用于预防和/或治疗癌症的黄素腺嘌呤二核苷酸

摘要

黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)本发明用途涉及其用于预防和/或治疗癌症。有利地，将FAD至少部分地用载体包封在颗粒中，以改善其吸收和分布，同时限制其破坏，特别是通过血液水解酶的破坏。本发明属于药物领域，更具体地，属于肿瘤学或癌症学。

说明书

技术领域

本发明涉及黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)用于预防和/或癌症治疗，以及其组合物，用于预防和/或癌症治疗，并包含了FAD相关的载体。

本发明属于药物领域，更为具体地说，属于肿瘤学或癌症学。

背景技术

癌症是在正常人体组织中呈现异常高的细胞增殖为特征的一种疾病，从而其威胁了患者的存活。这些细胞均来自相同的克隆细胞，具有一定的特性的原癌细胞，可以无限分裂。在疾病进展过程中，一些细胞可以从其原发部位迁移并形成转移灶。

“癌症”是一种疾病的总称，其中人体中的某些病变细胞以不受控制的方式分裂，并被认为已经失去了分化能力。产生的新细胞可形成恶性肿瘤(赘生物)和/或遍布全身。

“癌症”不仅在人类中出现。这是一种影响许多生物的病变，例如鲨鱼与人类相比，其癌症发生频率降低。

人口老龄化和诊断技术的改善使得癌症发病指数得到增加。因此，癌症治疗已成为公共卫生问题。这种治疗必须对癌细胞有效，同时尽可能保护人体的健康细胞。然而，当前可用的大多数治疗对癌细胞具有非常强大的攻击性和疗效性，然而同时对健康细胞也具有攻击性并导致不希望的反应使人丧失能力。

本发明的目的是提供一种新型的抗癌治疗，该方法既对癌细胞有效，具有更高的靶向性并且尽可能降低毒性。

本发明涉及在健康个体或已经患有癌症的个体中单独使用，不与其他抗癌治疗一起使用，或在常规抗癌治疗之前使用的对正常细胞无毒性的抗癌治疗。

发明内容

为了实现该目标，根据实施方案，本发明涉及黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，用于预防和/或治疗癌症。

大致上，本发明涉及：

1.黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，用于预防和/或治疗癌症。

FAD用作预防和/或治疗癌症的主要活性成分。

FAD用于预防和/或治疗癌症，作为抗癌治疗的佐剂或新佐剂。

根据前述实施方案中任一项FAD用途，其中所述癌症选自乳腺癌，前列腺癌，肺癌，气道癌，上消化道癌和/或下消化道癌，消化器官，肾脏，泌尿道，生殖器，皮肤，和淋巴器官癌。

本发明涉及

治疗有效量的FAD和药学上可接受的载体组合物，优选用于预防和/或治疗癌症。

根据实施方案，本发明涉及前述实施方案的组合物，其用于预防和/或治疗癌症，所述颗粒包含载体和至少部分被所述载体包封的FAD。

根据以上实施方案组合物的用途，其中所述载体选自包括金纳米颗粒的金属纳米颗粒，包括聚乙二醇(PEG)，壳聚糖，胶原蛋白，葡萄糖生物聚合物中的其中至少一种。

根据上述实施方案的用途组合物，其中所述颗粒是纳米颗粒或微粒级别的颗粒。

根据以上任何一种方式的用途的组合物，其中FAD连接到生物聚合物和金纳米颗粒。

根据以上实施方案的其用途的组合物，其中所述FAD与包封至少一个金原子的PEG共价连接。

根据上述实施方案的用途的组合物，其中所述FAD通过配位键与金原子连接并且通过共价键与PEG连接。

根据以上实施方案的其用途的组合物，其中所述FAD至少部分地被至少一种优选选自PEG，壳聚糖，葡萄糖的生物聚合物包封。

根据上述实施方案的用途的组合物，其中治疗有效量的FAD包括一定量的游离FAD和一定量的与载体结合的FAD。

根据以上实施方案的其用途的组合物以适合于肠胃外给药形式，包括静脉内，肌内和皮下，阴道或直肠给药。

根据上述实施方案，其组合物的用途适合于膀胱内或尿道内施用。

出人意料的是，申请人已经能够证明出FAD具有用于预防和/或治疗癌症的意义。

本发明涉及黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，其作为单独作用于治疗疾病的药物，更特别地，涉及作为直接作用于癌症或用于治疗癌症药物，FAD作用于和/或与癌症相关的并发症等疾病。(例如血管生成，转移扩散)。

本发明涉及FAD的抗癌和/或抗转移特性，其被用作预防和/或治疗癌症，特别是乳腺癌，肝癌或膀胱癌。

分子结构中存在两个核酸碱基，腺嘌呤和去甲恶嗪，使其具有与DNA双重结合的能力，并具有干扰基因表达和/或控制细胞分化等机制的能力。与ATCG相比，阿洛嗪是“稀有”碱基。

有可能证明癌细胞中FAD的浓度增加。不受理论的束缚，该浓度可以解释为细胞修复的早期尝试。

此外，FAD对正常血单核细胞PBM细胞(GI50>100μM)无毒。

更有利地是，FAD被用作主要活性抗癌成分或在抗癌治疗中用作佐剂或新佐剂。

更有利地是，FAD是本发明的主要物，目的是用作抗癌治疗的唯一活性成分。

根据另一个实施方案，FAD是用作治疗癌症的佐剂或新佐剂的唯一活性成分。

根据一方面，本发明目的是FAD与载体(FAD-载体)相关联。

FAD-载体用作唯一的活性成分和/或用作癌症治疗的佐剂或新佐剂。

根据另一方面，本发明涉及包含FAD，有利地，有效治疗量的FAD和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。

根据另一方面，本发明涉及包含FAD，有利地治疗有效量的FAD和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂形成的组合物。

根据另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含FAD和载体，有利地有效治疗量的FAD和载体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

根据另一方面，通过形成生物聚合物和/或金属盐的组合物，

本发明涉及在药学上有利的包覆FAD，

根据另一方面，通过含脂肪酸的组合物本发明涉及在药学上有利的包覆FAD。

在下文中，根据本发明的术语FAD应理解为是指单独的FAD，和/或与至少一种相关载体FAD，优选至少一种载体相关的FAD。根据本发明的FAD直接作用于癌细胞或癌前细胞。

在根据本发明的药物组合物中，可以存在FAD-载体化合物，优选地选自FAD-聚合物，FAD-脂肪酸，FAD-生物聚合物或FAD-金属盐以及这些化合物的组合的FAD-载体。

包含聚合物，金属盐，FAD(聚合物，金属盐，FAD)的化合物是本发明的另一个目的。

化合物(聚合物，金属盐，FAD，脂肪酸)是本发明的另一个目的。

有利地，将FAD放置在脂肪酸中，在脂肪酸的存在下，该脂肪酸可以形成脂质体或形成包含FAD的胶囊。

以下实施例(根据本发明的FAD)构成本发明的一部分：

FAD，(FAD，聚合物)，(FAD，金属盐)，(FAD，生物聚合物)，(FAD，聚合物，金属盐)，(FAD，生物聚合物，金属盐)，(FAD，脂肪酸)，(FAD，聚合物，脂肪酸)，(FAD，金属盐，脂肪酸)，(FAD，生物聚合物，脂肪酸)，(FAD，聚合物，金属盐，脂肪酸)，(FAD，生物聚合物，金属盐，脂肪酸)，(FAD，生物聚合物，金属盐，两亲脂肪酸)。

有利地，单独的FAD或与本发明的金属盐和/或聚合物缔合的FAD可以与脂肪酸结合以形成包含一定比例的包封的FAD的囊泡或胶囊，例如脂质体。

有利地，单独的FAD(FAD)，(FAD，聚合物)，(FAD，金属盐)，(FAD，生物聚合物)，(FAD，聚合物，金属盐)，(FAD，生物聚合物，金属盐)，(FAD，脂肪酸)，(FAD，聚合物，脂肪酸)，(FAD，金属盐，脂肪酸)，(FAD，生物聚合物，脂肪酸)，(FAD，聚合物，金属盐，脂肪酸)，(FAD，生物聚合物，金属盐，脂肪酸)的形式为微粒(MP)或纳米颗粒(NP)。

有利地，根据本发明单独的FAD或与金属盐和/或生物聚合物缔合的FAD可以与脂肪酸结合以形成包含一定比例的包封的FAD囊泡或胶囊，例如脂质体。

根据另一方面，本发明涉及一种组合物药物，其有利地用于其预防和/或治疗癌症，其包含治疗有效量的FAD和药学上可接受的媒介物。

根据另一方面，本发明涉及用于其预防和/或治疗癌症的组合物，其包含至少一个包含根据本发明的FAD的颗粒，其中所述FAD至少部分地被载体包封。有利地，载体具有保护FAD的作用，限制其被酶降解。

根据另一方面，本发明涉及用于其预防和/或治疗癌症的组合物，其包含载体和至少部分被所述载体包封的FAD的颗粒。有利地，载体具有保护FAD的作用，限制其被酶降解。

该颗粒改善了FAD在体内的吸收和分布，同时限制了FAD的降解，尤其是血液水解酶的降解。

根据另一方面，本发明涉及一种在药学上有利的组合物，其包含与生物聚合物和/或金属盐相关的一定量的对癌症有效的治疗性FAD，更特别的是和由一定量的对癌症有效的治疗性FAD组成。颗粒形式和赋形剂。

根据本发明FAD是指在本说明中描述的包括FAD的任何实施方案。FAD可以是游离的和/或与载体相结合的，优选与至少一种载体结合的FAD，更优选与金属盐，生物聚合物，脂肪酸，载体组合的至少一种载体结合的FAD。

因此，本发明涉及：

FAD作为唯一的抗癌剂，用于预防和/或治疗癌症，或在抗癌治疗中用作佐剂或新辅助剂。

FAD作为抗转移剂。

FAD作为抗癌药或抗癌药。

根据本发明的FAD还涉及

FAD和一个化学疗剂，趋向于抗代谢和更趋向于5-FU。

包含FAD和至少一种载体的化合物或颗粒，

包含本发明的任何一种FAD之一的囊泡，胶囊，颗粒，优选微囊，微囊，包含本发明的任何一种FAD的微粒，优选纳米囊，纳米囊，包含任何一种FAD的纳米颗粒。

药物组合物，其包含根据本发明的任何FAD和赋形剂，

根据本发明的FAD

根据本发明的某些方面，FAD可以共价或非共价连接至少一种载体：(FAD-载体)。

根据本发明的载体可以选自金属盐，聚合物优先为主的生物聚合物，脂质优选为主的两亲脂质，以及载体组合。

本发明的FAD案例，FAD-HAuCl4，FAD-PEG600，FAD-HAuCl4-PEG600，FAD-壳聚糖，FAD-HAuCl4-壳聚糖，FAD-人胶原蛋白I，FAD-HAuCl4-人胶原蛋白I，FAD-藻酸盐和FAD-HAuCl4-藻酸盐。

根据本发明的主题FAD和/或FAD包封在脂质体中。

本发明涉及包含FAD的颗粒，所述FAD优选为根据本发明的FAD(MP)的微粒，更优选为根据本发明的FAD(NP)的纳米颗粒。

本发明涉及颗粒(包含FAD和根据本发明的载体)，该颗粒也可以是囊封有FAD的囊泡或胶囊，微囊泡或微囊，纳米囊泡或纳米囊的形式。

与本发明的FAD结合的金属盐的金属选自Au，Cu，Pd，Gd，Er，Mn，Ag，Co，Zn，Fe和Ti，优选Au，更优选HAuCl4*6H2O。

因此，与FAD相关的载体可以选自Au盐，Cu盐，Pd盐，Gd盐，Er盐，Mn盐，Ag盐，Co盐，Zn盐，Fe盐，和Ti盐，这些盐的组合，优选Au盐，更优选包含HAuCl4*6H2O的盐。

本发明涉及一种FAD金属盐的化合物(结合物或颗粒)。

一方面，本发明涉及一种FAD-金属盐的组合物和一种能够传递辐射的装置，所述辐射优选地是红外光。更优选的是近端红外光。

一方面，本发明涉及一种FAD-金属盐组合物和能够传递辐射的装置，优选地，FAD-金盐(FAD-金盐)或FAD-金颗粒组合物和能够提供红外线的装置。

能够提供辐射的设备优选地能够提供近红外装置。

用于治疗癌症的FAD-金盐化合物(FAD-金盐)或FAD-金颗粒是本发明的目的。

本发明的目的是将FAD-金盐(FAD-金盐)或FAD-金颗粒与近红外辐射组合使用。

与FAD相关的载体可以是至少一种聚合物，优选至少一种生物聚合物，更特别地，至少一种选自以下的生物聚合物：聚乙二醇(PEG)，PEG-二酸，PEG600-二酸；和海藻酸或海藻酸盐；聚丙交酯；双膦酸酯；明胶；麦芽糊精；聚氨基酸(聚-L-赖氨酸，聚-L-鸟氨酸，聚-L-精氨酸)；月桂基聚葡萄糖壳聚糖弹性蛋白透明质酸；纤维素葡萄糖聚合物以及生物聚合物的组合；优选地，PEG600-二酸，藻酸，胶原蛋白，壳聚糖，葡萄糖聚合物构成FAD的载体。更优选地，PEG600-二酸与FAD缔合。

术语“葡萄糖聚合物”应理解为是指聚合物，例如淀粉，糖原，蔗糖或乳糖，或这些葡萄糖聚合物的组合。

因此，FAD可以与选自淀粉，糖原，蔗糖，乳糖的任何葡萄糖聚合物缔合或结合，与这些葡萄糖聚合物中的几种的组合。

在与FAD相关的可结合的胶原蛋白中，优选胶原蛋白I或IV，甚至更多的人或兔子胶原蛋白I或IV，优选人胶原蛋白I或IV，更优选人胶原蛋白I。

根据本发明的目的，FAD脂质体(包含单独的FAD和/或与至少一种根据本发明的载体连接的FAD。

包含FAD和载体的化合物，该载体包含至少一种选自RNA，与蛋白质连接的RNA，单链DNA，双链DNA，与蛋白质连接的单链DNA，双链的核酸与蛋白质连接的DNA是根据本发明的目的。

根据一方面，本发明涉及包含根据本发明的FAD脂质体和靶向剂的微粒或纳米颗粒，更具体地，涉及根据本发明的FAD纳米颗粒和选自TAT-1蛋白的靶向剂。(Gal-1，Gal-2，Gal-3，Gal-4，Gal-5，Gal-6Gal-7)；白介素(IL-6)，超氧化物歧化酶(SOD，MnSOD，SOD2，SOD4)，单克隆抗体(Kv-11和Kv11，抗EGFR)或单克隆抗体的结合域；适配体，核酸，小核RNA；优选HIV-1的Tat1肽。

靶向剂是赋予根据本发明的FAD的囊泡或颗粒或脂质体细胞和/或组织特异性的试剂。根据本发明的靶向剂选自蛋白质(HIV的TAT-1蛋白质，半乳糖凝集素(Gal-1，Gal-2，Gal-3，Gal-4，Gal-5，Gal-6Gal-7)；白介素6(IL-6)，超氧化物歧化酶(SOD，MnSOD，SOD2，SOD4)，单克隆抗体(Kv-11和Kv11，抗EGFR)；适配体，核酸，小核RNA；Tat1肽HIV-1是首选。

一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的单独的和/或根据本文所述的任何实施方案的FAD和药学上可接受的赋形剂。

一方面，本发明涉及药物组合物，其包含单独的和/或根据本文所述的任何实施方案的FAD，具有治疗有效量，以及其与手术和/或放射疗法结合使用的药学上可接受的赋形剂，优选根据一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据所述实施方案中任一项的FAD(根据本发明的FAD)和药学上可接受的赋形剂，并与进红外放射疗法结合，更优选地与放射疗法结合。

通过药学上可接受的“赋形剂”或载体；术语“药物组合物”是指能够促进药物组合物成型并且不改变活性成分的生物活性性质的任何化合物。药学上可接受的赋形剂可以是溶剂，增塑剂，润滑剂，分散介质，吸收抑制剂，流动剂等。优选地，该组合物还包含增塑剂，润滑剂和/或流动剂。

根据本发明的药物组合物用于预防和/或治疗癌症的是本发明的另一方面。

根据本发明的组合物，治疗有效量的FAD包括一定量的游离FAD并且一定量的与载体结合的FAD。

根据本发明的组合物配制成适合于肠胃外给药的形式，包括静脉内，肌内和皮下，用于粘膜给药，例如口服，鼻内，阴道或直肠，其构成本发明的一个方面。

根据本发明的组合物，适用于膀胱内或尿道内给药的形式是本发明的另一方面。

根据本发明涉及药物组合物或试剂盒，有利地包含治疗有效量的单独的FAD或根据本发明的FAD药物，以及至少一种其他药物是本发明的另一方面。

根据另一方面，本发明涉及药物组合物或药剂盒，其包含治疗有效量的本发明的FAD或FAD和至少一种其他药物，所述药物与手术和/或放射疗法结合使用，或与切除和/或射线结合使用，最好是近红外线。

根据另一方面，本发明涉及药物组合物或药剂盒，其包含治疗有效量的FAD和至少一种药物。

根据另一方面，本发明涉及药物组合物或药剂盒，其包含(a)治疗有效量的FAD，和(b)用于抗癌化学疗法的至少一种用于治疗癌症的药物。

与根据本发明的FAD相关的抗癌化学疗法中使用的药物可以选自常规化学疗法中使用的药物，激素疗法中使用的药物，免疫疗法中使用的药物，靶向免疫疗法中使用的药物。

癌症化学疗法是一种常规药物治疗，旨在破坏癌细胞或阻止其在体内繁殖。现有许多化学疗法药物，通常可以组合使用以增加治疗效果。

一方面，化学疗法可与根据本发明的FAD联合使用：

在辅助剂情况下，当肿瘤已经切除时，要确保没有癌细胞了；

在新辅助剂情况下，在手术前减小肿瘤的大小：这样可以限制与手术有关的潜在后遗症。

对于转移性疾病，要全身器官治疗。化疗药物的存在，根据其特征使用。

根据本发明的FAD构成了用于预防或治疗转移性疾病的新药物。

根据一方面，本发明涉和根据本发明的FAD，其在i)外科手术，优选切除术，ii)放射疗法，优选远端红外，iii)化学疗法，优选抗癌化学疗法，优选经典化学疗法之前，之中和/或之后使用(抗癌药物)，例如使用合成产品或植物衍生物的化学疗法，激素疗法，免疫疗法，靶向免疫疗法。

切除是一种外科手术，包括从体内去除对其有害或不必要的元素(器官，肿瘤，异物等)。

免疫疗法旨在帮助免疫系统识别并攻击病理细胞，特别是癌细胞。一些寻求绕过阻止T细胞触发免疫反应的机制，而另一些寻求刺激特定的免疫反应。

免疫疗法包括用源自免疫的化合物治疗患者，例如抗体，融合蛋白，受体，优选抗体，更优选单克隆抗体。

在可以与根据本发明的FAD组合的化学疗法药物中，合成产物或植物衍生物，包含激素激动剂或拮抗剂的基于激素的药物结合使用，包含衍生的蛋白质免疫力的药物，例如抗体或免疫细胞选择或修饰以特异性地作用于细胞或组织靶标。

根据另一方面，本发明涉及药物组合物或药剂盒，其包含治疗有效量的FAD和至少一种抗体，优选单克隆抗体。

本文使用的术语“单克隆抗体”包括但不限于贝伐单抗，西妥昔单抗，曲妥珠单抗，曲妥珠单抗，利妥昔单抗和托西妥单抗和碘131。

贝伐单抗可以以其商业形式施用，例如阿瓦斯汀；西妥昔单抗，如爱必妥；赫赛汀形式的曲妥珠单抗；利妥昔单抗，如马贝拉；替伊莫单抗

(例如ZEVULIN)；托西托马布和碘1,131为BEXXAR。

在可以与根据本发明的FAD结合的单克隆抗体中，利妥昔单抗，ATC代码L01XC02，曲妥珠单抗(Herceptin)，ATC代码L01XC03，吉姆单抗奥佐米星，ATC代码L01XC05，阿伦单抗，ATC代码L01XC04，伊布单抗ATC代码L01XC06，贝伐单抗，ATC代码L01XC07，Nivolumab伊匹单抗是特别合适的。

