078-10的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C2-COOH(10.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-10。XF078-10作为TFA盐形式的白色固体获得(19.9mg，产率66％)。

实施例193：XF078-11的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C3-COOH(10.9mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-11。XF078-11作为TFA盐形式的白色固体获得(18.8mg，产率62％)。

实施例194：XF078-12的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C4-COOH(11.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-12。XF078-12作为TFA盐形式的白色固体获得(11.9mg，产率39％)。

实施例195：XF078-13的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C5-COOH(11.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-13。XF078-13作为TFA盐形式的白色固体获得(17.9mg，产率58％)。

实施例196：XF078-14的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C6-COOH(11.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-14。XF078-14作为TFA盐形式的白色固体获得(20.1mg，产率65％)。

实施例197：XF078-15的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C7-COOH(12mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-15。XF078-15作为TFA盐形式的白色固体获得(17.7mg，产率56％)。

实施例198：XF078-16的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C8-COOH(12.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-16。XF078-16作为TFA盐形式的白色固体获得(18.5mg，产率58％)。

实施例199：XF078-17的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C9-COOH(12.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-17。XF078-17作为TFA盐形式的白色固体获得(26.5mg，产率83％)。

实施例200：XF078-18的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-6(6.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-18。XF078-18作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.6mg，产率48％)。

实施例201：XF078-19的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-7(6.9mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-19。XF078-19作为TFA盐形式的黄色固体获得(15.1mg，产率48％)。

实施例202：XF078-20的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-8(7.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-20。XF078-20作为TFA盐形式的黄色固体获得(14.8mg，产率56％)。

实施例203：XF078-21的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-9(7.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-21。XF078-21作为TFA盐形式的黄色固体获得(15.5mg，产率58％)。

实施例204：XF078-22的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-10(7.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-22。XF078-22作为TFA盐形式的黄色固体获得(12mg，产率44％)。

实施例205：XF078-23的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-11(8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-23。XF078-23作为TFA盐形式的黄色固体获得(16.4mg，产率60％)。

实施例206：XF078-24的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-12(8.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-24。XF078-24作为TFA盐形式的黄色固体获得(20.2mg，产率73％)。

实施例207：XF078-25的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-20(8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-25。XF078-25作为TFA盐形式的黄色固体获得(16.2mg，产率60％)。

实施例208：XF078-26的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-21(8.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-26。XF078-26作为TFA盐形式的黄色固体获得(22.9mg，产率82％)。

实施例209：XF078-27的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-22(9.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-27。XF078-27作为TFA盐形式的黄色固体获得(17.6mg，产率61％)。

实施例210：XF078-28的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-23(10.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-28。XF078-28作为TFA盐形式的黄色固体获得(17.1mg，产率57％)。

实施例211：XF078-29的合成

根据制备XF078-1的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体39(12.9mg，0.02mmol)、PML-24(11.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-29。XF078-29作为TFA盐形式的黄色固体获得(15.8mg，产率52％)。

实施例212：中间体40的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例213：XF078-30的合成

向DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)的溶液添加VHL-PEG1-CH

实施例214：XF078-31的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG1-CH

实施例215：XF078-32的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例216：XF078-33的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例217：XF078-34的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例218：XF078-35的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例219：XF078-36的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG4-CH

实施例220：XF078-37的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例221：XF078-38的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例222：XF078-39的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C2-COOH(10.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-39。XF078-39作为TFA盐形式的白色固体获得(18.7mg，产率92％)。

实施例223：XF078-40的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C3-COOH(10.9mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-40。XF078-40作为TFA盐形式的白色固体获得(10.9mg，产率53％)。

实施例224：XF078-41的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C4-COOH(11.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-41。XF078-41作为TFA盐形式的白色固体获得(17.4mg，产率83％)。

实施例225：XF078-42的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C5-COOH(11.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-42。XF078-42作为TFA盐形式的白色固体获得(16.1mg，产率76％)。