这些单克隆抗体已经用于治疗癌症，因此可以以低于常规使用的剂量与根据本发明的FAD组合使用。

激素疗法是指基于例如激素，类固醇激动剂或类固醇拮抗剂的药物施用的疗法。

根据一个优选方面，本发明涉及一种药物组合物或药剂盒，其包含(a)治疗有效量的FAD，和(b)至少一种用于常规抗癌化学疗法的药物。

术语中“常规抗癌化学疗法中使用的药物”是指化学治疗剂或药物，例如抗代谢物，抗肿瘤抗生素，烷化剂，插层剂(蒽环类)，微管抑制剂，拓扑异构酶I抑制剂或II，纺锤体毒物(紫杉醇，长春花生物碱，草氮磷)，蛋白酶体抑制剂，蛋白激酶或磷酸酶抑制剂。以下实施案例是优选的：

根据本发明的FAD或FAD作为抗肿瘤转移剂，作为治疗或缓解性的抗癌剂，更优选作为唯一的抗癌剂。因此，FAD作用于癌细胞以抑制癌症活性(不受控制的增殖，转移的形成)。

本发明还涉及：

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防乳腺癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防膀胱癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，用于其在治疗或预防前列腺癌中的用途，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防肺癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，用于其在治疗或预防气道癌中的用途，包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防上消化道癌症，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防下消化道癌症，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防消化器官的癌症，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防肾癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防尿路癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，用于其在治疗或预防生殖器官癌症中的用途，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防皮肤癌，

包含本发明FAD的药物试剂盒，用于治疗或预防ENT球癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防淋巴器官的癌症。

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防乳腺癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防膀胱癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，用于其在治疗或预防前列腺癌中的用途，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防肺癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，用于其在治疗或预防气道癌中的用途，包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防上消化道癌症，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防下消化道癌症，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防消化器官的癌症，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防肾癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防尿路癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，用于其在治疗或预防生殖器官癌症中的用途，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防皮肤癌，

包含本发明FAD的药物试剂盒，用于治疗或预防ENT球癌，

包含根据本发明的FAD的药物试剂盒，其用于治疗或预防淋巴器官的癌症。

根据本发明的FAD与红外(IR)装置结合使用，优选产生近红外的装置是本发明的另一个目的。

红外线是电磁辐射。红外范围分为近红外(0.5μm至5μm，优选0.7μm<λ<3μm)，中红外(3μm<λ<25μm)和远红外(25μm以上)。

优选近红外(0.5μm至5μm的范围)，其与金属盐-FAD，更特别是Au-FAD的盐结合。

根据本发明的FAD与红外结合治疗，优选地与近端红外结合使用是本发明的另一个目的。

根据一个方面，本发明涉及一种用于制造颗粒(FAD，载体)，优选地是(FAD，载体)的微粒，并且更优选地是(FAD，载体)的纳米颗粒的方法，其中载体选自金属盐，生物聚合物，两亲脂质与FAD混合。

一方面，本发明涉及用于治疗癌症的包含FAD的药物。

根据一个方面，本发明涉及包含与生物聚合物结合的FAD的药物与另一种抗癌药物的组合，更优选地，包含与生物聚合物结合的FAD的药物与抗代谢物组合，甚至更优选地，包含与生物聚合物结合的FAD的药物与抗嘧啶抗代谢药物组合，甚至更优选地，包含与生物聚合物结合的FAD的药物与抗嘧啶抗代谢药物5FU相结合。

附图说明

图1示出了通过IN方法合成金-FAD-PEG颗粒的过程。

图2示出了在UV-可见光谱pH5下通过IN方法获得的金-FAD-PEG颗粒中FAD的释放。

图3在表示FAD浓度随时间变化的曲线图，说明了通过不同载体对FAD的保护性相对于游离的FAD比较。

图4表示出了通过光热疗法展现本发明的颗粒对细胞的温度变化。

图5示出了通过PEG将FAD包封在胶束中之前和之后的UV-可见光谱。

图6示出了在UV-可见光谱上FAD-PEG颗粒在pH4下的稳定性。

图7说明了FAD-PEG颗粒随时间的水解。

具体实施方式

在开始对本发明的实施例进行详细审查之前，下面列出了可选的特征，这些可选特征可以组合使用或替代使用：

有利地，本发明涉及FAD，其用作预防和/或治疗癌症的唯一活性成分。

有利地，本发明涉及用作抗癌剂的FAD。

有利地，本发明涉及用作主要主动原理的FAD。

有利地，本发明涉及在抗癌治疗中用作佐剂或新佐剂的FAD。

有利地，所述癌症选自乳腺癌，前列腺癌，肺癌，气道癌，上消化道和/或下消化道，消化器官，肾脏，泌尿道，生殖器，皮肤，ENT球和淋巴器官的癌症。

有利的是乳腺癌，-最好是前列腺癌，

有利地癌症是膀胱癌，-最好是肺癌

有利地，癌症是气道癌，

有利地，癌症是上消化道和/或下消化道的癌症，

有利地，癌症是消化器官的癌症，

有利的是，癌症是肾癌，

有利地，癌症是尿路癌，

有利地，癌症是生殖器的癌症，最好是癌症是皮肤癌，

有利地，癌症是ENT领域的癌症

有利地，癌症是淋巴器官的癌症

有利地，癌症是ENT球和淋巴器官的癌症。

更有利的癌症是乳腺癌，

更有利的癌症是肝转移，

更有利的癌症是肝癌，

更有利的癌症是膀胱癌。

有利地，本发明涉及包含载体和FAD的颗粒，包含至少一种包含有载体和FAD的颗粒的组合物，以及药学上可接受的载体。

有利地，本发明涉及包含有效量的载体和FAD的颗粒以治疗或预防癌症，

更有利地涉及包含有效量的载体和FAD的微粒(MP)或包含纳米颗粒的纳米颗粒(NP)。有效量的媒介和FAD。MNP代表微米或纳米颗粒。

有利地，本发明涉及包含有效量的生物聚合物和FAD的颗粒，

更有利地涉及包含有效量的生物聚合物和FAD的微粒或包含有效量的载体和FAD的纳米颗粒。

有利地，本发明涉及用于预防和/或治疗癌症的组合物，其包含载体和至少部分被该载体包封的FAD的颗粒。

有利地，本发明涉及用于其预防和/或治疗癌症的组合物，其包含载体和FAD的颗粒，所述FAD至少部分地被所述载体保护免于酶促降解。

根据本发明，无论其是否被包裹，部分包裹。FAD可以被非共价连接或共价连接至载体(金属盐，生物聚合物，脂肪酸，磷脂，脂质体)。

当FAD与载体非共价连接或共价连接时，它会受到载体的部分保护，以防止其酶促降解(或通过封装概念的扩展而部分封装)。

优选地，与本发明的载体非共价连接或共价连接的FAD被载体部分和暂时的保护免于酶促降解(或通过包封概念的扩展到部分包封)。根据这些实施方案，因此FAD集中在最有效的部位，所以FAD的降解减慢了，和/或其抗癌活性得到了改善。

术语“部分包裹”是指总FAD的一部分由于被包裹而被保护免于酶促降解，和/或FAD与通过位阻保护FAD的载体共价或非共价连接。

根据本发明的不同实施方案，因此FAD的量及其对癌细胞的治疗作用可以被浓缩，控制靶向性(不同浓度立即或逐渐释放)。

术语“包裹的”应理解为是指在小泡或胶囊中的FAD，其布置在颗粒内部或被载体包被(例如，被聚合物或生物聚合物或脂质(两亲)，磷脂，脂质体形成颗粒)。

根据本发明用于治疗癌症的FAD可以是无载体的(100％没有被包封)或与载体例如金属盐(非共价键)结合并且部分地被保护免于降解。包封而不以胶囊形式包封)或使用磷脂包封(例如脂质体)。

根据本发明，FAD还可以与诸如生物聚合物之类的载体结合，并且以与生物聚合物共价的比例，与生物聚合物非共价的比例以及自由比例连接(图1)。

根据本发明包封制剂中的FAD的比例。

因此，根据本发明的实施方案，可以将FAD占总FAD的0％至99.999％的比例封装，优选封装在诸如脂质体的囊泡中。

根据其中可以形成根据本发明的胶囊(囊泡)(例如以FAD在脂质体中的组合)的某些实施方案，相对于总FAD重量，FAD的比例可以为0.01％至99.99％。封装的，最好大于：99％；98％，97％，96％，95％，94％，93％，92％，91％，90％，89％，88％，87％，86％，85％，84％，83％，82％，81％，80％，超过70％，超过60％，超过50％，超过40％，超过30％，超过20％，超过10％，超过5％，超过1可以封装相对于总FAD百分比的FAD；相对于总FAD，FAD的其他百分比被部分封装，因为通过与载体的共价或非共价键部分保护了FAD，使其免受降解或游离。

封装的FAD可以与载体共价连接并被封装，与载体非共价连接并被封装，与载体无关，即游离并被封装。

在本发明的制剂中未包封的FAD相对于总FAD的比例

相对于FAD的总重量，FAD的比例为FAD的0％至100％，优选0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89相对于FAD的总重量，以99.99重量％计，可以不包封％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.9％的99.99％。

未封装的FAD可以与载体共价连接，或与载体非共价连接，或不与载体连接，即游离。游离FAD在根据本发明的制剂中的比例。

在一些实施方案中，相对于FAD的总重量，FAD的重量比例是游离的，其比例取决于制剂，最高为0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，相对于总重量的87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％98％99％99.9％的99.99％重量FAD。FAD“自由”是指未链接到载体，已封装或未封装的FAD。

在FAD和金属盐(载体)的制备中，FAD没有被封装，而是非共价结合到载体上或游离中。

根据这些实施例，FAD相对于总FAD的比例可以是非共价连接的。

0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％的比例，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％98％99基于FAD总重量的99.99重量％，99.9重量％，99.9重量％可以非共价连接。

在FAD结合到诸如PEG的聚合物上的情况下，可以在聚合物和FAD之间共价结合，FAD结合到载体上而不被封装，部分封装或封装。

相对于FAD的总重量，FAD的重量占FAD总重量的0.001％至99.999％的比例可以与载体共价连接并且不被包封，甚至全部或部分存在于载体的外部粒子中。

FAD可以与载体共价连接和封装，也可以与其非共价连接。

0.01％，0.1％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％的比例，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％98％99可以将基于FAD总重量的99.9重量％，99.99重量％的％共价连接至载体。

封装的FAD可以防止酶降解。然后可以将与载体(例如金属盐)自由或非共价连接的FAD封装。根据这些实施例，与共价连接和封装的FAD相比，FAD的可用速度更快。

相对于载体和封装的非共价结合FAD的量，非共价结合FAD的比例分别为1％，5％，10％，15％20％25％30％35％40％45％50％55占总ADF重量的60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％。

因此，在根据本发明的(颗粒)中，共价结合的FAD的量和非共价结合和封装的FAD的量对应于不超过99.99、99％，98％，97％，96％，95％，94分别占FAD的，93％，92％，91％，90％，89％，88％，87％，86％，85％，84％，83％，82％，81％，80％；非共价键合且未封装的FAD不超过20％。

因此，根据本发明的某些实施方案，非共价连接和未封装的FAD的量相当于总FAD的0.01％至20％。包封的FAD(共价结合或未结合)的比例99.99％至80％(共价结合的FAD(已密封或未封装))的比例根据生物聚合物的量而变化，占总FAD的99％至1％。

有利地，载体选自包括金纳米颗粒的金属纳米颗粒，包括聚乙二醇(PEG)，壳聚糖，胶原蛋白，葡萄糖的生物聚合物中的至少一种，

有利地，根据本发明的载体选自金属盐，纳米颗粒或金属微粒，更有利地为纳米金颗粒。

根据本发明的载体选自聚乙二醇(PEG)，壳聚糖(或壳聚糖)，胶原蛋白，葡萄糖等生物聚合物。

-根据本发明的载体选自生物聚合物，所述生物聚合物选自PEG，PEG-二酸，藻酸，聚丙交酯，双膦酸酯，明胶，麦芽糊精，聚氨基酸(聚-L-赖氨酸，聚-L-鸟氨酸)，聚-L-精氨酸)，月桂基-聚葡萄糖，壳聚糖，胶原蛋白或这些生物聚合物的组合，有利地是PEG-二酸和/或壳聚糖，更有利地是PEG-600二酸。

-有利地，该颗粒是纳米颗粒或微粒，

-有利的是，FAD与至少一种生物聚合物和至少一种金纳米颗粒相连，

-有利地，FAD通过共价键与包裹至少一种金纳米颗粒的PEG连接，

有利地，FAD通过配位键与金纳米颗粒连接，并通过共价键与PEG连接。有利地，FAD被至少一种优选自PEG，壳聚糖，葡萄糖的生物聚合物至少部分地包封，优选被PEG包封，

有利地，该颗粒在其表面包含至少一种靶向剂，

靶向剂旨在使颗粒更特异性地渗入癌细胞。

有利地，所述组合物包含治疗有效量的FAD，

有利地作为主要活性成分，或为抗癌治疗的佐剂或新佐剂，

有利地以及药学上可接受的有利地媒介物，治疗有效量的FAD包括一定量的游离FAD和一定量与载体相结合的FAD，游离FAD被理解为与载体不相关的FAD。两种形式的FAD的结合使得其可确保与载体相关联的FAD在施用时立即有效和延长的效力，因此在更长的时间内表现出生物利用度。

有利地，该组合物为适合于肠胃外给药的形式，包括静脉内，肌内和皮下给药，阴道或直肠给药。

有利地，所述组合物为适于膀胱内施用形式。

根据另一方面，本发明涉及通过络合和/或通过与药理学可接受的赋形剂包封来合成纳米颗粒的方法。因此可以产生包含聚乙二醇(PEG)和靶向剂，甚至脂质体胶囊。靶向剂旨在使颗粒更特异性地渗入癌细胞。

根据另一方面，本发明涉及一种通过络合和/或通过将FAD与药理学可接受的赋形剂包封来合成FAD纳米颗粒的方法。因此可以产生包含聚乙二醇(PEG)和靶向剂，甚至脂质体的胶囊。靶向剂旨在使颗粒更特异性地渗入癌细胞。

黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)是由黄素单核苷酸(FMN)制成的氧化还原辅助因子。它与氧化还原酶有关。它是一种水溶性有机非蛋白质分子。

FAD是下式I的分子：

方式I

它由Alfa Aesar工商特别销售，CAS编号146-14-5。FAD是人体天然合成的，一方面由维生素B2型分子组成，另一方面由以前称为维生素B4的腺嘌呤核酸碱基组成，两者均无害。FAD在结构上由于存在腺嘌呤核酸碱基以及维生素B2，但是在人体中的功能和分布不同于维生素B2。FAD是氧化还原反应的辅助因子。它占人体组织中分布的总核黄素(RT)的70-90％。而维生素B2仅占总核黄素的0.5％至2％，并且基本上是FMN的组成部分(RT的5％至30％)。它存在于尿液中。但是，FAD的生物利用度受到限制，因为该分子以FMN(黄烷单核苷酸)的循环形式在血液中降解。FAD在体内许多生物反应中都充当辅酶。但是，就申请人所知，FAD从未用于治疗和/或预防癌症。根据本发明，FAD用于治疗癌症。不受理论的束缚，已经发现FAD降低了癌细胞的活力。发明人惊奇地表明，FAD插入DNA中，因此可以直接作用于癌细胞。根据本发明的FAD有利地用于预防癌症，也就是说，FAD起到预防作用。癌症的预防性治疗基于FAD无毒性及其抑制癌细胞早期生长的能力，例如通过引导癌细胞凋亡或使其分化，也就是说，将癌细胞定向到先前的细胞。

根据本发明的一个实施例，FAD有利地单独用作原理。根据本发明的FAD并不仅是可以用作另一种抗癌活性成分的生物增效剂。

根据本发明的一方面，FAD用作新辅助剂。它可以预备为肿瘤切除手术的主要治疗方法。术语“新辅助剂”应理解为意指在进行外科手术或放射治疗之前，在减小肿瘤大小或使其稳定的治疗因此使之更容易治疗。

根据本发明的一方面，FAD被用作佐剂，其补充手术，化学疗法或放射疗法治疗，从而防止局部复发或转移的风险。通过维持对癌细胞生长的抑制压力。而且它通过减少对健康细胞的代谢作用，FAD巩固了两个治疗序列之间的化疗获益

优选地，FAD用于预防和/或治疗选自实体瘤和淋巴瘤的癌症。有利地，所述癌症选自乳腺癌，前列腺癌，肺癌，气道癌，上消化道和/或下消化道，消化器官例如胃，肝，胰腺，肾脏，泌尿道，生殖器，皮肤的癌症。ENT球体和淋巴器官。它也可用于治疗白血病。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗乳腺癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗肝癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗前列腺癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗气道癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗上消化道癌症。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗下消化道癌症。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗消化器官的癌症。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗胃癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗胰腺癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗肾癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗尿道癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗生殖器官的癌症。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗皮肤癌。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗ENT球体的癌症。

更优选地，FAD用于预防和/或治疗淋巴器官的癌症。

它也用于治疗白血病。

根据一个甚至更优选的实施方案，FAD用于稳定肝癌和/或预防转移形成癌。

根据一个甚至更优选的实施方案，FAD用于稳定乳腺癌和/或预防转移形成癌。根据更优选的方式，FAD用于稳定胰腺癌和/或预防转移形成癌。

根据一个优选的实施方案，FAD至少部分地被包封在颗粒中，特别是在通过焦磷酸酶和/或血液水解酶限制其破坏的同时，有利地改善其吸收，其生物利用度和/或其分布。胶囊化制剂有助于延长FAD的半衰期。

至少部分包封的FAD是指以非共价或共价方式与载体结合的FAD，有利地以非共价或共价方式与生物聚合物和/或金属盐结合的FAD。

对于FAD，部分封装可能意味着与FAD相关的载体通过空间位阻部分覆盖或保护FAD。

根据其与FAD的各种反应性基团(本发明的载体就其性质而言，例如FAD的黄素单核苷酸(FMN)的NH2末端)或与FAD AMP的焦磷酸盐键的缔合关系，)与FAD共价或非共价结合。

根据优选的实施方案，FAD与金属盐，优选金盐非共价结合以形成颗粒，优选大颗粒，甚至更优选纳米颗粒。

根据本发明的保护基是指保护FAD免受酶降解的基团。根据本发明，保护基可以是根据本发明的载体。在本发明的保护基中，优选PEG-600二酸。

术语“根据本发明的保护基”应理解为是指保护FAD超过72小时，超过48小时，超过24小时，超过12小时，超过8小时，更多的酶降解的基团。超过4小时，超过1小时或将FAD的半衰期延长至少0.5倍，将2、4、6、8、10、12、20、30、40、50，100、1000。根据本发明，保护基可以是选自金属盐，生物聚合物，磷脂的根据本发明的载体。在本发明的保护基中，优选PEG-600二酸。

根据不同的实施方案，保护基和FAD之间的分子数之比为1：10、1：2、1：1、1：0.5、1：0.025。

有利地，本发明涉及包含颗粒的组合物，所述颗粒包含载体和至少部分包封，

优选完全包封的FAD。

我们说的颗粒，可以理解，该组合物包含多个颗粒。根据本发明的颗粒是微粒或纳米颗粒。

在本发明的含义内，应理解纳米颗粒的尺寸小于100nm。

优选地，根据本发明的纳米颗粒的直径小于50nm。

本发明的目的，是指微粒的尺寸在1至1000μm之间，并且优选地，根据本发明的微粒的直径小于100μm。颗粒可以是FAD至少部分地，优选完全被至少一种载体包围的胶囊，胶束，脂质体，或其中载体形成FAD分散在其中的基质的球。