实施例226：XF078-43的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C6-COOH(11.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-43。XF078-43作为TFA盐形式的白色固体获得(15.5mg，产率72％)。

实施例227：XF078-44的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C7-COOH(12mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-44。XF078-44作为TFA盐形式的白色固体获得(8.6mg，产率39％)。

实施例228：XF078-45的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C8-COOH(12.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-45。XF078-45作为TFA盐形式的白色固体获得(12.5mg，产率57％)。

实施例229：XF078-46的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、VHL-C9-COOH(12.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-46。XF078-46作为TFA盐形式的白色固体获得(11.7mg，产率52％)。

实施例230：XF078-47的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-6(6.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-47。XF078-47作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.8mg，产率66％)。

实施例231：XF078-48的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-7(6.9mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-48。XF078-48作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.5mg，产率75％)。

实施例232：XF078-49的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-8(7.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-49。XF078-49作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.7mg，产率75％)。

实施例233：XF078-50的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-9(7.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-50。XF078-50作为TFA盐形式的黄色固体获得(6.5mg，产率38％)。

实施例234：XF078-51的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-10(7.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-51。XF078-51作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.6mg，产率61％)。

实施例235：XF078-52的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-11(8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-52。XF078-52作为TFA盐形式的黄色固体获得(12mg，产率70％)。

实施例236：XF078-53的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-12(8.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-53。XF078-53作为TFA盐形式的黄色固体获得(13.6mg，产率75％)。

实施例237：XF078-54的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-20(8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-54。XF078-54作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.2mg，产率52％)。

实施例238：XF078-55的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-21(8.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-55。XF078-55作为TFA盐形式的黄色固体获得(14.8mg，产率80％)。

实施例239：XF078-56的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-22(9.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-56。XF078-56作为TFA盐形式的黄色固体获得(16.4mg，产率85％)。

实施例240：XF078-57的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-23(10.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-57。XF078-57作为TFA盐形式的黄色固体获得(15.5mg，产率77％)。

实施例241：XF078-58的合成

根据制备XF078-30的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体40(12.9mg，0.02mmol)、PML-24(11.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-58。XF078-58作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.2mg，产率44％)。

实施例242：中间体42的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例243：XF078-61的合成

向DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)的溶液添加VHL-CH2-PEG1-NH

实施例244：XF078-62的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例245：XF078-63的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例246：XF078-64的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例247：XF078-65的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例248：XF078-66的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例249：XF078-67的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例250：XF078-68的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-CH

实施例251：XF078-69的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C1-NH

实施例252：XF078-70的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C2-NH

实施例253：XF078-71的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C3-NH

实施例254：XF078-72的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C4-NH

实施例255：XF078-73的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C5-NH

实施例256：XF078-74的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C6-NH

实施例257：XF078-75的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C7-NH

实施例258：XF078-76的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C8-NH

实施例259：XF078-77的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C9-NH

实施例260：XF078-78的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、VHL-C10-NH

实施例261：XF078-79的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-1(7.1mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-79。XF078-79作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.1mg，产率59％)。

实施例262：XF078-80的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-2(7.8mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-80。XF078-80作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.4mg，产率64％)。

实施例263：的合成XF078-81

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-3(8.4mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-81。XF078-81作为TFA盐形式的黄色固体获得(11.8mg，产率70％)。

实施例264：XF078-82的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-4(8.5mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-82。XF078-82作为TFA盐形式的黄色固体获得(7mg，产率40％)。

实施例265：XF078-83的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-5(9.1mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-83。XF078-83作为TFA盐形式的黄色固体获得(11.3mg，产率62％)。

实施例266：XF078-84的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-13(6.5mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-84。XF078-84作为TFA盐形式的黄色固体获得(7.1mg，产率48％)。

实施例267：XF078-85的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-14(6.7mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-85。XF078-85作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.5mg，产率83％)。