根据本发明的载体是指与FAD共价和/或非共价结合的化合物或材料可以对选自以下的FAD具有影响之一：

i)减慢FAD的降解，ii)暂时保护FAD的酶促降解，iii)将FAD集中或靶向作用部位，形成FAD梯度，允许FAD持续释放，允许诸如对红外辐射起反应等作用，特别是在核酸或这些作用中的一种或多种作用下。

从而引起可用于治疗的细胞内热疗法，诱导酶促反应，

根据本发明的载体可以包含金属颗粒，金属纳米颗粒，金属盐；和/或它们。聚合物，例如生物聚合物；脂质，例如磷脂；或这些化合物的组合。

根据本发明的某些方面，载体包含与FAD单独结合或与FAD和至少一种金属或优选以纳米颗粒形式与金属盐结合的生物聚合物或生物聚合物的混合物。

根据某些实施方案，与FAD相关的根据本发明的生物聚合物是选自壳聚糖，弹性蛋白，透明质酸，藻酸盐，明胶，胶原蛋白，纤维素，葡萄糖和聚乙二醇(PEG)的生物相容性聚合物。

根据一些实施方案，生物聚合物是与FAD相关的生物相容性聚合物，其选自壳聚糖，弹性蛋白，透明质酸，藻酸盐，明胶，胶原蛋白，纤维素，葡萄糖聚合物，聚乙二醇(PEG)，PEG-二酸(PEG 600二酸)，藻酸(ALG或藻酸盐取决于PH)，聚丙交酯，双膦酸酯，明胶，麦芽糊精，聚氨基酸(聚L-赖氨酸，聚L-鸟氨酸，聚L-精氨酸，月桂基-聚葡萄糖，壳聚糖，胶原蛋白(胶原蛋白I或IV)。

根据本发明的其他特定实施例或主题所描述的每个对象(或实施例)是本发明的对象。FAD生物聚合物所描述的每个对象可以是颗粒的形式，优选是微粒的形式，更优选是纳米颗粒的形式。

本发明涉及选自以下化合物：FAD-壳聚糖，FAD-弹性蛋白，FAD-透明质酸，FAD-藻酸盐，FAD-明胶，FAD-胶原蛋白，FAD-纤维素，FAD-葡萄糖聚合物和FAD-聚乙二醇(PEG)。本发明涉及选自生物聚合物-FAD-FAD-壳聚糖，FAD-弹性蛋白，FAD-透明质酸，FAD-藻酸盐，FAD-明胶，FAD-胶原蛋白，FAD-纤维素，FAD-葡萄糖聚合物，FAD-聚乙烯的化合物。乙二醇(PEG)，FAD-PEG-二酸(FAD-PEG600二酸)，FAD-海藻酸(或FAD-ALG或FAD-藻酸盐，具体取决于PH)，FAD-聚丙交酯，FAD-双膦酸酯，FAD-明胶，FAD-麦芽糖糊精，FAD-聚氨基酸(FAD-聚-L-赖氨酸，FAD-聚-L-鸟氨酸，FAD-聚-L-精氨酸，FAD-月桂基聚葡萄糖，FAD-壳聚糖，FAD-胶原蛋白(FAD-胶原蛋白I或FAD-胶原蛋白IV)。

根据本发明的FAD-生物聚合物选自FAD-PEG-二酸(FAD-PEG600二酸)，FAD-藻酸(FAD-ALG或FAD-藻酸盐)，FAD-丙交酯，FAD-膦酸酯，FAD-明胶，FAD-麦芽糊精，FAD-聚氨基酸(FAD-聚-L-赖氨酸，FAD-聚-L-鸟氨酸，FAD-聚-L-精氨酸，FAD-月桂基聚葡萄糖，FAD-壳聚糖，FAD-胶原蛋白(FAD-胶原蛋白I或FAD-胶原蛋白IV)，优选FAD-PEG600二酸，FAD-ALG，FAD-壳聚糖，FAD-胶原蛋白I或FAD-胶原蛋白IV，甚至更优选FAD-PEG600二酸。

FAD金属与本发明的FAD结合的金属盐的金属选自Au，Cu，Pd，Gd，Er，Mn，Ag，Co，Zn，Fe，Ti。因此，FAD可以与这些金属盐中的每一种结合形成化合物：Au-FAD盐，Cu-FAD盐，Pd-FAD盐，Gd-FAD盐，ER-FAD盐，Mn-FAD盐，Ag-FAD盐，Co-FAD盐，Zn-FAD盐，Fe-FAD盐，Ti-FAD盐，优选Au-FAD盐，更优选HAuCl4*6H2O-FAD。

对应于FAD-Au盐，FAD-Cu盐，FAD-Pd盐，FAD-Gd盐，FAD-Er盐，FAD-Mn盐，FAD-Ag盐，FAD盐，FAD-Zn盐，FAD-铁盐，FAD-Ti盐，优选FAD-Au盐，更优选FAD-HAuCl4*6H2O也是本发明的一部分。

分别与FAD结合的这些金属盐的每一种也可以与优选根据本发明的生物聚合物连接。根据本发明，Au-FAD的聚合物盐，Cu-FAD的聚合物盐，Pd-FAD的聚合物盐，Gd-FAD的聚合物盐，ER-FAD的聚合物盐，Cd-FAD的聚合物盐。制备了Mn-FAD，Ag-FAD的聚合物盐，Co-FAD的聚合物盐，Zn-FAD的聚合物盐，Fe-FAD的聚合物盐，Ti-FAD的聚合物盐。优选地，Au-FAD的聚合物盐，更优选地，HAuCl4*6H2O-FAD的聚合物盐。

对应于Polymer-FAD-Au盐，Polymer-FAD-Cu盐，Polymer-FAD-Pd盐，Polymer-FAD-Gd盐，Polymer-FAD-Er盐，Polymer-FAD-Mn盐，Polymer-FAD Ag盐的化合物聚合物-FAD Co盐，聚合物-FAD Zn盐，聚合物-FAD Fe盐，聚合物-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。我们更喜欢Polymer-FAD-金盐，甚至更多的Polymer-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，Au-聚合物-FAD盐，Cu-聚合物-FAD盐，Pd-聚合物盐-FAD，Gd-聚合物-FAD盐，ER-聚合物-FAD盐，Mn-聚合物-FAD盐，盐制备Ag-聚合物-FAD的盐，共聚合物-FAD的盐，Zn-聚合物-FAD的盐，Fe-聚合物-FAD的盐，Ti-聚合物-FAD的盐。优选Au-聚合物-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-聚合物-FAD盐。

对应于FAD-聚合物-Au盐，FAD-聚合物-铜盐，FAD-聚合物-Pd盐，FAD-聚合物-Gd盐，FAD-聚合物-Er盐，FAD-聚合物-Mn盐，FAD-聚合物-Ag的化合物盐，FAD-聚合物-Co盐，FAD-聚合物-锌盐，FAD-聚合物-Fe盐，FAD-聚合物-Ti盐也是本发明的一部分，优选FAD-聚合物-Au盐，甚至更优选FAD-聚合物-HAuCl4*6H2O的盐。

生物聚合物

根据本发明，Au-FAD的生物聚合物盐，Cu-FAD的生物聚合物盐，Pd-FAD的生物聚合物盐，生物聚合物-Gd-FAD的盐，生物聚合物-ER-FAD的盐，生物聚合物-盐制造了Mn-FAD，Ag-FAD的生物聚合物盐，Co-FAD的生物聚合物盐，Zn-FAD的生物聚合物盐，Fe-FAD的生物聚合物盐，Ti-FAD的生物聚合物盐。我们更喜欢Au-FAD的生物多聚体盐，甚至HAuCl4*6H2O-FAD的生物多聚体盐。

对应于生物聚合物-FAD-金盐，生物聚合物-FAD-铜盐，生物聚合物-FAD-Pd盐，生物聚合物-FAD-Gd盐，生物聚合物-FAD-Er盐，生物聚合物-FAD-Mn盐，生物聚合物-FAD Ag盐的化合物生物聚合物-FAD Co盐，生物聚合物-FAD Zn盐，生物聚合物-FAD Fe盐，生物聚合物-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。将优选生物聚合物-FAD-金盐，甚至更多的生物聚合物-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，Au-生物聚合物-FAD盐，Cu-生物聚合物-FAD盐，Pd-生物聚合物-FAD盐，Gd-生物聚合物-FAD盐，ER-生物聚合物-FAD盐，Mn-盐。生产出生物聚合物-FAD，银盐-生物聚合物-FAD，钴盐-生物聚合物-FAD，锌盐-生物聚合物-FAD，铁盐-生物聚合物-FAD，钛盐-生物聚合物-FAD。优选Au-生物聚合物-FAD盐和甚至更多的HAuCl4*6H2O-生物聚合物-FAD盐。

对应于FAD-生物聚合物-Au盐，FAD-生物聚合物-Cu盐，FAD-生物聚合物-Pd盐，FAD-生物聚合物-Gd盐，FAD-生物聚合物-Er盐，FAD-生物聚合物-Mn盐，FAD-生物聚合物-Ag的化合物盐，FAD-生物聚合物-Co盐，FAD-生物聚合物-锌盐，FAD-生物聚合物-Fe盐，FAD-生物聚合物-Ti盐也是本发明的一部分。FAD-生物聚合物-Au盐，甚至更优选FAD-生物聚合物-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，PEG-二酸-Au-FAD盐，PEG-二酸-Cu-FAD盐，PEG-二酸-Pd-FAD盐，PEG-二酸-Gd-FAD盐，PEG-二酸-ER-FAD盐，PEG-二酸-Mn-FAD盐，PEG-二酸-Ag-FAD盐，PEG-二酸-Co-FAD盐，PEG-二酸-Zn盐-FAD，PEG-二酸-Fe-FAD盐，PEG-二酸-制成Ti-FAD盐。PEG-二酸-Au-FAD盐，甚至更优选PEG-二酸-HAuCl4*6H2O盐。

对应于PEG-二酸-FAD-Au盐，PEG-二酸-FAD-Cu盐，PEG-二酸-FAD-Pd盐，PEG-二酸-FAD-Gd盐，PEG-二酸-FAD-Er盐，PEG的化合物-二酸-FAD-Mn盐，PEG-二酸-FAD Ag盐，PEG-二酸-FAD Co盐，PEG-二酸-FAD Zn盐，PEG-Fe-二酸-FAD盐，PEG-Diacid-FAD-Ti盐是也是本发明的一部分。PEG-二酸-FAD-Au盐，甚至更优选PEG-二酸-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，Au-PEG-二酸-FAD盐，Cu-PEG-二酸-FAD盐，Pd-PEG-二酸-FAD盐，Gd-PEG-二酸-FAD盐，ER-PEG-二酸-FAD盐。FAD，Mn-PEG-二酸-FAD的盐，Ag-PEG-二酸-FAD的盐，Co-PEG-二酸-FAD的盐，Zn-PEG-二酸-FAD的盐，Fe-PEG-二酸-FAD的盐FAD，制成Ti-PEG-二酸-FAD的盐。优选Au-PEG-二酸-FAD盐和甚至更多的HAuCl4*6H2O-PEG二酸-FAD盐。

对应于FAD-PEG-二酸-Au盐，FAD-PEG-二酸-Cu盐，FAD-PEG-二酸-Pd盐，FAD-PEG-二酸-Gd盐，FAD-PEG-二酸-Er盐，FAD-PEG-二酸-锰盐，FAD-PEG-二酸-银盐，FAD-PEG-二酸-钴盐，FAD-PEG-二酸-锌盐，FAD-PEG-二酸-铁盐，FAD-PEG-二酸-钛盐也构成本发明的一部分。FAD-PEG-二酸-Au盐，甚至更优选FAD-PEG-二酸-HAuCl4*6H2O盐。

对应于甚至更有利的实施方案，PEG-600二酸-Au-FAD盐，PEG-600二酸-Cu-FAD盐，PEG-600二酸-Pd-FAD盐，PEG-600二酸-Gd-FAD盐，PEG-600二酸-ER-FAD盐，PEG-600二酸-Mn-FAD盐，PEG-600二酸-Ag-FAD盐，PEG-600二酸-Co-FAD盐，PEG-600二酸-Zn盐-FAD，PEG-制造出600二酸-Fe-FAD，PEG-600二酸-Ti-FAD盐。优选来自Au-FAD的PEG-600二酸盐，甚至更多来自AuCl4*6H2O-FAD的PEG-600二酸盐。

对应于PEG-600二酸-FAD-金盐，PEG-600二酸-FAD-铜盐，PEG-600二酸-FAD-Pd盐，PEG-600二酸-FAD-Gd盐，PEG-600二酸-FAD-的化合物salt盐，PEG-600二酸-FAD-Mn盐，PEG-600二酸-FADAg盐，PEG-600二酸-FADCo盐，PEG-600二酸-FAD-锌盐，PEG-600二酸-FADFe盐，PEG-600二酸-FAD-Ti盐也形成本发明的一部分。优选PEG-600二酸-FAD-Au盐，甚至更多PEG-600二酸-FAD-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

根据本发明，Au-PEG-600二酸-FAD的盐，Cu-PEG-600二酸-FAD的盐，Pd-PEG-600二酸-FAD的盐，Gd-PEG-600二酸-FAD的盐，ER-PEG-600二酸-FAD盐，Mn-PEG-600二酸-FAD盐，Ag-PEG-600二酸-FAD盐，Co-PEG-600二酸-FAD盐，Zn-PEG-盐制备600二酸-FAD，Fe-PEG-600二酸-FAD的盐，Ti-PEG-600二酸-FAD的盐。优选Au-PEG-600二酸-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-PEG-600二酸-FAD盐。

对应于FAD-PEG-600二酸-Au盐，FAD-PEG-600二酸-Cu盐，FAD-PEG-600二酸-Pd盐，FAD-PEG-600二酸-来自Gd的盐，FAD-PEG-600二酸的化合物-Er盐，FAD-PEG-600二酸-Mn盐，FAD-PEG-600二酸-Ag盐，FAD-PEG-600二酸-Co盐，FAD-PEG-600二酸-锌盐，FAD-PEG-600二酸-Fe盐，FAD-PEG-600二酸-Ti盐也形成本发明的一部分。优选FAD-PEG-600二酸-Au盐，甚至更多的FAD-PEG-600二酸-HAuCl4*6H2O盐。

ALGFAD

根据本发明，来自Au-FAD的ALG盐，来自Cu-FAD的ALG-Sel，来自Pd-FAD的ALG-Sel，来自Gd-FAD的ALG-sel，ALG-来自ER-FAD的Sel，ALG-盐。制备了Mn-FAD，Ag-FAD的ALG盐，Co-FAD的ALG盐，Zn-FAD的ALG盐，Fe-FAD的盐，ALG-Ti-FAD的盐。优选ALG-Au-FAD盐，甚至更多的ALG-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于ALG-FAD-金盐，ALG-FAD-铜盐，ALG-FAD-Pd盐，ALG-FAD-Gd盐，ALG-FAD-Er盐，ALG-FAD-锰盐，ALG-FAD Ag盐的化合物ALG-FAD Co盐，ALG-FAD-Zn盐，ALG-FAD Fe盐，ALG-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。优选ALG-FAD-Au盐，甚至更多的ALG-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，Au-ALG-FAD的盐，Cu-ALG-FAD的盐，Pd-ALG-FAD的盐，Gd-ALG-FAD的盐，ER-ALG-FAD的盐，Mn-的盐制备ALG-FAD，Ag-ALG-FAD的盐，Co-ALG-FAD的盐，Zn-ALG-FAD的盐，Fe-ALG-FAD的盐，Ti-ALG-FAD的盐。优选Au-FAD-ALG盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-FAD-ALG盐。对应于FAD-ALG-金盐，FAD-ALG-铜盐，FAD-ALG-Pd盐，FAD-ALG-Gd盐，FAD-ALG-Er盐，FAD-ALG-锰盐，FAD-ALG-Ag的化合物盐，FAD-ALG-Co盐，FAD-ALG-锌盐，FAD-ALG-Fe盐，FAD-ALG-Ti盐也是本发明的一部分并被制造。FAD-ALG-金盐，甚至更多FAD-ALG-HAuCl4*6H2O-FAD盐是优选的。

壳聚糖-Au-FAD盐，壳聚糖-Cu-FAD盐，壳聚糖-Pd-FAD盐，壳聚糖-Gd-FAD盐，壳聚糖-ER-FAD盐，壳聚糖-Mn-FAD盐，壳聚糖-制造了Ag-FAD的盐，Co-FAD的壳聚糖盐，Zn-FAD的壳聚糖盐，Fe-FAD的壳聚糖盐，Ti-FAD的壳聚糖盐。优选壳聚糖-Au-FAD盐，甚至更多的壳聚糖-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于壳聚糖-FAD-金盐，壳聚糖-FAD-Cu盐，壳聚糖-FAD-Pd盐，壳聚糖-FAD-Gd盐，壳聚糖-FAD-Er盐，壳聚糖-FAD-Mn盐，壳聚糖-FAD Ag盐的化合物壳聚糖-FAD Co盐，壳聚糖-FAD-Zn盐，壳聚糖-FAD Fe盐，壳聚糖-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并制造。优选壳聚糖-FAD-金盐，甚至更多的壳聚糖-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

Au-壳聚糖-FAD盐，Cu-壳聚糖-FAD盐，Pd-壳聚糖-FAD盐，Gd-壳聚糖-FAD盐，ER-壳聚糖-FAD盐，Mn-壳聚糖-FAD盐，Ag-壳聚糖-FAD盐，Co生产-壳聚糖-FAD盐，锌-壳聚糖-FAD盐，铁-壳聚糖-FAD盐，钛-壳聚糖-FAD盐。优选金-壳聚糖-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-壳聚糖-FAD盐。

对应于FAD-CHITOSAN-金盐，FAD-CHITOSAN-铜盐，FAD-CHITOSAN-Pd盐，FAD-CHITOSAN-Gd盐，FAD-CHITOSAN-Er盐，FAD-CHITOSAN-Mn盐，FAD-CHITOSAN-Ag的化合物盐，FAD-壳聚糖-Co盐，FAD-壳聚糖-锌盐，FAD-壳聚糖-Fe盐，FAD-壳聚糖-Ti盐也是本发明的一部分并制造。FAD-壳聚糖-金盐，甚至更多的FAD-壳聚糖-HAuCl4*6H2O-盐是优选的。

胶原蛋白I

胶原I-Au-FAD盐，胶原I-Cu-FAD盐，胶原I-Pd-FAD盐，胶原I-Gd-FAD盐，胶原I-ER-FAD盐，胶原I-Mn-FAD盐，胶原制造了Ag-FAD的I盐，Co-FAD的胶原I盐，Zn-FAD的胶原I盐，Fe-FAD的胶原I盐，Ti-FAD的胶原I盐。优选胶原蛋白I-Au-FAD盐，甚至更多的胶原蛋白I-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于胶原I-FAD-金盐，胶原I-FAD-铜盐，胶原I-FAD-Pd盐，胶原I-FAD-Gd盐，胶原I-FAD-Er盐，胶原I-FAD-Mn盐的化合物钛的胶原蛋白I-FAD Ag盐，胶原蛋白I-FAD Co盐，胶原蛋白I-FAD-Zn盐，胶原蛋白I-FAD Fe盐，胶原蛋白I-FAD盐也是本发明的一部分并制造。胶原蛋白I-FAD-Au盐，甚至更多胶原蛋白I-FAD-HAuCl4*6H2O盐是首选。

Au-胶原蛋白I-FAD盐，Cu-胶原蛋白I-FAD盐，Pd-胶原蛋白I-FAD盐，Gd-胶原蛋白I-FAD盐，ER-胶原蛋白I-FAD盐，Mn-胶原蛋白盐I-FAD，Ag-胶原I-FAD的盐，Co-胶原I-FAD的盐，Zn-胶原I-FAD的盐，Fe-胶原I-FAD的盐，Ti-胶原I-FAD的盐是制成。优选Au-胶原I-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-胶原I-FAD盐。

对应于FAD-胶原I-Au盐，FAD-胶原I-Cu盐，FAD-胶原I-Pd盐，FAD-胶原I-Gd盐，FAD-胶原I-Er盐，FAD-胶原I-Mn盐的化合物，FAD-胶原蛋白I-Ag盐，FAD-胶原蛋白I-Co盐，FAD-胶原蛋白I-Zn盐，FAD-胶原蛋白I-Fe盐，FAD-胶原蛋白I-Ti盐也是本发明的一部分。

优选FAD-胶原蛋白I-Au盐，甚至更多的FAD-胶原蛋白I-HAuCl4*6H2O盐。

胶原蛋白IV

根据本发明，胶原IV-Au-FAD盐，胶原IV-Cu-FAD的盐，胶原IV-Pd-FAD的盐，胶原IV-Gd-FAD的盐，胶原IV-ER-FAD的盐，胶原IV-Mn-FAD盐，Ag-FAD胶原IV-盐，Co-FAD胶原IV-sel，Zn-FAD胶原IV-盐，Fe-FAD胶原IV-盐，IV-Ti-FAD胶原盐，制造出来。

优选胶原蛋白IV-Au-FAD盐，甚至更多的胶原蛋白IV-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于胶原IV-FAD-金盐，胶原IV-FAD-铜盐，胶原IV-FAD-Pd盐，胶原IV-FAD-Gd盐，胶原IV-FAD-Er盐，胶原IV-FAD-Mn盐的化合物钛的胶原蛋白IV-FAD Ag盐，胶原蛋白IV-FAD Co盐，胶原蛋白IV-FAD-Zn盐，胶原蛋白IV-FAD Fe盐，胶原蛋白IV-FAD盐也是本发明的一部分并且被制造。胶原蛋白IV-FAD-Au盐，甚至盐是优选更多的胶原蛋白IV-FAD-HAuCl4*6H2O

根据本发明，Al-胶原IV-FAD的盐，Cu-胶原IV-FAD的盐，Pd-胶原IV-FAD的盐，Gd-胶原IV-FAD的盐，ER-胶原IV-FAD的盐，Mn-胶原IV-FAD的盐，Ag-胶原IV-FAD的盐，Co-胶原IV-FAD的盐，Zn-胶原IV-FAD的盐，Fe-胶原IV-FAD的盐，Ti-胶原的盐IV-FAD，已制造。优选Au-胶原IV-FAD盐和甚至更多的HAuCl4*6H2O-胶原IV-FAD盐。

对应于FAD-胶原IV-Au盐，FAD-胶原IV-Cu盐，FAD-胶原IV-Pd盐，FAD-IV-Gd盐，FAD-IV-Er盐，FAD-IV-Mn盐的化合物FAD-胶原IV-Ag盐，FAD-IV-Co盐，FAD-IV-锌盐，FAD-IV-Fe盐，FAD-IV-Ti盐也是本发明的一部分。优选FAD-胶原IV-Au盐，甚至更多FAD-胶原IV-HAuCl4*6H2O盐。

聚乳酸

聚乳酸-来自Au-FAD的盐，聚乳酸-来自Cu-FAD的盐，聚乳酸-钯-FAD的盐，聚乳酸-Gd-FAD的盐，聚乳酸-ER-FAD的盐，聚乳酸-Mn-FAD盐，聚乳酸-Ag-FAD盐，聚乳酸-Co-FAD盐，聚乳酸-Zn-FAD盐，聚乳酸-Fe盐-FAD，制造聚乳酸-Ti-FAD的盐。优选来自Au-FAD的聚乳酸-盐，甚至更多来自HAuCl4*6H2O-FAD的聚乳酸-盐。

对应于聚乳酸-FAD-金盐，聚乳酸-FAD-Cu盐，聚乳酸-FAD-Pd盐，聚乳酸-FAD-Gd盐，聚乳酸-FAD-sel d'Er，Mn的聚乳酸-FAD盐，Ag的聚乳酸-FAD盐，Co的聚乳酸-FAD盐，聚乳酸-Zn的FAD盐，聚乳酸-FAD的铁盐，聚乳酸-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并被制造。优选聚乳酸-FAD-金盐，甚至更多聚乳酸-FAD-HAuCl4*6H2O-盐。

丙交酯-FAD盐，铜-丙交酯-FAD盐，Pd-丙交酯-FAD盐，Gd-丙交酯-FAD盐，ER-丙交酯盐-FAD，锰盐-丙交酯-FAD，银盐-聚丙交酯-FAD，共盐-丙交酯-FAD，锌盐-丙交酯-FAD，铁盐-丙交酯-FAD，钛盐-乳酸-FAD，制造。优选金-乳酸-FAD盐，甚至更多的HAuCl4*6H2O-聚丙烯-FAD盐。

对应于FAD-聚丙烯酸酯-sel d'Au，FAD-聚丙烯酸酯-sel de Cu，FAD-聚丙烯酸酯-sel de Pd，FAD-聚丙烯酸酯-sel de Gd，FAD-聚丙烯酸酯-salt盐，FAD-乳酸-锰盐，FAD-乳酸-Ag盐，FAD-乳酸-Co盐，FAD-乳酸-锌盐，FAD-乳酸-Fe盐，FAD-聚乳酸-Ti盐也是本发明的一部分并被制造。脂肪酸-丙交酯-金盐甚至更多优选的脂肪酸-丙交酯-HAuCl4*6H2O盐。

双磷酸酯

BIS-磷酸盐-来自Au-FAD的盐，BIS-磷酸盐-来自Cu-FAD的盐，BIS-磷酸盐-来自Pd-FAD的盐，BIS-磷酸盐-来自Gd-FAD的盐，BIS-磷酸盐-ER-FAD的盐，BIS-磷酸盐-Mn-FAD盐，BIS-磷酸盐-Ag-FAD盐，BIS-磷酸盐-Co-FAD盐，BIS-磷酸盐-Zn-FAD盐，BIS-磷酸盐-Fe-FAD盐，制造BIS-磷酸盐-Ti-FAD的盐。-Au-BIS-磷酸盐-FAD盐和甚至更多的盐优选的。HAuCl4*6H2O-BIS-磷酸盐-FAD盐。

对应于BIS-磷酸盐-FAD-金盐，BIS-磷酸盐-FAD-Cu盐，BIS-磷酸盐-FAD-Pd盐，BIS-磷酸盐-FAD-Gd盐，BIS-磷酸盐-FAD-sel d'Er，BIS-磷酸盐-锰的FAD盐，BIS-磷酸盐-Ag的FAD盐，BIS-磷酸盐-Co的FAD盐，BIS-磷酸盐-Zn的FAD盐，BIS-磷酸盐-FAD的Fe盐，BIS-磷酸盐-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并被制造。优选BIS-磷酸盐-FAD-金盐，甚至更多的BIS-磷酸盐-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

Au-BIS-磷酸盐-FAD盐，Cu-BIS-磷酸盐-FAD盐，Pd-BIS-磷酸盐-FAD盐，Gd-BIS-磷酸盐-FAD盐，ER-BIS-磷酸盐-FAD盐，Mn-BIS-磷酸盐-FAD的盐，Ag-BIS-磷酸盐-FAD的盐，Co-BIS-磷酸盐-FAD的盐，Zn的盐-BIS-磷酸盐-FAD的盐，Fe-BIS-磷酸盐-FAD的盐制造了Ti-BIS-磷酸盐-FAD的盐。优选Au-BIS-磷酸盐-FAD盐，甚至更多的HAuCl4*6H2O-BIS-磷酸盐-FAD盐。

对应于Au的FAD-BIS-磷酸盐-盐，Cu的FAD-BIS-磷酸盐-盐，Pd的FAD-BIS-磷酸盐-sel，Gd的FAD-BIS-磷酸盐-sel，FAD-BIS-磷酸盐-Er盐，FAD-BIS-磷酸盐-锰盐，FAD-BIS-磷酸盐-银盐，FAD-BIS-磷酸盐-钴盐，FAD-BIS-磷酸盐-锌盐，FAD-BIS-磷酸盐-铁盐，FAD-BIS-磷酸盐-Ti盐也是本发明的一部分并被制造。FAD-BIS-磷酸盐-金盐甚至更优选FAD-BIS-磷酸盐-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

明胶

根据本发明，对象的明胶-Au-FAD盐，明胶-Cu-FAD盐，明胶-Pd-FAD盐，明胶-Gd-FAD盐，明胶-ER-FAD盐，明胶-Mn-盐。生产了FAD盐，GELATIN-Ag-FAD盐，GELATIN-Co-FAD盐，GELATIN-Zn-FAD盐，GELATIN-Fe-FAD盐，GELATIN-Ti-FAD盐。优选明胶-Au-FAD盐和甚至更多的明胶-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

根据本发明，明胶-FAD-金盐，明胶-FAD-铜盐，明胶-FAD-Pd盐，普通胶-FAD-Gd盐，普通胶-FAD-Er盐，普通胶-FAD-Mn盐，普通胶-FAD Ag盐，GELATIN-FAD Co盐，GELATIN-FAD-Zn盐，GELATIN-FAD Fe盐，GELATIN-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并且被制得。优选GELATIN-FAD-金盐，甚至更多GELATIN-FAD-HAuCl4*6H2O盐。奥古拉汀-FAD盐，铜-明胶-FAD盐，Pd-明胶-FAD盐，Gd-明胶-FAD盐，ER-明胶-FAD盐，锰-明胶-FAD盐，银盐-制造了明胶-FAD，钴-明胶-FAD的盐，锌的盐-明胶-FAD，铁-明胶-FAD的盐，钛-明胶-FAD的盐。

优选Au-明胶-FAD盐，甚至更多的GELATIN-HAuCl4*6H2O-FAD盐。对应于FAD-明胶-Au盐，FAD-明胶-Cu盐，FAD-明胶-Pd盐，FAD-明胶-Gd盐，FAD-明胶-Er盐，FAD-明胶-锰盐的化合物FAD-明胶-银盐，FAD-明胶-Co盐，FAD-明胶-锌盐，FAD-明胶-Fe盐，FAD-明胶-Ti盐也是本发明的一部分并且也被制造。

优选FAD-明胶-金盐，甚至更多的ADF-明胶-HAuCl4*6H2O盐。

麦芽糊精

对应于麦芽糊精-Au-FAD盐，麦芽糊精-Cu-FAD盐，麦芽糊精-Pd-FAD盐，麦芽糊精-Gd-FAD盐，麦芽糊精-ER-FAD盐，麦芽糊精-Gd-FAD盐，Mn-FAD的化合物麦芽糖糊精-Ag-FAD的盐，麦芽糖糊精-Co-FAD的盐，麦芽糖糊精-Zn-FAD的盐，麦芽糖糊精-Fe-FAD的盐，麦芽糖糊精-Ti-FAD的盐，是本发明的一部分并且作为颗粒，微米或纳米颗粒。优选Au-FAD麦芽糊精盐，甚至更多的HAuCl4*6H2O-FAD麦芽糊精盐。

对应于MALTODEXTRIN-FAD-金盐，MALTODEXTRIN-FAD-Cu盐，MALTODEXTRIN-FAD-Pd盐，MALTODEXTRIN-FAD-Gd盐，MALTODEXTRIN-FAD-Er盐，MALTODEXTRIN-FAD-Mn盐，MALTODEXTRIN-FAD银盐的化合物，麦芽糊精-FAD Co盐，麦芽糊精-FAD-Zn盐，麦芽糊精-FADFe盐，麦芽糊精-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并制造。优选麦芽糊精-FAD-Au盐，甚至更多麦芽糖糊精-FAD-HAuCl4*6H2O-盐。根据本发明，Au-麦芽糊精-FAD的盐，Cu-麦芽糊精-FAD的盐，Pd-麦芽糊精-FAD的盐，Gd-麦芽糊精-FAD的盐，ER-麦芽糊精-FAD的盐，Mn-盐产生了麦芽糊精-FAD，Ag-麦芽糊精-FAD的盐，钴-麦芽糊精-FAD的盐，锌-麦芽糊精-FAD的盐，铁-麦芽糊精-FAD的盐，钛麦芽糊精-FAD的盐。优选金-麦芽糊精-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-麦芽糊精-FAD盐。对应于FAD-麦芽糊精-Au盐，FAD-麦芽糊精-Cu盐，FAD-麦芽糊精-Pd盐，FAD-麦芽糊精-Gd盐，FAD-麦芽糊精-Er盐，FAD-麦芽糊精-锰盐，FAD-麦芽糊精-Ag的化合物盐，FAD-麦芽糊精-Co盐，FAD-麦芽糊精-锌盐，FAD-麦芽糊精-Fe盐，FAD-麦芽糊精-Ti盐也是本发明的一部分并制造。优选FAD-麦芽糊精-AU盐，甚至更多的FAD-麦芽糊精-HAuCl4*6H2O盐。

聚赖氨酸

根据本发明，Au-FAD的聚-L-赖氨酸-盐，Cu-FAD的聚-L-赖氨酸-盐，聚-L-赖氨酸-Pd-FAD的盐，聚-L-赖氨酸-Gd的盐。-FAD，聚-L-赖氨酸-来自ER-FAD的盐，聚-L-赖氨酸-盐来自Mn-FAD，聚-L-赖氨酸-盐来自Ag-FAD，聚-L-赖氨酸-盐来自Co-FAD制造了聚-L-赖氨酸-Zn-FAD的盐，聚-L-赖氨酸-Fe-FAD的盐，聚-L-赖氨酸-Ti-FAD的盐。

优选来自Au-FAD的聚-L-赖氨酸-盐，甚至更多来自HAuCl4*6H2O-FAD的聚-L-赖氨酸-sel。对应于Gd的聚L-赖氨酸-FAD-金盐，聚L-赖氨酸-FAD-铜盐，聚L-赖氨酸-FAD-Pd盐，聚L-赖氨酸-FAD盐的化合物-L-赖氨酸-Ea的食盐，Mn-聚赖氨酸的FAD-盐，Ag的食盐，Poly-L-赖氨酸的FAD盐，Co的食盐，Poly-L-赖氨酸的食盐-FAD-锌盐，聚-L-赖氨酸-FAD Fe盐，聚-L-赖氨酸-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并且被制造。优选聚-L-赖氨酸-FAD-金盐，甚至更多的聚-L-赖氨酸-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，金-聚-L-赖氨酸-FAD的盐，铜-聚-L-赖氨酸-FAD的盐，Pd-聚-L-赖氨酸-FAD的盐，Gd-聚-L-赖氨酸的盐。-FAD，ER-聚-赖氨酸-FAD的盐，Mn-聚-L-赖氨酸-FAD的盐，Ag-聚-L-赖氨酸-FAD的盐，共聚-L-赖氨酸-FAD的盐制造锌盐-聚-L-赖氨酸-FAD盐，铁-聚-L-赖氨酸-FAD盐，钛-聚-L-赖氨酸-FAD盐。优选AU-POLY-L-赖氨酸-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-POLY-L-赖氨酸-FAD盐。

根据本发明，来自Au的FAD-聚-L-赖氨酸-盐，来自Cu的FAD-聚-L-赖氨酸-盐，来自Pd的FAD-聚-L-赖氨酸-盐，FAD-Poly-L-赖氨酸-Gd盐，FAD-L-赖氨酸-salt盐，FAD-L-赖氨酸-锰盐，FAD-L-赖氨酸-Ag盐，FAD-L-赖氨酸-Co盐，FAD-L-赖氨酸-锌盐，FAD-聚-L-赖氨酸-Fe盐，FAD-聚-L-赖氨酸-Ti盐也是本发明的一部分并且被制造。优选FAD-POLY-L-赖氨酸-Au盐，甚至更多的ADF-POLY-L-赖氨酸-HAuCl4*6H2O盐。

聚左旋鸟氨酸

根据本发明，聚-L-鸟氨酸-Au-FAD盐，聚-L-鸟氨酸-Cu-FAD盐，聚-L-鸟氨酸-Pd-FAD盐，聚-L-鸟氨酸-盐Gd-FAD，聚丙烯-L-鸟氨酸-来自ER-FAD的盐，聚-L-鸟氨酸-来自Mn-FAD的盐，聚-L-鸟氨酸-来自Ag-FAD的盐，聚-L-鸟氨酸-来自Co-FAD，POLY-L的盐制备了-鸟氨酸-锌盐-FAD，聚-L-鸟氨酸-Fe-FAD盐，聚-L-鸟氨酸-Ti-FAD盐。优选Au-FAD的聚-L-鸟氨酸盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-FAD的聚-L-鸟氨酸盐。对应于Gd的聚L-鸟氨酸-FAD-金盐，聚L-鸟氨酸-FAD-Cu盐，聚-L-鸟氨酸-FAD-Pd盐，聚-L-鸟氨酸-FAD盐的化合物-L-鸟氨酸-Er的食盐，聚-L-鸟氨酸的FAD盐，聚-L-鸟氨酸的Ag食盐，聚-L-鸟氨酸的Co食盐，Co的食盐，聚-L-鸟氨酸-FAD-Zn盐，聚-L-鸟氨酸-FAD Fe盐，聚-L-鸟氨酸-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并且被制造。优选聚-L-鸟氨酸-FAD-Au盐，甚至更多的聚-L-鸟氨酸-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，Au-POLY-L-鸟氨酸-FAD的盐，Cu-POL-L-鸟氨酸-FAD的盐，Pd-POL-L-鸟氨酸-FAD的盐，Gd-POLY-L-的盐。鸟氨酸-FAD，ER-聚-L-鸟氨酸-FAD的盐，Mn-聚-L-鸟氨酸-FAD的盐，Ag-聚-L-鸟氨酸-FAD的盐，共聚物-L-鸟氨酸制造FAD，锌盐-聚-L-鸟氨酸-FAD，Fe-聚-L-鸟氨酸-FAD盐，Ti-聚-L-鸟氨酸-FAD盐。优选Au-Poly-L-鸟氨酸-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-Poly-L-鸟氨酸-FAD盐。

根据本发明，Au的FAD-聚-L-鸟氨酸-盐，Cu的FAD-聚-L-鸟氨酸-盐，Pd的FAD-聚-L-鸟氨酸-盐，FAD-聚-L-鸟氨酸-盐。Gd，FAD-聚-L-鸟氨酸-Er盐，FAD-聚-L-鸟氨酸-Mn盐，FAD-聚-L-鸟氨酸-Ag盐，FAD-聚-L-鸟氨酸-Co盐，FAD-POLY-L-鸟氨酸-锌盐，FAD-POL-L-鸟氨酸-Fe盐，FAD-POLY-L-鸟氨酸-Ti盐也是本发明的一部分并且被制造。FAD-POLY-L-鸟氨酸-Au盐，甚至更多优选的ADF-POLY-L-鸟氨酸-HAuCl4*6H2O盐是优选的。

根据本发明，Au-FAD的POL-L-精氨酸盐，Cu-FAD的POL-L-精氨酸盐，Pd-FAD的POL-L-精氨酸盐，POL-L-精氨酸-Gd盐。-FAD，聚L-精氨酸-ER-FAD的盐，聚L-精氨酸-Mn-FAD的盐，聚L-精氨酸-Ag-FAD的盐，聚L-精氨酸-Co的盐-FAD制备聚-L-精氨酸-Zn盐-FAD，聚-L-精氨酸-Fe-FAD盐，聚-L-精氨酸-Ti-FAD盐。优选来自Au-FAD的POLY-L-精氨酸盐，甚至更多来自HAuCl4*6H2O-FAD的POLY-L-精氨酸盐。

根据本发明，聚-L-精氨酸-FAD-金盐，聚-L-精氨酸-FAD-铜盐，聚-L-精氨酸-FAD-Pd盐，聚-L-精氨酸-FAD-Gd盐，聚-L-精氨酸-FAD-Er盐，聚L-精氨酸-FAD-Mn盐，聚L-精氨酸-FADAg盐，聚L-精氨酸-FAD盐Co，聚L-精氨酸-FAD-Zn盐，POLY-L-精氨酸-FAD铁盐，POLY-L-精氨酸-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并且被制造。POLY-L-精氨酸-FAD-Au盐，甚至更优选的是POLY-L-精氨酸-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，Au-POLY-L-精氨酸-FAD的盐，Cu-POLY-L-精氨酸-FAD的盐，Pd-POLY-L-精氨酸-FAD的盐，Gd-POLY-L-精氨酸的盐。-FAD，ER-POLY-L-精氨酸盐-FAD，Mn-POLY-L-精氨酸盐-FAD，Ag-POLY-L-精氨酸盐-FAD，Co-POLY-L-精氨酸盐-FAD制造锌盐-POLY-L-精氨酸-FAD，Fe-POLY-L-精氨酸盐-FAD，Ti-POLY-L-精氨酸盐-FAD。优选Au-POLY-L-精氨酸-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-POLY-L-精氨酸-FAD盐。