实施例268：XF078-86的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-15(6.9mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-86。XF078-86作为TFA盐形式的黄色固体获得(14.1mg，产率93％)。

实施例269：XF078-87的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-16(7.1mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-87。XF078-87作为TFA盐形式的黄色固体获得(7.9mg，产率51％)。

实施例270：XF078-88的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-17(6.1mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-88。XF078-88作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.9mg，产率70％)。

实施例271：XF078-89的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-18(7.5mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-89。XF078-89作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.4mg，产率78％)。

实施例272：XF078-90的合成

根据制备XF078-61的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体42(10.4mg，0.015mmol)、PML-19(7.7mg，0.015mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(4.3mg，0.023mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(3.2mg，0.023mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(4.6mg，0.046mmol，3.0当量)合成XF078-90。XF078-90作为TFA盐形式的黄色固体获得(14mg，产率87％)。

实施例273：中间体44的合成

向8mL的1,4-二噁烷/H

实施例274：XF078-99的合成

向DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)的溶液添加VHL-PEG1-CH

实施例275：XF078-100的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-PEG1-CH

实施例276：XF078-101的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例277：XF078-102的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例278：XF078-103的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例279：XF078-104的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例280：XF078-105的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-PEG4-CH

实施例281：XF078-106的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例282：XF078-107的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例283：XF078-108的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-C2-COOH(10.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-108。XF078-108作为TFA盐形式的白色固体获得(12.5mg，产率57％)。

实施例284：XF078-109的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-C3-COOH(10.8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-109。XF078-109作为TFA盐形式的白色固体获得(15.9mg，产率71％)。

实施例285：XF078-110的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-C4-COOH(11.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-110。XF078-110作为TFA盐形式的白色固体获得(13.5mg，产率60％)。

实施例286：XF078-111的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-C5-COOH(11.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-111。XF078-111作为TFA盐形式的白色固体获得(16.8mg，产率73％)。

实施例287：XF078-112的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-C6-COOH(11.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-112。XF078-112作为TFA盐形式的白色固体获得(13.5mg，产率58％)。

实施例288：XF078-113的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-C7-COOH(12mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-113。XF078-113作为TFA盐形式的白色固体获得(14.3mg，产率59％)。

实施例289：XF078-114的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-C8-COOH(12.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-114。XF078-114作为TFA盐形式的白色固体获得(11.6mg，产率49％)。

实施例290：XF078-115的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、VHL-C9-COOH(12.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-115。XF078-115作为TFA盐形式的白色固体获得(7.8mg，产率33％)。

实施例291：XF078-116的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-6(6.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-116。XF078-116作为TFA盐形式的黄色固体获得(11.6mg，产率64％)。

实施例292：XF078-117的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-7(6.9mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-117。XF078-117作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.8mg，产率70％)。

实施例293：XF078-118的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-8(7.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-118。XF078-118作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.8mg，产率69％)。

实施例294：XF078-119的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-9(7.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-119。XF078-119作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.4mg，产率55％)。

实施例295：XF078-120的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-10(7.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-120。XF078-120作为TFA盐形式的黄色固体获得(7.8mg，产率41％)。

实施例296：XF078-121的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-11(8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-121。XF078-121作为TFA盐形式的黄色固体获得(11.9mg，产率61％)。

实施例297：XF078-122的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-12(8.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-122。XF078-122作为TFA盐形式的黄色固体获得(13.9mg，产率70％)。

实施例298：XF078-123的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-20(8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-123。XF078-123作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.8mg，产率51％)。

实施例299：XF078-124的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-21(8.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-124。XF078-124作为TFA盐形式的黄色固体获得(14.6mg，产率73％)。

实施例300：XF078-125的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-22(9.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-125。XF078-125作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.8mg，产率47％)。

实施例301：XF078-126的合成

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-23(10.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-126。XF078-126作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.5mg，产率57％)。