根据本发明，FAD-聚-L-精氨酸-Au盐，FAD-聚-L-精氨酸-铜盐，FAD-聚-L-精氨酸-Pd盐，FAD-聚-L-精氨酸-Gd盐，FAD-聚-L-精氨酸-salt盐，FAD-聚-L-精氨酸-锰盐，FAD-聚-L-精氨酸-银盐，FAD-聚-L-精氨酸-Co盐，FAD-POLY-L-精氨酸-锌盐，FAD-聚-L-精氨酸-Fe盐，FAD-聚-L-精氨酸-Ti盐也是本发明的一部分并且被制造。优选FAD-POLY-L-精氨酸-Au盐，甚至更多的FAD-POLY-L-精氨酸-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，月桂基-聚葡糖-Au-FAD盐，月桂基-聚葡糖-Cu-FAD盐，月桂基-聚葡糖-Pd-FAD盐，月桂基-聚葡糖-Gd-FAD盐，月桂基-聚葡糖-ER-FAD盐，十二烷基聚葡萄糖-Mn-FAD盐，十二烷基聚葡糖-Ag-FAD盐，十二烷基聚葡糖-Co-FAD盐，十二烷基聚葡糖-Zn-FAD盐，十二烷基聚葡糖-Fe-FAD盐，十二烷基聚葡糖-盐制造了Ti-FAD。优选来自Au-FAD的月桂基-聚葡萄糖-盐，甚至更优选来自HAuCl4*6H2O-FAD的月桂基-聚葡萄糖-盐。

根据本发明，月桂基-聚葡糖-FAD-金盐，月桂基-聚葡糖-FAD-Cu盐，月桂基-聚葡糖-FAD-Pd盐，月桂基-聚葡糖-FAD-Gd盐，月桂基-聚葡糖-FAD-Er盐，月桂基-聚葡萄糖-Mn的食盐，月桂基-聚葡萄糖-Ag的食盐，月桂基-聚葡糖-Co的食盐，月桂酸-聚葡糖-Zn的食盐，月桂基-聚葡糖-FAD的食盐，月桂基-聚葡萄糖-FAD-Ti盐也是本发明的一部分并且被制造。优选月桂基-聚葡萄糖-FAD-金盐，甚至更多月桂基-聚葡萄糖-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，金-月桂基-聚葡糖-FAD的盐，铜-月桂基-聚葡糖-FAD的盐，Pd-月桂基-聚葡糖-FAD的盐，Gd-月桂基-聚葡糖的-FAD的盐，ER-月桂基的盐-聚葡萄糖-FAD，Mn的盐-月桂基-聚葡萄糖-FAD，Ag的盐-月桂基-聚葡萄糖-FAD，钴-月桂基-聚葡萄糖-FAD，锌的盐-月桂基-聚葡萄糖-FAD，Fe的盐-月桂基-聚葡萄糖-FAD，制造钛-月桂基-聚葡萄糖-FAD的盐。优选金-月桂基-聚葡萄糖-FAD盐，甚至更多的HAuCl4*6H2O-月桂基-聚葡萄糖-FAD盐。

根据本发明，来自Au的FAD-月桂基-聚葡糖-盐，来自Cu的FAD-月桂基-聚葡糖-盐，来自Pd的FAD-月桂基-聚葡糖-sel，来自Gd的FAD-月桂基-聚葡糖基-sel，FAD-LAURYL-聚葡萄糖-Er的盐，FAD-月桂基聚葡萄糖-Mn盐，FAD-月桂基聚葡萄糖-Ag盐，FAD-月桂基聚葡萄糖-Co盐，FAD-月桂基聚葡糖-锌盐，FAD-月桂基-聚葡萄糖聚葡萄糖-Fe盐，FAD-月桂基-聚葡萄糖-Ti盐也是本发明的一部分并且被制造。优选FAD-月桂基-聚葡糖-Au盐，甚至更多的ADF-月桂基-聚葡糖-HAuCl4*6H2O盐-。

根据本发明，Au-FAD的透明质酸盐，Cu-FAD的透明质酸盐，Pd-FAD的透明质酸盐，Gd-FAD的透明质酸盐，ER-FAD的透明质酸盐。透明质酸-Mn-FAD盐，Ag-FAD的透明质酸盐，Co-FAD的透明质酸盐，透明质酸-Zn盐-FAD，透明质酸-Fe-FAD盐，透明质酸-盐制造了Ti-FAD。优选透明质酸-Au-FAD盐，甚至更多的透明质酸-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于透明质酸-FAD-Au盐，透明质酸-FAD-Cu盐，透明质酸-FAD-Pd盐，透明质酸-FAD-Gd盐，透明质酸FAD-Er盐，酸性透明质酸-FAD-Mn盐的化合物透明质酸-FAD Ag盐，透明质酸-FAD Co盐，透明质酸-FAD-Zn盐，透明质酸-FAD Fe盐，透明质酸-FAD-Ti盐也是本发明的一部分。优选透明质酸-FAD-Au盐，甚至更多的透明质酸-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，金-透明质酸的盐-FAD，铜-透明质酸的盐-FAD，Pd-透明质酸的盐-FAD，Gd-透明质酸的盐-FAD，ER-透明质酸的盐-FAD。Mn-透明质酸-FAD盐，Ag-透明质酸-FAD盐，Co-透明质酸-FAD盐，Zn-透明质酸-FAD盐，Fe-透明质酸-FAD盐，Ti-盐制造透明质酸-FAD。优选Au-FAD-透明质酸盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-FAD-透明质酸盐。

对应于FAD-透明质酸-Au盐，FAD-透明质酸-Cu盐，FAD-透明质酸-Pd盐，FAD-透明质酸-Gd盐，FAD-透明质酸-Er盐，FAD-透明质酸-锰盐的化合物，FAD-透明质酸-Ag盐，FAD-透明质酸-Co盐，FAD-透明质酸-Zn盐，FAD-透明质酸-Fe盐，FAD-酸性透明质酸-Ti盐也是本发明的一部分并被制造。优选FAD-透明质酸-Au-盐，甚至更多FAD-透明质酸-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

纤维素

根据本发明，纤维素-Au-FAD盐，纤维素-Cu-FAD盐，纤维素-Pd-FAD盐，纤维素-Gd-FAD盐，纤维素-ER-FAD盐，纤维素-Mn-FAD盐，纤维素的组合盐制备了-Ag-FAD盐，纤维素-Co-FAD盐，纤维素-Zn-FAD盐，纤维素-Fe-FAD盐，纤维素-Ti-FAD盐。纤维素-Au-FAD盐，甚至更多优选的-纤维素-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于纤维素-FAD-金盐，纤维素-FAD-铜盐，纤维素-FAD-Pd盐，纤维素-FAD-Gd盐，纤维素-FAD-Er盐，纤维素-FAD-锰盐，纤维素-FAD银盐的化合物纤维素-FAD Co盐，纤维素-FAD-Zn盐，纤维素-FAD Fe盐，纤维素-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。优选纤维素-FAD-Au盐，甚至更多纤维素-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，金-纤维素-FAD的盐，铜-纤维素-FAD的盐，Pd-纤维素-FAD的盐，Gd-纤维素-FAD的盐，ER-纤维素-FAD的盐，Mn-的盐。制造纤维素-FAD，银-纤维素-FAD的盐，钴-纤维素-FAD的盐，锌-纤维素-FAD的盐，铁-纤维素-FAD的盐，钛纤维素-FAD的盐。优选Au-FAD-纤维素盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-FAD-纤维素盐。

对应于FAD-纤维素-Au盐，FAD-纤维素-Cu盐，FAD-纤维素-Pd盐，FAD-纤维素-Gd盐，FAD-纤维素-Er盐，FAD-纤维素-锰盐的化合物FAD-纤维素-Ag盐，FAD-纤维素-Co盐，FAD-纤维素-锌盐，FAD-纤维素-Fe盐，FAD-纤维素-Ti盐也是本发明的一部分并制造。优选FAD-纤维素-金盐，甚至更多的FAD-纤维素-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

弹性蛋白

根据本发明，弹性-Au-FAD的盐，弹性-Cu-FAD的盐，弹性-Pd-FAD的盐，弹性-Gd-FAD的盐，弹性-ER-FAD的盐，弹性-Mn-的盐。制备了FAD盐，弹性蛋白-Ag-FAD盐，ELASTIN-Co-FAD盐，ELASTIN-Zn盐-FAD，ELASTIN-Fe-FAD盐，ELASTIN-Ti-FAD盐。弹性蛋白-Au-FAD盐，甚至更多优选的弹性蛋白-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于ELASTINE-FAD-金盐，ELASTINE-FAD-Cu盐，ELASTINE-FAD-Pd盐，ELASTINE-FAD-Gd盐，ELASTINE-FAD-Er盐，ELASTIN-FAD-Mn盐，ELASTINE-FAD Ag盐的化合物弹性蛋白-FAD Co盐，弹性蛋白-FAD-Zn盐，弹性蛋白-FAD Fe盐，弹性蛋白-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。优选弹性蛋白-FAD-Au盐，甚至更多的弹性蛋白-FAD-HAuCl4*6H2O盐。

根据本发明，Au-弹性蛋白-FAD的盐，Cu-弹性蛋白-FAD的盐，Pd-弹性蛋白-FAD的盐，Gd-弹性蛋白-FAD的盐，ER-弹性蛋白-FAD的盐，Mn-的盐。制造了弹性蛋白-FAD，Ag-弹性蛋白-FAD的盐，Co-弹性蛋白-FAD的盐，Zn-弹性蛋白-FAD的盐，Fe-弹性蛋白-FAD的盐，Ti-弹性蛋白-FAD的盐。优选Au-FAD-弹性蛋白盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-FAD-弹性蛋白盐。

对应于FAD-弹性蛋白-Au盐，FAD-弹性蛋白-Cu盐，FAD-弹性蛋白-Pd盐，FAD-弹性蛋白-Gd盐，FAD-弹性蛋白-Er盐，FAD-弹性蛋白-锰盐，FAD-弹性蛋白-Ag盐，FAD-弹性蛋白-Co盐，FAD-弹性蛋白-Zn盐，FAD-弹性蛋白-Fe盐，FAD-弹性蛋白-Ti盐也是本发明的一部分并制造。FAD-弹性蛋白-金盐，甚至更多优选的FAD-弹性蛋白-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于一个实施方案，Au-FAD的糖原盐，Cu-FAD的糖原盐，Pd-FAD的糖原盐，Gd-FAD的糖原盐，ER-FAD的糖原盐，糖原的盐。制备了Mn-FAD，Ag-FAD的糖原盐，Co-FAD的糖原盐，Zn-FAD的糖原盐，Fe-FAD的糖原盐，Ti-FAD的糖原盐。优选Au-FAD糖原盐，甚至更多的糖原-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于糖原-FAD-Au盐，糖原-FAD-Cu盐，糖原-FAD-Pd盐，糖原-FAD-Gd盐，糖原-FAD-Er盐，糖原-FAD-Mn盐，糖原-FAD Ag盐的化合物糖原-FAD Co盐，糖原-FAD-Zn盐，糖原-FAD Fe盐，糖原-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。优选糖原-FAD-Au盐，甚至更多的糖原-FAD-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

根据本发明，Au-糖原-FAD盐，Cu-糖原-FAD盐，Pd-糖原-FAD盐，Gd-糖原-FAD盐，ER-糖原-FAD盐，Mn-糖原-FAD，Ag-糖原制造-FAD盐，Co-糖原-FAD盐，Zn-糖原-FAD盐，Fe-糖原-FAD盐，Ti-糖原-FAD盐。优选Au-糖原-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-糖原-FAD盐。

对应于FAD-糖原-Au盐，FAD-糖原-Cu盐，FAD-糖原-Pd盐，FAD-糖原-Gd盐，FAD-糖原-Er盐，FAD-糖原-Mn盐，FAD-糖原-Ag的化合物盐，FAD-糖原-Co盐，FAD-糖原-锌盐，FAD-糖原-Fe盐，FAD-糖原-Ti盐也是本发明的一部分。优选FAD-糖原-Au盐，甚至更多的FAD-糖原-HAuCl4*6H2O盐。

对应于一个实施方案，淀粉-Au-FAD盐，淀粉-Cu-FAD盐，淀粉-Pd-FAD盐，淀粉-Gd-FAD盐，淀粉-ER-FAD盐，淀粉-盐制成Mn-FAD，淀粉-Ag-FAD的盐，淀粉-Co-FAD的盐，淀粉-Zn-FAD的盐，淀粉-Fe-FAD的盐，淀粉-Ti-FAD的盐。优选来自Au-FAD的淀粉盐，甚至更多来自HAuCl4*6H2O-FAD的淀粉盐。

对应于淀粉-FAD-金盐，淀粉-FAD-铜盐，淀粉-FAD-Pd盐，淀粉-FAD-Gd盐，淀粉-FAD-Er盐，淀粉-FAD-锰盐，淀粉-FAD Ag盐的化合物淀粉-FAD Co盐，淀粉-FAD-Zn盐，淀粉-FAD Fe盐，淀粉-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。优选淀粉-FAD-Au盐，甚至更多的淀粉-FAD-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

根据本发明，Au-淀粉-FAD的盐，Cu-淀粉-FAD的盐，Pd-淀粉-FAD的盐，Gd-淀粉-FAD的盐，ER-淀粉-FAD的盐，Mn-的盐。生产出淀粉-FAD，银-淀粉-FAD的盐，钴-淀粉-FAD的盐，锌-淀粉-FAD的盐，铁-淀粉-FAD的盐，钛淀粉-FAD的盐。优选Au-淀粉-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-淀粉-FAD盐。

对应于FAD-淀粉-金盐，FAD-淀粉-铜盐，FAD-淀粉-Pd盐，FAD-淀粉-Gd盐，FAD-淀粉-Er盐，FAD-淀粉-锰盐，FAD-淀粉-银的化合物盐，FAD-淀粉-Co盐，FAD-淀粉-锌盐，FAD-淀粉-Fe盐，FAD-淀粉-Ti盐也是本发明的一部分。FAD-淀粉-Au盐，甚至更多的优选的FAD-淀粉-HAuCl4*6H2O盐。

对应于一个实施方案，Au-FAD的蔗糖盐，Cu-FAD的蔗糖盐，Pd-FAD的蔗糖盐，Gd-FAD的蔗糖盐，蔗糖-ER-FAD的盐，蔗糖的盐。制备了Mn-FAD，Ag-FAD的蔗糖盐，Co-FAD的蔗糖盐，Zn-FAD的蔗糖盐，Fe-FAD的蔗糖盐，Ti-FAD的蔗糖盐。优选蔗糖-Au-FAD盐，甚至更多的蔗糖-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

对应于蔗糖-FAD-Au盐，蔗糖-FAD-Cu盐，蔗糖-FAD-Pd盐，蔗糖-FAD-Gd盐，蔗糖-FAD-Er盐，蔗糖-FAD-Mn盐，蔗糖-FAD Ag盐的化合物蔗糖-FAD Co盐，蔗糖-FAD-Zn盐，蔗糖-FAD Fe盐，蔗糖-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。优选蔗糖-FAD-Au盐，甚至更多的蔗糖-FAD-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

根据本发明，Au-蔗糖-FAD盐，Cu-蔗糖-FAD盐，Pd-蔗糖-FAD盐，Gd-蔗糖-FAD盐，ER-蔗糖-FAD盐，Mn-蔗糖-FAD盐，盐制备了Ag-蔗糖-FAD盐，Co-蔗糖-FAD盐，Zn-蔗糖-FAD盐，Fe-蔗糖-FAD盐，Ti-蔗糖-FAD盐。优选Au-蔗糖-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-蔗糖-FAD盐。

对应于FAD-蔗糖-Au盐，FAD-蔗糖-Cu盐，FAD-蔗糖-Pd盐，FAD-蔗糖-Gd盐，FAD-蔗糖-Er盐，FAD-蔗糖-Mn盐，FAD-蔗糖-Ag的化合物盐，FAD-蔗糖-Co盐，FAD-蔗糖-锌盐，FAD-蔗糖-铁盐，FAD-蔗糖-Ti盐也是本发明的一部分。优选FAD-蔗糖-Au盐，甚至更多的FAD-蔗糖-HAuCl4*6H2O盐。

对应于一个实施方案，乳糖-Au-FAD盐，乳糖-Cu-FAD盐，乳糖-Pd-FAD盐，乳糖-Gd-FAD盐，乳糖-ER-FAD盐，乳糖-锰盐制成-FAD，Ag-FAD的乳糖盐，Co-FAD的乳糖盐，Zn-FAD的乳糖盐，Fe-FAD的乳糖盐，Ti-FAD的乳糖盐。优选乳糖-Au-FAD盐，甚至更多的HAuCl4*6H2O-FAD乳糖盐。

对应于乳糖FAD-Au盐，乳糖FAD-Cu盐，乳糖FAD-Pd盐，乳糖FAD-Gd盐，乳糖FAD-Er盐，乳糖FAD-Mn盐，乳糖FAD Ag盐的化合物乳糖-FAD Co盐，乳糖-FAD-Zn盐，乳糖-FAD Fe盐，乳糖-FAD-Ti盐也构成本发明的一部分。优选乳糖-FAD-Au盐，甚至更多的乳糖-FAD-HAuCl4*6H2O-FAD盐。

根据本发明，Al-乳糖-FAD盐，Cu-乳糖-FAD盐，Pd-乳糖-FAD盐，Gd-乳糖-FAD盐，ER-乳糖-FAD盐，Mn-乳糖-FAD，Ag-乳糖制成-FAD盐，共-乳糖-FAD盐，锌-乳糖-FAD盐，铁-乳糖-FAD盐，钛-乳糖-FAD盐。优选Au-乳糖-FAD盐，甚至更优选HAuCl4*6H2O-乳糖-FAD盐。

对应于FAD-乳糖-Au盐，FAD-乳糖-Cu盐，FAD-乳糖-Pd盐，FAD-乳糖-Gd盐，FAD-乳糖-Er盐，FAD-乳糖-锰盐，FAD-乳糖-银盐的化合物盐，FAD-乳糖-Co盐，FAD-乳糖-Zn盐，FAD-乳糖-Fe盐，FAD-乳糖-Ti盐也是本发明的一部分。优选FAD-乳糖-Au盐，甚至更多的FAD-乳糖-HAuCl4*6H2O盐。

组成

根据本发明的组合物包含药学上可接受的媒介物和前述化合物中的任一种，优选为FAD-PEG-二酸(更优选为FAD-PEG-600二酸)，FAD-藻酸(FAD-ALG)，FAD-聚-丙交酯，FAD-双膦酸酯，FAD-明胶，FAD-麦芽糊精，FAD-聚氨基酸(FAD-聚-L-赖氨酸，FAD-聚-L-鸟氨酸，FAD-聚-L-精氨酸)，FAD-月桂基-聚葡萄糖，FAD-壳聚糖，FAD-胶原蛋白，优选来自兔的FAD-胶原蛋白I或FAD-人胶原蛋白IV或FAD-胶原蛋白I，或来自兔的FAD-胶原蛋白IV，更优选FAD-胶原蛋白I人或人FAD-胶原蛋白IV，甚至更优选人FAD胶原I。

与本发明的FAD结合的脂肪酸是选自油酸，Miristic酸，Nevronic酸，Palmitic酸，亚麻酸，Eicosa-戊烯酸(EPA)，DocosaHexaenoic酸(DHA)的任何一种脂肪酸，以及这些脂肪酸。

因此，根据本发明生产了化合物FAD-油酸，FAD-海藻酸，FAD-神经氨酸，FAD-棕榈酸，FAD-亚麻酸，FAD-二十碳五烯酸，FAD-二十二碳六烯酸(DHA)。