实施例302：的合成XF078-127

根据制备XF078-99的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体44(11.8mg，0.02mmol)、PML-24(11.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-127。XF078-127作为TFA盐形式的黄色固体获得(13.9mg，产率61％)。

实施例303：中间体45的合成

向5mL的二甲基乙酰胺中的中间体40(463.4mg，0.91mmol)和叔丁基4-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(WO2015101293A1)(428mg，1.37mmol，1.5当量)的溶液添加碳酸钾(378mg，2.73mmol，3当量)。将反应加热至70℃过夜。添加水并用EtOAc(3x 20mL)提取反应混合物。经Na

实施例304：XF078-132的合成

向DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)的溶液添加VHL-PEG1-CH

实施例305：XF078-133的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-PEG1-CH

实施例306：XF078-134的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例307：XF078-135的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例308：XF078-136的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例309：XF078-137的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例310：XF078-138的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-PEG4-CH

实施例311：XF078-139的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例312：的合成XF078-140

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例313：XF078-141的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-C2-COOH(10.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-141。XF078-141作为TFA盐形式的白色固体获得(20.1mg，产率84％)。

实施例314：XF078-142的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-C3-COOH(10.8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-142。XF078-142作为TFA盐形式的白色固体获得(17.6mg，产率73％)。

实施例315：XF078-143的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-C4-COOH(11.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-143。XF078-143作为TFA盐形式的白色固体获得(23.6mg，产率96％)。

实施例316：XF078-144的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-C5-COOH(11.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-144。XF078-144作为TFA盐形式的白色固体获得(23.1mg，产率93％)。

实施例317：XF078-145的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-C6-COOH(11.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-145。XF078-145作为TFA盐形式的白色固体获得(19.6mg，产率93％)。

实施例318：XF078-146的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-C7-COOH(12mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-146。XF078-146作为TFA盐形式的白色固体获得(14.5mg，产率57％)。

实施例319：XF078-147的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-C8-COOH(12.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-147。XF078-147作为TFA盐形式的白色固体获得(15.6mg，产率61％)。

实施例320：XF078-148的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、VHL-C9-COOH(12.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-148。XF078-148作为TFA盐形式的白色固体获得(13.4mg，产率52％)。

实施例321：XF078-149的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-6(6.6mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-149。XF078-149作为TFA盐形式的黄色固体获得(9.8mg，产率49％)。

实施例322：XF078-150的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-7(6.9mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-150。XF078-150作为TFA盐形式的黄色固体获得(7mg，产率35％)。

实施例323：XF078-151的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-8(7.2mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-151。XF078-151作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.5mg，产率61％)。

实施例324：XF078-152的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-9(7.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-152。XF078-152作为TFA盐形式的黄色固体获得(10.7mg，产率51％)。

实施例325：XF078-153的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-10(7.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-153。XF078-153作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.8mg，产率61％)。

实施例326：XF078-154的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-11(8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-154。XF078-154作为TFA盐形式的黄色固体获得(12.8mg，产率60％)。

实施例327：XF078-155的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-12(8.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-155。XF078-155作为TFA盐形式的黄色固体获得(14.1mg，产率66％)。

实施例328：XF078-156的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-20(8mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-156。XF078-156作为TFA盐形式的黄色固体获得(13.4mg，产率63％)。

实施例329：XF078-157的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-21(8.7mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-157。XF078-157作为TFA盐形式的黄色固体获得(15.9mg，产率71％)。

实施例330：XF078-158的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-22(9.5mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-158。XF078-158作为TFA盐形式的黄色固体获得(17.7mg，产率77％)。

实施例331：XF078-159的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-23(10.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-159。XF078-159作为TFA盐形式的黄色固体获得(18.8mg，产率79％)。

实施例332：XF078-160的合成

根据制备XF078-132的标准过程从DMSO(1mL)中的中间体45(13.6mg，0.02mmol)、PML-24(11.3mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)合成XF078-160。XF078-160作为TFA盐形式的黄色固体获得(19.5mg，产率79％)。

实施例333：中间体46的合成

向10mL的DMF中的乙基3-羟基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯(805mg，3.83mmol)的溶液添加碳酸钾(1600mg，11.5mmol，3当量)。将反应加热至80℃1小时。缓慢添加叔丁基(3-碘丙基)氨基甲酸酯(1.64g，5,75mmol，1.75当量)。在80℃下过夜搅拌反应。添加水并用EtOAc(3x 20mL)提取反应混合物。经Na

实施例334：中间体48的合成

向DMSO(5mL)中的中间体46(571mg，1.68mmol)的溶液添加中间体47(403mg，1.68mmol，1.0当量)、HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐)(1.28g，3.76mmol，2当量)、和DIPEA(N-甲基吗啉)(650mg，5.04mmol，3.0当量)。在室温下搅拌1小时后，通过反相ISCO(H

实施例335：XF061-33的合成

向DMSO(1mL)中的中间体48(13.8mg，0.024mmol)的溶液添加VHL-PEG1-CH

实施例336：XF061-34的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-PEG1-CH

实施例337：XF061-35的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例338：XF061-36的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-PEG2-CH

实施例339：XF061-37的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例340：XF061-38的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-PEG3-CH

实施例341：XF061-39的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-PEG4-CH

实施例342：XF061-40的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例343：XF061-41的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-PEG5-CH

实施例344：XF061-42的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-C2-COOH(9.5mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-42。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例345：XF061-43的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-C3-COOH(13.1mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-43。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例346：XF061-44的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-C4-COOH(13.4mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-44。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例347：XF061-45的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-C5-COOH(13.4mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-45。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例348：XF061-46的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-C6-COOH(14.1mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-46。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例349：XF061-47的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-C7-COOH(14.4mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-47。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例350：XF061-48的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-C8-COOH(14.7mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-48。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例351：XF061-49的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、VHL-C9-COOH(15.1mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-49。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例352：XF061-50的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-6(7.9mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-50。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例353：XF061-51的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-7(8.3mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-51。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例354：XF061-52的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-8(8.6mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-52。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例355：XF061-53的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-9(8.9mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-53。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例356：XF061-54的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-10(9.3mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-54。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例357：XF061-55的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-11(9.6mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-55。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例358：XF061-56的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-12(10mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-56。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例359：XF061-57的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-20(9.3mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-57。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例360：XF061-58的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-21(10.4mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-58。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

计算值876.3927，实测值876.3945。

实施例361：XF061-59的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-22(11.4mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-59。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例362：XF061-60的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-23(12.8mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-60。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例363：XF061-61的合成

根据制备XF061-33的标准过程从中间体48(13.8mg，0.024mmol)、PML-24(13.6mg，0.024mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(6.9mg，0.036mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.9mg，0.036mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(7.3mg，0.072mmol，3.0当量)合成XF061-61。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例364：中间体49的合成

向DMSO(1mL)中的中间体2(179.1mg，0.3mmol)的溶液添加1,9-十一烷二酸(97.2mg，0.45mmol，1.5当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(86.4mg，0.45mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(61.2mg，0.45mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(90.9mg，0.9mmol，3.0当量)。在室温下搅拌2小时后，通过制备型HPLC(H

实施例365：XF082-33的合成

向DMSO(1mL)中的中间体49(15.9mg，0.02mmol)的溶液添加AcO-VHL1(9.4mg，0.02mmol，1.0当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(5.8mg，0.03mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(4.1mg，0.03mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(6.1mg，0.06mmol，3.0当量)。在室温下过夜搅拌后，通过制备型HPLC(H

实施例366：XF082-34的合成

根据制备XF082-33的标准过程从中间体49(15.9mg，0.02mmol)、

实施例367：中间体50的合成

向DMSO(1mL)中的中间体1(33.3mg，0.06mmol)的溶液添加1'-(叔丁氧基羰基)-[1,4'-二哌啶]-4-羧酸(18.7mg，0.06mmol，1.5当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)。在室温下搅拌3小时后，通过制备型HPLC(H