与包含上述根据本发明的ADF的任何物体结合的脂肪酸是油酸，三水杨酸，戊酸，棕榈酸，亚麻酸，二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，组合这些脂肪酸。

分别地，上述每种脂肪酸与二酸PEG缔合，以获得与FAD-PEG或与PEG-FAD或脂肪酸组合的脂肪酸。FAD-PEG-油酸，FAD-PEG-水杨酸，FAD-PEG-戊酸，FAD-PEG-棕榈酸，FAD-PEG-亚麻酸，FAD-PEG-二十碳五烯酸，FAD-PEG-二十二碳六烯酸或仍然是PEG-FAD-油酸，PEG-FAD-亚油酸，PEG-FAD-烯丙酸，PEG-FAD-棕榈酸，PEG-FAD-亚麻酸，FPEG-FAD-二十碳五烯酸，PEG-FAD-二十二碳六烯酸

脂质体

通常，脂质体是由同心的脂质双层形成的人工囊泡，将它们之间的水室分隔。

脂质体包括尺寸为20至100nm的小单层囊泡或SUV囊泡，尺寸为100至1000nm的大单层囊泡或LUV囊泡以及大小大于1000nm的巨型囊泡“巨型单层囊泡或GUV”。

“小薄片囊泡或OLV”小薄片囊泡的尺寸在100至500nm之间，并且具有约5个同心双层。尺寸大于500nm的多层囊泡“多层囊泡或MLV”具有几个同心双层(在5至20之间)。多囊泡或MVV是由多个非同心双层形成的囊泡，其夹在较大的囊泡中，该囊泡的尺寸大于1000nm。

根据本发明的FAD的脂质体是由同心脂质双层形成的颗粒，将它们捕获在包含有效量的FAD或有效量的任何包含本发明的FAD的化合物的水性隔室之间。根据本发明的两种类型优选脂质体-FAD：

根据本发明的FAD-聚乙二醇的脂质体是脂质体，其中FAD-PEG被接枝到磷脂或胆固醇上，用于空间稳定并增加在血管系统中的停留时间。结果是帮助转移或转移的癌细胞，以防止其扩散。

包含接枝到磷脂或胆固醇上的FAD-聚乙二醇的脂质体，还包含靶向剂，使得可以将一定量的脂质体-PEG-FAD浓缩在肿瘤水平上。

有利地，FAD被至少部分包封，即，FAD的至少一部分与载体结合以形成颗粒。

根据第一变型，FAD至少部分地被包封在颗粒中，该颗粒的载体是生物聚合物或生物聚合物的混合物。优选地，载体是PEG。或者，载体是壳聚糖与葡萄糖缔合或不与葡萄糖缔合。颗粒是胶束，其可以是微米级的，优选纳米级的。胶束确保FAD包裹在其中心。

有利地，根据该第一变型，通过诸如搅拌两种化合物或通过在超临界流体中搅拌来形成乳液的制造工艺来形成颗粒物。

根据第二种变型，FAD至少部分地包封在颗粒中，该颗粒的载体是生物聚合物或生物聚合物与金属的混合物。优选地，是纳米颗粒，优选地是金属金。

除了FAD固有的抗癌作用外，FAD与金的复合物还具有与红外辐射发生反应的特性，可引起细胞内热疗，可在治疗中加以利用。光热效应开始于4℃。如实施例11和图4中所示，就是这种情况。因此，可以通过红外激光热破坏已经吸收了包封的FAD和至少一种金纳米颗粒以及生物聚合物作为载体的颗粒作为本发明的癌细胞探测。除FAD的抑制作用外，高热效应也是如此。

这些金纳米颗粒的选择使得可以确保纳米颗粒的稳定，该纳米颗粒易于生产且很容易于重复，并且与我们想要嫁接到其表面或封装的生物分子表现出生物相容性。

有利地，载体包含PEG和至少一个金原子，优选金纳米颗粒。

该颗粒是由FAD形成的，该FAD与碳原子二价键共价键合，例如碳二亚胺键(EDC/NHS)。

根据第一个实施方案，PEG与至少一个金纳米颗粒复合，并且FAD通过共价键部分地在颗粒的表面处与PEG连接。有利地，通过称为ON方法的制造获得根据该第一实施方案的颗粒，该制造方法包括优选金纳米颗粒和PEG的第一颗粒合成步骤，然后是FAD的第二偶联步骤，特别是通过碳酰亚胺化学方法在PEG上偶联。有利地，第一合成步骤包括将HAuCl4形式的金盐与PEG混合。

根据第二个实施方案，FAD通过配位反应与至少一个金原子，优选金纳米粒子络合，并通过共价键连接至PEG。有利地，通过称为IN方法的制造获得根据该第二实施方案的颗粒，第一步，该制造方法包括将FAD与至少一个金原子络合，第二步然后将金-FAD络合物与PEG偶联。有利地，第一步包括将HAuCl4形式的金盐与FAD混合以形成金-FAD络合物。FAD通过配位键与金原子相连。有利地，第二步骤包括将金-FAD复合物与PEG混合。PEG形成封装金-FAD复合物的聚合物网络。随后的还原步骤使得可以通过添加例如NaBH4将金盐还原为中性金原子。

根据本发明的制造颗粒或纳米胶囊的方法

可以通过不同的方法来生产根据本发明的FAD，例如在US3445336，US4255566A或完全纳入本文的FR1437964中描述的方法。

根据一个方面，本发明涉及一种用于制造FAD颗粒的方法，所述FAD颗粒优选为FAD的微粒，更优选为FAD的纳米颗粒。

根据本发明，可以将FAD单独或以颗粒，大颗粒或纳米颗粒的形式包封，优选以胶囊形式包封在生物聚合物和/或磷脂中，以制备FAD的胶囊，优选FAD的大胶囊，并且更优选FAD纳米胶囊。

根据第一方面，本发明涉及一种制造FAD颗粒的方法，所述FAD颗粒优选为FAD的微粒，更优选为FAD的纳米颗粒，其包括：

a)通过乳液分散混合两相的步骤，其中至少一个相包含FAD且至少一个相包含载体(包含FAD的相可以与包含载体的相相同)，

可选地，随后进行均质化步骤以稳定乳液并获得纳米颗粒，或者

a’)是在载体的超临界流体中与FAD混合阶段。

根据该第一变体，载体是根据本发明的载体，其优选选自生物聚合物或生物聚合物的混合物，盐形式的金属，脂质，优选磷脂或这些载体的组合，优选该载体是PEG或壳聚糖与聚合物葡萄糖相关或不相关。

根据分散体混合步骤获得的颗粒是胶束，其尺寸可以是微米级的，优选纳米级。

任选地，根据该第一变体的方法包括包封的额外步骤，优选包封以形成单独或与载体结合的包含FAD的脂质体(胶囊，大胶囊，磷脂纳米胶囊)。

盐聚合物然后FAD

根据第二个优选的变体，本发明涉及一种用于制造FAD颗粒，优选FAD大颗粒并且更优选FAD纳米颗粒的方法，其中该FAD与包含生物聚合物和金属的混合物的载体结合的方法，优选地形成纳米颗粒形式的载体。

优选地，金属是金属纳米颗粒，更优选地是金纳米颗粒。

根据第二方面，本发明涉及一种制造FAD颗粒，优选FAD大颗粒，更优选FAD纳米颗粒的方法，该方法包括：

i)将金属盐与生物聚合物混合的步骤，优选金属盐为，以生物聚合物为根据的生物聚合物，甚至更优选金属盐为金盐，其形式为HAuCl4和生物聚合物是PEG。

ii)使FAD与和/或金属盐-生物聚合物组合中的金属盐络合的步骤。

ii’将FAD与金属盐-生物聚合物组合的生物聚合物结合的步骤。

iii任选地通过添加还原剂例如NaBH4将金属盐还原成中性金属原子的步骤。

iii’任选地是纯化步骤，优选通过3x5000rpm离心。

FAD-盐，然后可以选择聚合物

根据另一个更优选的变体，本发明涉及一种制造FAD颗粒，优选FAD大颗粒并且更优选FAD纳米颗粒的方法，该方法包括：

i)将金属盐与FAD混合的步骤，

优选地，金属盐为根据本发明的金属盐，更优选为纳米颗粒形式的根据本发明的金属盐，甚至更优选为HAuCl4和纳米颗粒形式的金盐。该步骤导致制造FAD-金属盐的颗粒，优选FAD-金属盐的大颗粒，并且更优选FAD-金属盐的纳米颗粒。

任选地，如果需要，该步骤之后是纯化FAD-金属盐的纳米颗粒的步骤。

制造FAD颗粒的过程可以包括第二步：

ii)在交联剂如EDC/NHS(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺)，优选该聚合物是根据本发明的生物聚合物，或根据本发明的生物聚合物的混合物，

该过程还可以包括

iii)任选地通过添加还原剂例如NaBH4将金属盐还原成中性金属原子的步骤。和或

iv)可选的纯化步骤，最好通过5000rpm离心3次。

在上面或步骤iv)中的第一步i)之后纯化金属盐FAD纳米颗粒的可选步骤可以确保制造稳定，易于生产且可重复生产的金属FAD颗粒纳米颗粒并表现出与生物分子的生物相容性用它们进行嫁接或封装。

根据一个有利的变体，将根据本发明的FAD-金属盐颗粒与脂肪酸，优选磷脂组合，以形成包含FAD-金属盐的脂质体(胶囊)。

根据一个有利的变体，将根据这些方法中的任何一种获得的颗粒(FAD，金属盐，生物聚合物)与脂肪酸，优选磷脂组合，以形成包含(FAD，金属盐)的脂质体(胶囊)。生物聚合物)。

有利地，第一步包括将HAuCl4形式的金盐与FAD混合以形成金-FAD络合物。FAD通过配位键与金原子相连。有利地，第二步骤包括将金-FAD复合物与PEG混合。PEG形成封装金-FAD复合物的聚合物网络。随后的还原步骤使得通过添加例如NaBH4将金盐还原为中性金原子。

有利地，根据本发明的载体包含PEG和至少一个金原子，优选金纳米颗粒。

通过FAD形成颗粒，该FAD与生物聚合物例如PEG共价键合，例如碳二亚胺(EDC/NHS)键，PEG与至少一个金纳米颗粒复合。

根据一个实施例，根据本发明的方法包括：

第一步，优选金纳米颗粒和PEG的颗粒合成步骤，第二步然后是通过PEG上的碳酰亚胺化学法将FAD偶联。有利地，第一合成步骤包括将HAuCl4形式的金盐与PEG混合。

根据第二个实施方案，FAD通过配位反应与至少一个金原子，优选金纳米粒子络合，并通过共价键连接至PEG。有利地，通过称为IN方法的制造方法获得。根据该第二实施方案的颗粒，该制造方法包括将FAD与至少一个金原子络合的第一步，然后将金-FAD络合物与PEG偶联的第二步。

有利地，第一步包括将HAuCl4形式的金盐与FAD混合以形成金-FAD络合物。FAD通过配位键与金原子相连。

第二步骤包括将金-FAD复合物与PEG混合。PEG形成封装金-FAD复合物的聚合物网络。随后的还原步骤使得可以通过添加例如NaBH4将金盐还原为中性金原子。

根据一个实施方案，该颗粒包含至少一种类型的靶向剂。靶向剂旨在使颗粒更特异性地渗入癌细胞。举例来说，靶向剂选自多肽，单克隆抗体，适配体，特别是HIV的TAT-1蛋白是在本发明中有利地使用的靶向剂。

根据本发明的靶向剂选自HIV的Tat1肽，单克隆或多克隆抗体，例如Kv-11和Kv11，适配体，抗EGFR抗体，siRNA，半乳糖凝集素，特别是选自Gal-1，Gal-2，Gal-3，Gal-4，Gal-5，Gal-6，Gal-7；白介素-6(IL-6)，超氧化物歧化酶(SOD)，特别是优选MnSOD，SOD2，SOD4，HIVTat1肽。

超氧化物歧化酶(SOD)是金属蛋白，也是氧化还原酶，可催化将超氧化物O2阴离子分解为氧O2和过氧化氢H2O2。根据本发明使用的那些是MnSOD，SOD2和SOD4(HilemanEA1，Achanta G，Huang P.超氧化物歧化酶：癌症治疗的新兴靶标。专门Opin Ther靶标.2001Dec；5(6)：697-710)。

锰超氧化物歧化酶(SOD1)是在细胞质和线粒体膜间空间中发现的一种二聚体蛋白。第二种类型的CuZn-SOD(SOD3)是四聚体细胞外蛋白。这种蛋白质具有结合细胞膜表面或I型胶原的能力，可保护细胞免受外源性氧化应激。Mn-SOD(SOD2)位于线粒体基质中，但也位于线粒体的内壁上，可保护它们免受细胞呼吸涉及的整个链所产生的氧化应激。

该颗粒有利地由金原子，FAD分子和聚乙二醇(PEG)形成，带有或不带有靶向剂。

根据一个方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的有利地治疗性的组合物，该组合物包含有利地以治疗有效量的FAD，以及治疗上合适的媒介物。

该组合物打算用作抗癌治疗中的主要活性成分或佐剂或新佐剂。

该治疗组合物可以包含可变比例的游离FAD和至少部分以颗粒形式包封的FAD的混合物。该组合物包含游离的FAD和如上所述的包含载体和至少部分被该载体包封的FAD的颗粒。FAD被认为是自由的，因为它没有与粒子结合。

两种形式的FAD的组合可借助游离形式非常快速地提供第一批FAD，然后封装的FAD随时间释放FAD，从而确保了长时间的给药。

有利地将组合物配制成适合于肠胃外给药，包括静脉内，肌内，皮下和/或阴道或直肠给药，这取决于要达到的癌性病变的位置。

有利地，将组合物配制为适于膀胱内施用。

有利地将组合物配制成适合于注射溶液，口服溶液和/或凝胶的形式。

一方面，本发明涉及FAD的纳米制剂。有利地，纳米制剂包含FAD，其至少优选被包封在包含载体和FAD的颗粒中或与颗粒一起包含。优选地，纳米颗粒的直径小于50nm。

作为一个优选的例子，FAD的有效血浆浓度在1到10μM/L之间。实际上，已观察到抑制浓度(IC50)使培养皿中癌细胞的生长降低了50％，范围为0.5至5μM/L。

通常，以一种治疗有效量向受试者施用如本文所述的FAD，根据本发明的FAD颗粒(FAD微粒或纳米颗粒，FAD MNP)或包含FAD或根据本发明的FAD MNP的药物组合物。

如上所述，根据本发明，“治疗有效量”的FAD，FAD颗粒(FAD的微米或纳米颗粒)，FAD MNP，FAD，FAD的微米或纳米颗粒，FAD MNP的足以衰减，预防，以适用于任何药物治疗的合理收益/风险比，中和，治疗或消除癌症。

本发明对患者的风险较低，并且由于没有观察到副作用，因此相对于先前提供的治疗具有优势。

由于未观察到FAD的副作用，因此在本发明的情况下对患者的风险较低并且相对于先前提出的治疗具有优势。

因此，本发明涉及另一方面：FAD和另一种抗癌药的组合，该另一种抗癌药可以以比通常使用低的剂量使用，并且诱导等效的和/或更大抗癌作用。与在所使用的剂量下加到FAD和所述抗癌药物上的抗癌作用之和相比，所产生的副作用要小于单独使用相同的常规抗癌药物并在诱导剂量下所观察到的副作用。等效的抗癌作用。

将FAD与抗癌药结合使用的优势

因此获得具有很少或没有副作用的抗癌作用。

然而，将理解为，根据本发明的这些化合物或每日使用将由主治医师在知情医学判断的框架内决定。

针对特定受试者的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括要治疗的疾病和疾病的严重程度；使用的FAD或FAD MNP颗粒的比活；使用的具体成分，年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食；特定FAD MNP的给药时间，给药途径和排泄率以及所使用的组合；治疗时间；使用的任何其他药物。

例如，非常传统的做法是开始以低于达到所需治疗效果所需剂量的水平开始治疗，然后逐渐增加剂量直至获得所需效果。在当前情况下，此类预防措施是不必要的，因为使用FAD进行治疗直至剂量超过1000mg/kg都没有检测到副作用。

然而，根据本发明的FAD或衍生FAD的产品的日剂量可以为每位成年人每天0.01至1000mgFAD。通常，组合物包含0.01mg，0.05、0.1、0.5、1mg，0.1g，2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500g FAD或FAD颗粒(FAD的微米或纳米颗粒)根据本发明的FADMNP或包含FAD的组合物，其是根据本发明的FAD的颗粒(FADMNP的微米或纳米颗粒)。

根据本发明的药物包含约0.01mg至约50,000mg(50g)的FAD，优选1或5mg至约100至500mg的FAD。以每天0.0002mg/kg体重至每天约20mg/kg体重，特别是每天约0.001mg/kg至7mg/kg体重的剂量水平提供有效量的药物。优选地，以0.1mg或50g/kg，优选3至10mg/kg的剂量使用FAD或其与药理学上可接受的酸盐之一。

根据一个特定的实施方案，根据本发明的FADMNP或包含FADMNP的组合物可以以0.01μM至20μM之间的浓度使用，特别是可以以介于0.1μM和20μM之间的浓度使用。0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0μM的浓度为0.01μM和20μM。

根据本发明，将FAD或FAD MP或FADNP以药物组合物的形式施用于受试者。

通常，本发明的FAD和FAD MNP可以与药学上可接受的赋形剂和任选的缓释基质例如生物可降解的聚合物组合以形成治疗组合。“药学上”或“药学上可接受的”是指当施用于哺乳动物，尤其是视情况而定时，不会引起过敏性或其他不利反应的分子实体和组合物。药学上可接受的载体或赋形剂是指任何类型的固体，半固体或液体填充剂，稀释剂，包囊材料或配制助剂。

在用于口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，经皮，局部或直肠给药的本发明药物组合物中，活性成分可以单独或与另一种活性成分组合以单位形式与常规药物混合给药。对动物和人类的载体。合适的单位剂型包括口服形式，例如片剂，胶囊剂，散剂，颗粒剂和口服混悬剂或溶液剂，舌下和颊给药形式，气雾剂，植入物，皮下，透皮，局部，腹膜内，肌内，静脉内，静脉内，透皮，透皮，鞘内和鼻内给药形式以及直肠，尿道内给药形式。

根据本发明的药物组合物含有FAD和药学上可接受的赋形剂，其对于能够是药学上可接受的口服，肠胃外，肿瘤内，腹膜内，皮下，肌内，静脉内，尿道或膀胱内给药的制剂。

这些可以特别是等渗的无菌盐溶液(磷酸二氢钠或磷酸二氢钠，氯化钠，钾，钙或镁等，或此类盐的混合物)，或干燥组合物，尤其是冻干的，视情况而定，无菌水或生理血清，可制成注射液。

适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液；包含芝麻油，花生油或丙二醇水溶液的制剂；以及用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉剂。在所有情况下，只要易于注射，该形式均应无菌且呈液体状。它必须在生产和储存条件下稳定，并且必须免受微生物(如细菌和真菌)的污染。

包含FAD或FAD-MP，FAD-NP作为游离碱或药理学上可接受的盐的溶液可以在水中适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合而制备。分散体也可以在甘油，液体聚乙二醇及其混合物和油中制备。在正常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。FAD或FAD MP或FAD NP以及本发明的组合可以配制成中性形式或盐形式的组合物。

药学上可接受的盐包括酸加成盐(与蛋白质的游离氨基形成)，并与无机酸例如盐酸或磷酸形成，或与有机酸例如乙酸，草酸，酒石酸，扁桃酸形成。等等。与游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱，例如钠，钾，铵，钙或铁的氢氧化物，以及有机碱，例如异丙胺，三甲胺，组氨酸，普鲁卡因等。

用于制备FAD颗粒的载体也可以是溶剂或分散介质，其包含例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇等)，它们的适当混合物和植物油。可以例如通过使用诸如卵磷脂的涂层，在分散液的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过本领域技术人员众所周知的各种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用。在许多情况下，最好包括等渗剂，例如糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。通过将所需量的活性化合物与所需的上述几种其他成分一起掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。