实施例368：中间体51的合成

根据制备中间体50的标准过程从中间体2(35.8mg，0.06mmol)、1'-(叔丁氧基羰基)-[1,4'-二哌啶]-4-羧酸(18.7mg，0.06mmol，1.5当量)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺)(17.3mg，0.09mmol，1.5当量)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)(12.2mg，0.09mmol，1.5当量)、和NMM(N-甲基吗啉)(18.2mg，0.18mmol，3.0当量)合成中间体51。通过制备型HPLC(H

下表1中记载实例化合物。

表1中，WDR5破坏剂/降解剂的结构的左部分与WDR5结合(如，例如，OICR-9429(Getlik等人，2016)、MM-589(Karatas等人，2017)、化合物B154(US20180086767A1)、及其衍生物)，和结构的右部分将泛素化机构招募至WDR5，其诱导蛋白酶体处的WDR5的聚泛素化和降解。

表1

如本文所用，在对于特定化合物提供的结构和化学名称矛盾的情况下，结构占主导。

实施例433.评价所选化合物在MV4；11细胞中降低WDR5蛋白水平的效果(图1)。

用DMSO或1μM和10μM的指定化合物处理MV4；11细胞18小时。蛋白印迹结果显示，多种化合物在1μM下显著降低WDR5蛋白水平，同时WDR5蛋白-蛋白抑制剂OICR-9429对WDR5蛋白水平无影响。用这些化合物进行的Hela细胞的1μM处理显示类似结果。

实施例434.WDR5降解剂在MV4；11细胞中浓度依赖性地降低WDR5蛋白水平(图2)。

用DMSO或0.1μM、0.5μM、1μM、5μM、和10μM的指定化合物处理MV4；11细胞18小时。蛋白印迹结果显示，XF048-133和XF048-145在低至0.5μM的浓度下显著降低WDR5蛋白水平，同时WDR5蛋白-蛋白抑制剂OICR-9429对WDR5蛋白水平无影响。

实施例435.WDR5降解剂在MV4；11细胞中时间依赖性地降低WDR5蛋白水平(图3A和3B)。

用DMSO或0.5μM的固定浓度的指定化合物处理MV4；11细胞1、2、4、8、16、或24小时。结果显示，WDR5降解剂在MV4；11细胞中时间依赖性地降低WDR5蛋白水平，同时WDR5蛋白-蛋白抑制剂OICR-9429对降低WDR5蛋白水平无影响。

实施例436.XF048-133显著降低MV4；11细胞的活力(图4)。

用DMSO或0.1μM、0.5μM、1μM、5μM、和10μM的指定浓度的指定化合物处理MV4；11细胞72小时。WDR5降解剂XF048-133比WDR5抑制剂OICR-9429更显著降低MV4；11细胞的活力。

实施例437.WDR5降解剂在MIAPACA2细胞中浓度依赖性地降低WDR5蛋白水平(图5)。

用DMSO或0.1μM、0.5μM、1μM、5μM、和10μM的指定化合物处理MIAPACA2细胞18小时。蛋白印迹结果显示，XF048-133和XF048-140降低WDR5蛋白水平，同时WDR5抑制剂OICR-9429对WDR5蛋白水平无影响。

实施例438.评价所选化合物在MV4；11细胞中降低WDR5蛋白水平的效果(图6)。

用DMSO或0.1μM和0.5μM的指定化合物处理MV4；11细胞18小时。蛋白印迹结果显示，多种化合物在0.1μM下显著降低WDR5蛋白水平，同时WDR5蛋白-蛋白抑制剂OICR-9429对WDR5蛋白水平无影响。并且，一些化合物表现比XF048-133和XF048-140更好的降解效果。