通过将本发明的灭菌剂掺入无菌媒介物中来制备根据本发明的分散体，所述无菌媒介物包含基本分散介质和来自以上所列成分的其他所需成分。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，典型的制备方法是真空干燥和冻干技术，其产生FAD或FAD MP或FAD NP粉末以及本发明的组合加上来自其无菌的任何其他所需成分过滤后的溶液。

我们还设想了制备用于直接注射的更浓缩或高度浓缩的溶液，据信使用DMSO作为溶剂可导致极快的渗透，从而将高浓度的活性剂递送至较小的肿瘤区域。在制剂中，将以与剂量制剂相容的方式和治疗有效量来施用溶液。所述制剂易于以多种剂型施用，例如上述可注射溶液的类型，但是也可以使用药物释放胶囊等。

本发明的一个方面涉及FAD和至少一种化学治疗剂的组合，其包括：

(a)单独的FAD和/或根据本发明的FAD(与至少一个载体相关)，

(b)至少一种常规化疗药物。

本发明的一个方面涉及FAD和至少一种化学治疗剂的组合，其包括：

(a)根据本发明的FAD(单独和/或与载体相关)，

(b)至少一种选自以下的化学治疗剂：

i)拓扑异构酶I抑制剂，例如伊立替康，托泊替康，

ii)拓扑异构酶II抑制剂-如蒽环类或表鬼臼毒素(依托泊苷)，

iii)纺锤体毒物，例如紫杉烷，例如多西紫杉醇，紫杉醇-长春花生物碱，例如长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨，

iv)抗代谢药-例如甲氨蝶呤MTX等抗叶酸药，培美曲塞-氟达拉滨等嘌呤类似物-5FU，吉西他滨，阿糖胞苷等嘧啶类似物。

v)选自氮芥子碱，亚硝基脲，烷基磺酸盐和硫酸盐(例如三氟甲磺酸甲酯和硫酸二甲酯)的烷基化剂，铂盐例如四氟硼酸三甲基氧鎓环铂，卡铂，草酸铂，草酰磷例如环磷酰胺，异磷磷碱。

本发明的一个方面涉及FAD和至少一种化学治疗剂的组合，其包括：

(a)根据本发明的FAD(单独和/或与载体相关)，

(b)至少一种选自以下的化学治疗剂。

对微管有活性的药剂；ii、烷基化剂；iii、抗代谢剂；iv、插层剂；v、拓扑异构酶I或II抑制剂；如喜树碱及其衍生物，vi、靶向/降低蛋白质或脂质活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；七、蛋白酶体抑制剂；八、蛋白激酶抑制剂；ix、抗生素。

FAD或根据本发明的FAD可以单独使用或不使用任何剂量的活性剂量(因为FAD可以以所有测试剂量(至多50mg/kg)施用，无任何副作用)效果)，并且即使只对少于50％的患者起作用，也可以与这些经典的化疗药物之一结合使用。

氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶(5FU)是用于治疗癌症的药物。它属于抗代谢药物类，为嘧啶类似物的亚类。

一方面，本发明涉及包含FAD和至少一种化学治疗剂的组合的针对有此需要的个体，特别是人的癌症的预防或治疗。

本发明进一步涉及试剂盒或商业产品，其包括：

(a)单独包含FAD和/或与至少一种载体组合的FAD的药物制剂，

(b)一种或多种化学治疗剂的药物制剂，

(a)和(b)同时使用，分开使用或依次使用。

本发明进一步涉及试剂盒或商业产品，其包括：

(a)单独包含FAD和/或与至少一种载体组合的FAD的药物制剂，

(b)一种或多种化学治疗剂的药物制剂。

(a)和(b)为重复和顺序使用，该FAD可能在至少一种其他抗癌药之前，之中，之后或之中和之后施用。

本发明进一步涉及试剂盒或商业产品，其包括：

(a)包含与至少一种载体，优选地FAD-PEG相结合的FAD的药物制剂，

(b)一种或多种化学治疗剂的药物制剂，

(a)和(b)同时使用，分开使用或依次使用。

本发明进一步涉及试剂盒或商业产品，其包括：

(a)包含与至少一种载体，优选地FAD PEG相结合的FAD的药物制剂，

(b)一种或多种化学治疗剂的药物制剂，

(a)和(b)为重复和顺序使用，该FAD可能在至少一种其他抗癌药之前，之中，之后或之中和之后施用。

组合伴侣(a)和(b)可以一个接一个或另一个地以组合单位剂型或至少两种分开的单位剂型一起给药。单位剂型也可以是固定组合。

当与其他化学治疗剂联合使用时，FAD对癌症患者有益。在功效和安全性方面都具有协同效益和累加效益。化疗药物与FAD的组合的治疗效果可能会导致安全剂量范围的减少，同时保持该组合中每种成分(或它们中的任何一种)的高功效和/或减少副作用，提高的抗癌免疫力。

本发明还涉及预防或治疗哺乳动物，特别是人类中与药物组合的增生和/或与血管生成有关的疾病的方法，所述药物组合包括：

(a)根据本发明的FAD或FAD载体；和

(b)至少一种化学治疗剂。

根据一个优选的实施方案，本发明进一步涉及药物组合物，其包含：

(a)治疗有效量的本发明的FAD-PEG，

(b)抗代谢药，优选嘧啶类似物，更优选5FU，

(c)药学上可接受的载体。

根据优选的实施方案，本发明进一步涉及试剂盒或商业产品，其包括：

(a)FAD-PEG的药物制剂，

(b)一种或多种化学治疗剂的药物制剂，

(a)和(b)同时使用，分开使用或依次使用。

根据优选的实施方案，本发明进一步涉及试剂盒或商业产品，其包括：

(a)FAD-PEG的药物制剂，

(b)一种或多种化学治疗剂的药物制剂，其包含抗代谢药，优选为嘧啶类似物，更优选为5FU，

(a)和(b)同时使用，同时使用，分开使用或依次使用。

与FAD或FAD结合的经典化学治疗剂，根据本发明的载体：

术语“常规化学治疗剂”是很宽泛的，并且包括许多具有不同作用机理的化学治疗剂。将它们与FAD结合可以改善癌症治疗。通常，化学治疗剂根据作用机理分类。

术语“化学治疗剂”特别是指任何抗癌化学治疗剂。这包括但不限于以下一项或多项：对微管有活性的药剂；ii、烷基化剂；iii、抗代谢剂；iv、插层剂；v、拓扑异构酶I或II抑制剂；如喜树碱及其衍生物，vi、靶向/降低蛋白质或脂质活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；vii、单克隆抗体；viii、蛋白酶体抑制剂；ix、蛋白激酶抑制剂；抗生素。

本文所用的术语“微管活性剂”或“纺锤体毒物”涉及稳微管稳定剂，微管和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，特别是硫酸长春碱；长春新碱，特别是硫酸长春新碱和长春瑞滨；编码器秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。

紫杉醇的商标名为TAXOL。多西紫杉醇，如TAXOTERE；VINBLASTINR.P形式的硫酸长春碱；硫酸长春新碱为FARMISTIN。紫杉醇的通用形式以及紫杉醇的各种剂型也包括在内。紫杉醇的通用形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型包括但不限于紫杉醇，一种以ABRAXANE出售的白蛋白纳米颗粒；紫杉醇。ONXOL，CYTOTAX。可以例如，如美国专利号5,010,099中所述获得二甲糖异莫司。

还包括在美国专利号6,194,181，WO98/10121，WO98/25929，WO98/08849，WO99/43653，WO98/22461和WO00/31247中描述的epotholin衍生物。epotholinA和/或B特别如此。

在与本发明的FAD或FAD组合的优选的纺锤形毒物中，

长春新碱，长春碱，长春瑞滨，长春地辛，长春瑞滨，长春新碱；ii)dolastatin，例如罗米地辛；紫杉醇，nab，紫杉醇，多西他赛，卡比他赛；埃坡霉素，伊沙贝比隆，是特别合适的。

在与FAD或FAD结合使用的更优选的主轴毒物中，奥西他赛，紫杉醇长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨是特别合适的。

与本发明的FAD或FAD组合的甚至更优选的纺锤体毒物选自紫杉醇，多西紫杉醇，紫杉醇，长春新碱，长春瑞滨，长春地辛和长春碱(Velbe)。

在纺锤形毒物中，最优选与紫杉醇，紫杉醇(多西他赛)，紫杉醇，长春新碱组合使用，与本发明的FAD或FAD组合。

Eribulin(Halaven)是一种微管抑制剂。它是从海洋海绵Haichondria okadai分离出来的物质halichondrin B的结构简化类似物。

本发明的目的依立布林与FAD组合。

本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于

i)氮芥(美法仑，苯丁酸氮芥，雌激素)；ii)草氮磷，环磷酰胺，异环磷酰胺；iii)三氮烯和肼，丙卡巴肼，达卡巴嗪，替莫唑胺，iv)乙烯亚胺，氮丙啶，噻替帕，丝裂霉素Cv)亚硝基脲BCNU，CCNU，铁霉菌素，链脲佐菌素；vi)烷基链烷磺酸盐，白消安；vii)有机铂或“铂化合物”。

本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于试剂卡铂，顺铂，顺铂，奥沙利铂，沙铂和铂，例如ZD0473。卡铂可以例如以其市售形式，例如CARBOPLAT；CARBOPLAT；或COBOPLAT；或COBOPLAT。和奥沙利铂，例如ELOXATIN。

特拉贝丁也可以与FAD或根据本发明的FAD组合。

选自Melphalan，苯丁酸氮芥-BCNU-铂盐-氮丙啶：丝裂霉素C的嵌入剂可以与FAD或根据本发明的FAD组合。

在插入剂中，蒽环类药物如阿霉素或EdraubicinZAVEDOS特别适合与本发明的FAD或FAD组合使用。

根据一个优选的实施方案，根据本发明的FAD或FAD与选自环磷酰胺，异环磷酰胺，伊美法仑，BCNU(或Gliadel)，替莫唑胺(TEMODAR)，顺铂，卡铂，无铂或作为环糊精的任何一种嵌入剂组合。盐，苯达莫司汀和Temodal。

环磷酰胺可与FAD或本发明的FAD一起以CYCLOSTIN的形式销售；和异环磷酰胺，例如HOLOXAN。

根据一个优选的实施方案，将FAD或根据本发明的FAD与环磷酰胺(内酯)结合。

根据一个优选的实施方案，将FAD或根据本发明的FAD与苯达莫司汀组合。

根据优选的实施方式，FAD或根据本发明的FAD与四峰组合。

抗代谢物会干扰DNA的合成；它们一方面是嘌呤和嘧啶碱基(或相应的核苷)的结构类似物，另一方面又是亚叶酸辅酶，因为后者参与了嘌呤和嘧啶生物合成的许多阶段。

术语“抗代谢物”或“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨；吉西他滨；DNA脱甲基剂，例如5-氮胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤卡培他滨可以例如以其市售形式，例如以商标名XELODA和吉西他滨以GEMZAR的形式施用；卡培他滨；依达曲塞；和叶酸拮抗剂，例如但不限于培美曲塞。

抗代谢药物会干扰DNA组分的合成；它们一方面是嘌呤和嘧啶碱基(或相应的核苷)的结构类似物，另一方面又是亚叶酸辅酶，因为后者参与了嘌呤和嘧啶生物合成的许多阶段。它们的作用是抑制细胞复制，例如通过掺入核酸，从而导致细胞死亡，包括DNA断裂。

在与根据本发明的FAD结合的优选的抗代谢物中，i)嘧啶类似物，例如5-FU，替加氟，卡培他滨，阿扎胞苷，吉西他滨；

ii)嘌呤类似物，例如巯基嘌呤，氟达拉滨，硫唑嘌呤，克拉屈滨，喷司他丁，阿糖胞苷，奈拉拉滨，氯法拉滨，

iii)叶酸类似物，例如甲氨蝶呤，培美曲塞，普雷西酯，雷立曲，曲美酯，吡咯曲星

iv)地西他滨，萨帕他滨是合适的。

与FAD或与本发明的FAD缔合的抗代谢物选自5-FU，阿糖胞苷，卡培他滨(希洛达)，氟嘧啶(Alimta)，培美曲塞，吉西他滨(gemzar)，Tomudex(拉美曲塞)，更优选5-FU。

FAD，优选FAD-PEG，更优选FAD-PEG600与抗叶酸剂，甲氨蝶呤或培美曲塞混合，与嘌呤类似物氟达拉滨或嘧啶类似物5FU结合。FAD，优选FAD-PEG，更优选FAD-PEG600与5-FU组合。

在人体中，例如5-FU的合适剂量是每天100-1500mg，例如200-1000mg/天，例如200、400、500、600、800、900或1000mg的合适剂量/天，每天一剂或两剂。5-FU可以约为50至1000mg/m2/天，例如500mg/m2/天的剂量范围施用。与根据本发明的FAD或FAD组合，这种剂量可以减少至少50％。

奥拉帕里布通过抑制(ADP-核糖)聚合酶(PARP)起作用。FAD，优选FAD-PEG，并且更优选FAD-PEG600与组合。

本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”包括靶向，降低或抑制蛋白体活性的化合物。靶向，降低或抑制蛋白体活性的化合物包括但不限于PS-341；PS-341；和PS-341。MLN341，硼替佐米或Velcade。

根据本发明的FAD或FAD与硼替佐米组合。

本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括伊立替康，拓扑替康，喜树碱及其活性衍生物。

喜树碱通过干扰细胞拓扑酶I干扰超螺旋DNA的展开而起作用，后者触发了导致恶性细胞凋亡和程序性死亡。

拓扑异构酶I抑制剂Camto(伊立替康)与根据本发明的FAD或与FAD的组合是根据本发明的药物组合或试剂盒。

本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类(插入剂)，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，伊达比星和新霉素；蒽酮类，蒽醌类，米托蒽醌和洛桑蒽醌；表鬼臼毒素，依托泊苷，替尼泊苷；或氨碱或博来霉素；表鬼臼毒素(依托泊苷)。

依托泊苷以ETOPOPHOS的名称出售；替尼泊苷为VM26-BRISTOL；阿霉素，例如ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN；表柔比星为FARMORUBICIN；伊达比星，例如ZAVEDOS；柔红霉素和米托蒽醌，名称为NOVANTRON。柔红霉素，包括脂质体制剂，例如DAUNOSOME；

优选将阿霉素与FAD或与根据本发明的FAD组合。阿霉素包括脂质体制剂，例如CAELYX；阿霉素。

多柔比星优选与FAD或与根据本发明的FAD组合。

以ETOPOPHOS为名销售的依托泊苷优选与FAD或与根据本发明的FAD组合使用。

选自依托泊磷(依托泊苷)，拓扑替康，依诺替康与根据本发明的FAD的拓扑异构酶II抑制剂是根据本发明的药物组合或试剂盒。

选自Etopophos(依托泊苷)，拓扑替康，innotecan与FAD的拓扑异构酶II抑制剂是根据本发明的药物组合或试剂盒。

Bricatinib是ALK(“间变性淋巴瘤激酶”)和EGF受体的抑制剂；

根据本发明的Bricatinib和FAD或根据本发明的Bricatinib和FAD构成本发明的药物组合或试剂盒。

Palbociclib(Ibrance)是一种抑制两种细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的分子，并且是细胞周期所必需的蛋白质。

根据本发明的Palbociclib和FAD或根据本发明的Palbociclib和FAD构成本发明的药物组合或试剂盒。

索拉非尼(Nexavar)是酪氨酸激酶抑制剂。本发明的FAD和索拉非尼或索拉非尼和FAD构成本发明的药物组合或药盒

与FAD或与本发明的FAD组合的优选常规化学疗法药物(b)选自以下任何常规化学疗法药物：

紫杉醇，紫杉醇(多西他赛)，5-FU，依托泊酚(依托泊苷)，阿霉素，长春新碱，卡培他滨(xeloda)，长春花碱(Velbe)，环磷酰胺(endoxan)，Alimta(培美曲塞)，环铂，游离铂，顺铂，表柔比星，坎普(伊立替康)，吉西他滨(gemzar)，Bricatinib，依立布林(Halaven)，硼替佐米(Velcade)，苯达莫司汀，帕波西奇利布(Ibrance)，Témodal，索拉非尼(Nexavar)，托雷得昔(抗拉特)芳香酶；

根据另一个实施方案，本发明的药物组合物涉及用于在癌症患者中诱导癌细胞的非凋亡信号传导的方法中同时，分别或依次使用的组合制剂。

根据一个特定的实施方案，经典抗癌化学疗法药物的常规剂量(由医生开具)可以增加，与没有根据本发明的FAD或FAD观察到的副作用相比。

当经典抗癌化学疗法药物与根据本发明的FAD组合时(例如)，副作用可以大大减轻。

根据一个特定的实施方案，经典抗癌化学疗法药物的常规剂量(由医生开具)可以保持不变，并且当经典抗癌化学疗法药物与根据本发明的FAD组合时(通过与在没有FAD或根据本发明的FAD的情况下观察到的副作用)。

根据一个特定的实施方案，常规抗癌化学疗法药物的常规剂量(由医生处方)可以减少至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少20％，25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％至少70％，至少75％当常规抗癌化学疗法的药物与根据本发明的FAD组合时，为至少80％，至少85％，至少90％；与FAD联合使用的抗癌活性等于或大于用100％常规抗癌化学药物活性剂量测得的抗癌活性。

本发明的组合还可以与其他治疗例如手术，热疗和/或放射疗法联合应用。

所述药物组合物包含约0.0002％至约100％，特别是例如在0.0001至0.02％的即用型输注稀释液的情况下，或例如在输注或输注浓缩物的情况下，特别是肠胃外药物。制剂中，约0.1％至约95％，优选约1％至约90％，更优选约20％至约60％的活性成分(在每种情况下按重量计)。

根据本发明的药物组合物的组分可以是例如单位剂型，例如安瓿，小瓶，糖衣丸，片剂，输液袋或胶囊的形式。

例如，对于在水溶液中的肠胃外给药，如果需要，应适当缓冲溶液，并且首先应使液体稀释剂与等量的盐水或葡萄糖等渗。这些特定的水溶液特别适合于静脉内，肌内，皮下，经尿道和腹膜内给药。就这一点而言，根据本说明书，本领域技术人员将知道可以使用的无菌水性介质。剂量的某些变化将必然根据被治疗者的状况而发生。在所有情况下，负责给药的人员将确定每个受试者的合适剂量。

例子

对于以下示例，FAD分子购自Alfa Aesar。

测量是在由Thermalys Uvikon 900软件控制的Uvikon 941Kontron紫外可见光谱仪上进行的，并将溶液置于光程为1cm的石英比色皿中。在200nm至900nm的光谱范围内记录了金纳米颗粒的吸收光谱。

拉曼/SERS光谱实验是使用Horiba Jobin Yvon开发的Xplora光谱仪进行的。该光谱仪使用单色激光源，该激光源聚焦在样品上。样品散射的拉曼信号以相同的物镜(反向散射配置)收集。拉曼信号随后被导向衍射光栅，其图像由CCD摄像机收集，从而产生光谱。

使用以下参数进行颗粒的研究：

-激发波长：660nm

-共聚焦收集孔：300μm

-衍射光栅：600线/mm，可得到3cm-1量级的光谱分辨率。

-采集时间：120秒重复两次。

根据本发明的方法

聚合物溶液的制备：

将10mg的聚合物(最好是PEG-600二酸或ALG(藻酸盐))溶于pH值为9.0且离子浓度相当于NaCl：0.5mM的PBS(10mLPBS)中。使用前，将溶液在室温(20℃)下搅拌1小时。

胶原蛋白溶液的制备

将胶原蛋白溶液(1mg/mL)(人胶原蛋白I和IV或兔子胶原蛋白I和IV，优选人胶原蛋白I和IV，甚至更优选人胶原蛋白I)稀释在磷酸盐缓冲液(pH＝7.2，离子浓度对应于NaCl：0.5mM。使用前，将该溶液在室温(20℃)下搅拌1小时。