实施例439.评价10个所选化合物在MIAPACA2细胞中降低WDR5蛋白水平的效果(图7)。

用DMSO或0.5μM和1.0μM的指定化合物处理MIAPACA2细胞18小时。蛋白印迹结果显示，XF050-166表现比XF048-132和XF048-140更好的WDR5降解效果。

实施例440.评价所选化合物在MIAPACA2细胞中降低WDR5蛋白水平的效果(图8A-8C)。

用DMSO或0.1μM和0.5μM的指定化合物处理MIAPACA2细胞18小时。蛋白印迹结果显示，XF056-132和XF061-105二者可在0.1μM和0.5μM下有效降解WDR5，同时WDR5抑制剂XF067-82对WDR5的降解无效果。

实施例441.评价所选化合物在MIAPACA2细胞中降低WDR5蛋白水平的效果(图9A-9C)。

用DMSO或0.5μM和1.0μM、或1.0μM和10μM的指定化合物处理MIAPACA2细胞18小时。蛋白印迹结果显示，这些所选化合物并不有效降解WDR5。

实施例442.评价所选化合物在MV4；11细胞中降低WDR5蛋白水平的效果(图10A-10L)。

用DMSO或0.1μM和1.0μM的指定化合物处理MV4；11细胞18小时。蛋白印迹结果显示，多种化合物为优异的WDR5降解剂。

实施例443.评价WDR5降解剂XF056-132、XF056-173和XF067-67在MIAPACA2细胞中的细胞增殖效果(图11)。用DMSO或0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.5μM、1μM、5μM、和10μM的指定化合物处理MIAPACA2细胞6天。使用MTT试验来检测细胞增殖效果。结果显示，XF056-132、XF056-173和XF067-67显著降低MIAPACA2细胞的增殖。在3种化合物中，XF067-67表现最好的细胞杀死效果。

一般化学方法：

所有化学品和试剂购自商业供应商并且使用时未经进一步纯化。使用具有DAD检测器的Agilent 1200系列系统获得所有化合物的HPLC谱。在2.1×150mm Zorbax 300SB-C18 5μM柱上进行色谱，其中含有0.1％甲酸的水作为溶剂A并且含有0.1％甲酸的乙腈作为溶剂B，流速为0.4mL/min。线性梯度如下：1％B(0-1min)，1-99％B(1-4min)，和99％B(4-8min)。使用具有电喷雾电离(ESI)源的Agilent G1969A API-TOF以正离子模式获得高分辨率质谱(HRMS)数据。在Bruker DRX-500、Bruker DRX-600和Bruker DRX-800光谱仪上记录质子核磁共振(

细胞系

MV4；11细胞购自ATCC并在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI 1640中培养。

MIAPACA2和Hela细胞在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM中培养。

化合物处理

将WDR5降解剂溶于DMSO，并且无降解剂的DMSO用作对照。将1x10

为了预筛选所有的化合物，以指定浓度将试验化合物添加至培养基。18小时处理后，收集细胞。

对于浓度依赖性处理(图2)，将候选化合物以浓度系列：0.1μM、0.5μM、1μM、5μM、和10μM添加至培养基。18小时处理后，收集细胞。

对于时间过程处理(图3)，将候选化合物以0.5μM的最终浓度添加至培养基。在指定时间点：1小时、2小时、4小时、8小时、16小时、和24小时收集细胞。

免疫印迹

在WDR5降解剂处理后，收集并裂解细胞。将总细胞裂解物用于蛋白印迹。使用以下一抗：WDR5(Santa Cruz)、粘着斑蛋白(vinculin)(Cell Signaling Technology)、微管蛋白(Cell Signaling Technology)、GAPDH(Santa Cruz)。使用荧光标记的二抗在ChemiDoc

细胞活力测定

将0.5x10

其它实施方案

应当理解虽然已经结合本发明的详细说明描述了本发明，但是前述说明旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点、和修改在所附权利要求的范围内。

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