脂肪酸溶液的制备

将脂肪酸(例如10mg脱乙酰壳多糖(CHIT))溶于PBS(10mLPBS溶解10mgCHIT)，并在pH＝9.0的溶液中缓冲，通过搅拌1小时使离子强度相当于0.5mM的NaCl浓度在20℃下直到溶液被均化。

FAD-金属盐-聚合物的合成

通过磁力搅拌10分钟，将10mg FAD溶于5mL超纯水中。然后添加20mL的金属盐溶液(例如HAuCl4*6H20)，并将该溶液在20℃下磁力搅拌20分钟。然后加入250μl(1mM)聚合物(例如聚乙二醇600二酸(PEG))，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。通过以5000rpm离心5分钟将所得溶液纯化3次。

金属盐-FAD-聚合物的合成-(Au-FAD-PEG盐)

将20毫升的16毫克/50毫升金属盐(例如式HAuCl4*6H20的金盐)水溶液在20℃下搅拌10分钟。然后加入溶于5mL超纯水中的10mgFAD，并在20℃下搅拌30分钟。然后，添加250μl(1mM)聚合物(例如聚乙二醇600二酸(PEG))，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。通过以5000rpm离心5分钟将所得溶液纯化3次。

高分子金属盐-FAD(Poly-Au-FAD)的合成

将10ml的1mM聚合物水溶液(例如聚乙二醇600二酸(PEG)溶液)搅拌10分钟。然后在室温下搅拌20分钟向其中加入20ml金属盐溶液(16mg/50ml水)，例如HAuCl4*6H2O溶液。然后添加10mL的40mg/10mLFAD溶液并在20℃下搅拌30分钟。

通过以5000rpm离心5分钟将所得溶液纯化3次。

聚合物-FAD-金属盐的合成

在搅拌下将10mL浓度为1mM的聚合物水溶液(例如1mM的聚乙二醇600二酸(PEG)水溶液)保持10分钟。然后在20℃下搅拌30分钟，加入10mL40mg/10mLFAD溶液。然后，添加20ml含16mg金属盐/50ml水的金属盐溶液(例如20ml16mgHAuCl4*6H20溶液20ml/50ml水)并在20℃下搅拌混合10分钟。

通过以5000rpm离心5分钟将所得溶液纯化3次。

FAD-金属盐纳米颗粒的合成(FAD@AuNPs)

将20ml的0.0001M金属盐水溶液(HAuCl46H20)搅拌10分钟。然后加入10mlFAD，并通过搅拌10分钟进行混合。然后添加浓度为(1mM)的250μl聚合物溶液(聚乙二醇600二酸(PEG)等)并在20℃下混合20分钟/10分钟后，加入3mLNaBH4(0.01M滴加)，然后通过搅拌2小时剧烈混合。所得的粉红色溶液通过在5000rpm下离心3分钟5次来纯化。

FAD-AuNP纳米颗粒的合成也与还原剂(NaBH4)存在下，在与FAD-聚合物或金属盐-FAD聚合物络合物所述的相同条件下进行。

根据本发明获得包含FAD，FAD-PEG，FAD-ALG，FAD-胶原I，FAD-CHITOD+SAN或FAD-PEG-Au的脂质体。脂质体例如根据(Akbarzadeh，A.，Rezaei-Sadabady，R.，et al。(2013)。脂质体：类别，制备和应用。纳米级研究快报8(1).DOI：10.1186/1556-276X-8-102。，或Li，M.，du，C.，Guo，N.，Teng，Y.，Meng，X.，Sun，H.，Li，S.，Yu，P.；和Galons，H.(2019)。脂质体的组成模型和医学应用。欧洲药物化学杂志164；640-653。DOI：10.1016/j.ejmech.2019.01.007)。

根据以下方法制备了其他制剂，它们单独包含FAD或FAD-PEG或FAD-Au盐：

J.Rosselgong，M.Chemin，C.CabralAlmada，G.Hemery，J-M.Guigner，G.Chollet，G.Labat，D.daSilvaPerez，F.Ham-Pichavant，E.Grau，S.Grelier，S.Lecommandoux，H.Cramail

木聚糖基两亲物的合成与自组装：从生物基囊泡到抗真菌特性

ACS生物大分子-2018年10月

DOI：10.1021/acs.biomac.8b01210

范例1：

通过IN方法合成金-FAD-PEG颗粒的方法。

该复合物主要由金盐(通常为浓度为1mM的氯金酸(HAuCl4，Aldrich))制备。金盐溶解后，将溶液剧烈搅拌并在几分钟后加入FAD溶液(5ml，浓度为40μM)，然后加入250μlPEG和600μLNaBH4。通过在核糖基序的磷酸酯基团的水平或在PEG的黄素基序的酮的酮基的水平上的配位，将影响化学键。FAD被PEG包裹在颗粒的核心。

合成过程如图1所示。

颗粒的纯化是通过以9000rpm的超速离心来完成的。将溶液以9000rpm离心，除去上清液，将沉淀重悬于水中，这三个步骤连续重复3次。

优选地，通过以5000rpm超离心进行颗粒的纯化。将溶液以5000rpm离心，除去上清液，将沉淀重悬于水中，将这三个步骤连续重复3次。

范例2：

通过ON方法合成，金-FAD-PEG颗粒的方法。

胶体金溶液是通过还原浓度为1mM的金盐(通常是金牛磺酸(HAuCl4，Aldrich))制备的。金盐溶解后，将溶液剧烈搅拌，然后加入还原剂NaBH4(四氢硼酸钠，Sigma Aldrich)，将Au3+离子还原为中性金原子(Au0)。在反应期间，产生了越来越多的金原子，溶液变得过饱和，并且金原子开始沉淀为亚纳米颗粒。为了防止颗粒聚集在一起，在室温下有利地加入稳定剂PEG-COOH(聚-乙烯-乙二醇二羧酸，Sigma Aldrich)。PEG分子由于具有疏水性和亲水性双重特性，可以与AuCl-簇相互作用，并通过还原过程产生大小约10nm的分散良好的金纳米颗粒。

使用EDC/NHS活化剂对(对于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺)，通过碳二亚胺键接枝FAD生物分子。(40mg/10mg)。活化剂对将活化PEG的COOH基团和FAD的NH2基团，从而形成共价碳二亚胺键。

FAD以500μL的量添加到这种4500μL的金纳米颗粒溶液中，使得溶液中FAD的浓度为40μM。

以与实施例1中所述相同的方式进行颗粒的纯化。

FAD与金纳米颗粒复合。FAD是碳二亚胺键合到PEG上的。FAD被分布在金-PEG纳米颗粒的表面上。

根据本发明，FAD金属盐的比例可以为0.05：1、0.5：1.1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、10：1。

根据本发明，生物聚合物：FAD比可以为0.05：1、0.5：1.1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、10：1。

范例3：

通过IN方法合成的金-FAD-PEG颗粒的表征。

根据实施例1获得的颗粒的特征在于通过测量UV-可见吸收率，使得可以看到颗粒与FAD的偶联。

结果显示了形成纳米尺寸颗粒(即纳米颗粒)的步骤紫外可见光谱：

第一个光谱对应于金盐-FAD络合物，我们可以观察到FAD的特征，它对应于FAD与金盐的络合，

第二个光谱对应于金盐-FAD-PEG，我们可以看到没有形成纳米颗粒，金盐没有还原，没有等离激元带，

一个光谱对应于颗粒金-FAD-PEG-还原剂NaBH4，我们可以观察到560nm处的等离激元带的出现，这对应于纳米颗粒的形成。通过PEG的存在而获得稳定的胶体溶液。

样品通过TEM(透射电子显微镜)，证实了纳米颗粒的形成。

根据实施例1获得的颗粒的特征在于SERS，使得可以看到纳米颗粒与FAD的偶联。

结果(未示出)显示了代表颗粒形成的第一光谱，使得出现了与FAD粉末相对应的峰(第二光谱)，使得可以观察到颗粒的形成。

范例4：

通过ON方法合成的金-FAD-PEG颗粒的表征。

根据实施例2获得的金-PEG-FAD颗粒的特征在于，通过测量紫外可见吸收度，使得可以看到纳米颗粒与FAD的偶联。

将通过FAD功能化之前和之后单独的颗粒与作为粉状的单独的FAD作阴性对照进行比较。

在用FAD功能化后的光谱上，我们看到等离激元能带变宽，在530nm处向红色移动并变得不对称。这种不对称性似乎对应于FAD与纳米颗粒表面的附着。

样品通过TEM(透射电子显微镜)，证实了纳米颗粒的形成。

根据实施例2获得的颗粒的特征在于SERS，使得可以看到纳米颗粒与FAD的偶联。

获得了三个未显示的SERS光谱：单独的金纳米颗粒的光谱，共价连接FAD后的金纳米颗粒的光谱和粉末形式的FAD分子光谱。

在所有情况下，观察到在1640cm-1处的谱带，该谱带对应于水(纳米粒子的溶剂)。另外，观察到拉曼谱带，其对应于包覆纳米颗粒的PEG-COOH的特征峰：由于COC基团的振动对应1137cm-1处的条带，与COH的振动对应于1270cm-1的条带。在1455cm-1处对应于CO组的振动。

共价连接的FAD谱图仍显示PEG-COOH的峰，但我们还注意到在腺嘌呤的1349cm-1和C-O组的1462cm-1处出现了一个新峰。在代表粉末FAD的光谱，在1349cm-1和1462cm-1处有几个峰对应于FAD。我们将以FAD的频谱作为参考来查看FAD的签名。

范例5：

用IN方法合成的FAD-PEG金颗粒表征FAD的释放。

将实施例1中获得的颗粒在4℃下以13,000rpm离心30分钟，回收沉淀并将其重悬于包含PBSpH7和5的其他介质中。

将样品在37℃下孵育1h，5h，24h，48h和72h的不同时间，以通过消光光谱法(紫外可见)和增强拉曼光谱(SERS)追踪释放演变。

紫外可见光谱的结果(图2)表明，在pH5时，FAD的释放随时间变化。在24Hrs时，FAD的释放率超过90％。

在释放之前的SERS光谱上(未显示)，观察到拉曼谱带，其对应于嫁接在复合物中的FAD的特征。改变纳米颗粒的介质(PBSpH5和7)后，以一致的方式观察到表明FAD存在的峰的消失。这对应于随着时间的推移释放FAD。

范例6：

保护FAD中的不同颗粒。

与游离FAD相比，研究了FAD在颗粒中的保护作用。结果如图3所示。

将包含FAD的不同颗粒与游离FAD进行比较：

通过实施例2中所述的ON方法获得包有金-FAD-PEG ON颗粒的FAD。

用通过实施例1中获得的IN方法获得的金-FAD-PEG IN颗粒包封的FAD。

将不同的颗粒和游离的FAD分别置于25℃的核焦磷酸酶溶液中。随着时间的流逝，通过HPLC测定监测FAD的浓度。

当用IN方法包封的FAD的浓度在400分钟后保持不变时，似乎游离的FAD在15分钟内被完全水解。用ON方法包封的FAD在400分钟时表现出近50％的FAD水解。

范例7：

PEG-FAD颗粒的合成，表征和稳定性。

将5ml的80μMFAD与500μlPEG混合，并持续磁力搅拌约4h。获得PEG-FAD颗粒。如实施例1中所述进行颗粒纯化步骤。

通过UV-可见(消光光谱)和拉曼光谱对颗粒进行表征，使得可以鉴定包封FAD的PEG胶束的形成。图5示出了单独的FAD，单独的PEG和PEG-FAD颗粒的UV-可见光分析的结果。拉曼光谱证实了PEG-FAD复合物中PEG的特征。

通过在37℃下pH4和7的PBS中的UV-可见光谱和拉曼光谱监测颗粒的稳定性。

pH6下的紫外线可见结果如图6所示。

在紫外光谱中，人们可以在pH7观察到曲线的叠加，而在pH4观察到无明显变化。可以得出结论，该络合物在介质和时间上都是稳定的。

这些结果通过拉曼光谱法得到证实。

范例8：

不同颗粒对HELA细胞增殖的影响。

测试是在24孔板上的HeLa细胞(转移子宫癌)上进行的，该孔以中等/高密度(20,000个细胞/孔)接种在完全DMEM细胞培养基(含血清的Dulbecco改良Eagle培养基)中

稳定24小时后，将细胞在完全DMEM中与不同浓度的待测产物孵育48小时。每种处理一式三份进行，并为所考虑的每种剂量提供平均增长。

通过MTT测试评估细胞的生存力：用四唑盐对活细胞染色并通过吸光度检测。它表示为相对于仅包含培养基的培养对照的生长百分比。

结果表明，通过IN方法获得的金-FAD-PEG IN颗粒具有更好的效果，其扩散百分比为71％。

通过MTT测试检测吸光度，偶联至HIV-TAT-1靶向剂的金-PEG-FAD-IN颗粒和金颗粒的GI50生长抑制分别为0.3和0.5μM。壳聚糖。

这些结果证实了通过IN方法进行的颗粒合成具有抑制HeLa细胞增殖的作用。

范例9：

不同纳米颗粒对MCF7细胞增殖的影响。

在具有或不具有通过IN方法获得的靶向剂的金-FAD-PEG颗粒的情况下，在培养的MCF7细胞上测试了48小时对MCF7癌细胞(乳腺癌)的生长的抑制。通过读取比色试验的吸光度，将其与参考抗癌产品星形孢菌素的活性进行比较，该比色试验基于化合物四唑MTS的还原，从而可以定量活细胞。(Promega-细胞滴度增殖测定)。

发现对金-FAD-PEG的生长抑制GI50大于星形孢菌素，其中金-FAD-PEG为0.45μM/L，金-FAD-PEG靶向剂为HIV-TAT-1为0.70μM/L，约为4μM/L。L为星形孢菌素

范例10：

不同颗粒对HT22细胞增殖的影响。

用通过IN方法获得的金-FAD-PEG颗粒对HT22细胞(鼠脑肿瘤)进行测试。将通过IN方法获得的金FAD-PEG颗粒对癌细胞生长的抑制作用与孵育48小时并通过MTS测试检测吸光度后的星形孢菌素活性进行比较。

结果表明，通过IN方法获得的金FAD-PEG颗粒的50％(GI50)生长抑制为1.6μM/L，对于星形孢菌素的生长抑制为2.7μM/L，即对于所测试的颗粒而言，其效果有更好的积极控制。

示例11：

不同纳米粒子的光热学。

通过监测与根据实施例1的IN方法获得的颗粒混合的细胞温度升高来测量根据本发明的FAD的光热效应。然后热探针激光通过红外辐射来照射细胞。结果如图4所示。

观察到只有金-FAD-PEG和金-FAD-PEG-靶向剂(HIV-TAT-1)的颗粒显示出大于4℃的热上升。

范例12：

MIA Paca-2细胞的体外活力测定。

MIA Paca-2细胞是在DMEM培养基中培养的人胰腺癌细胞[美国组织细胞培养物(ATCC，Manassas，VA，美国)]。MTT生存力测试以0.1x10*6个细胞/mL的细胞密度进行。将测试的产物以120μM/L的浓度孵育两次，一式三份，分别与培养对照(参考：空白)(100％)和DMSO阳性对照(5％)一起使用。在这些条件下，仅存在FAD时细胞活力为34％，FAD-PEG为6％。

结果显示了FAD-PEG颗粒的非常好的效率。

示例13：

随着时间的流逝，抗血清水解的能力。

在血清中进行了游离FAD和实施例7中获得的微米尺寸的FAD-PEG的水解的比较试验，以测试对酶的抵抗性。当游离的FAD几乎完全水解时，它显示了FAD-PEG颗粒在20H以下的稳定性。结果如图7所示。

从24小时前接种的单个乳房(PBMC)外周血中分离出的单核细胞(1x106/ml)和髓样白血病CEM细胞的癌细胞(24小时之前播种(1x106细胞/ml))在有或没有存在的条件下体外培养在不存在FAD，FAD-PEG的情况下，以不同的剂量孵育48小时后，通过不同的方法(5x105细胞/mL)对所有培养物中的细胞活力进行了评估：在马拉塞兹细胞中用锥虫蓝或结合刃天青素并通过与校准范围比较来分析荧光。

结果表明，FAD，FAD-PEG不会显着改变原代非癌细胞的生存能力(IC50>100mM)，并且不会显着降低细胞系癌细胞的生存能力(平均IC50＝1.6mM)-

对于HT-1080纤维肉瘤细胞，肝细胞癌HepG2，Huh-7复制子和胰腺癌MiaPaCA2(IC50＝10μM)，FAD获得了可比的结果(1.1

同样，在这些胰腺癌细胞上，仅暴露24小时后，这次被FAD(90uM)显着改变了细胞的活力，并且显示出FAD-PEG(如Au-FAD-PEG复合物)非常有效，(IC50<1mM)，在限制癌细胞存活方面与DMSO相同。

出乎意料的是，FAD对HT22癌症神经元细胞(IC50＝1.596mM)的存活力比星形孢菌素(IC50＝2.736mM)更为强烈，后者是用作阳性对照的另一种抗癌药，并且取决于FAD还是FAD遵循不同的曲线使用星形孢菌素表明两种抗癌药的作用机制不同。

实施例15：将本发明的分子插入DNA中。

具有芳香结构的小分子插入到DNA中，例如某些功能强大且有效的药物。FAD插入DNA的假设是使用嫁接到纳米颗粒(NP)表面的DNA适配体进行测试。

所用的适配体是硫醇化的单链DNA序列

5'HS-TT TTT TTT TTT TTT TTC TTC TCT AGC TGA ATA ACC GGA AGT AAC TCATCG TTT CGA TGA GTT ACT TCC GGT TAT TCA GCT AGA GAA G 3'的合成，连接在存在催化剂的金纳米颗粒表面上试剂(N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺，Sigma-Aldrich)(EDC/NHS)，50μLDNA(比例为40mg/10mg)用于5ml的NP黄金溶液，从而使纳米颗粒表面的羧基(PEG-COOH)活化，从而通过共价键固定适体。EDC/NHS活化PEG的羧基与适配体的NH2。

DNA连接到金纳米颗粒的表面已通过紫外光谱法(紫外可见吸收率测量)进行了验证。

然后将颗粒置于存在FAD或FAG-PEG(5mg/ml，两种制剂)的环境下，并与DNA嵌入，通过两种技术检测和测量：UV可见和RAMAN光谱。

对于这两种分子FAD和FAD-PEG，通过两种技术获得的结果首次显示，FAD和FAD-PEG一样被DNA插入，并且形成的复合物至少可稳定24小时。

这些结果还表明，FAD和DNA之间至少存在两种相互作用。

FAD有选择地损害癌细胞存活的机制是出乎意料的。因此，在FAD和阿洛嗪与腺嘌呤和腺嘌呤之间的DNA之间建立了与相反链上的胸苷的键。腺嘌呤可能会分解，而游离的黄素可以充当变构效应物并参与酶促反应，包括泛素激活。

然后，在几种癌症模型上体内测试了根据本发明的产物和分子的活性，该活性是选择性靶向癌细胞的唯一活性成分，包括肝癌，乳腺癌，膀胱癌。

临床前试验

实施例16：评估FAD和FAD-PEG化合物在体内的抗肿瘤活性。

乳腺癌模型

4T1鼠细胞系(乳腺)，

培养基：MEM+FBS(10％)+L-谷氨酰胺(2mM)。在37℃和5％CO2的培养箱中培养细胞。

植入

将鼠类乳腺癌细胞系4T1的细胞皮下植入Balb/c小鼠。将实验动物BALB/c免疫缺陷小鼠(雌性，18-22g，5周龄)以12小时的昼夜节律保存在广中医科大学SPF实验动物中心进行。老鼠可以自由获得食物和水。

治疗方法

5-FU用作阳性对照：5-氟尿嘧啶(10mg/kg)，阳性对照组，n＝10，纯度99％，SigmaChemical Co.，圣路易斯，美国密苏里州)，每3天持续3周。

测试的产品：

NP1：FAD溶液(Alpha Aesar，FAD二钠水合物，CAS：84366-81-4，94％)，浓度为1mg/ml。

NP2：FAD/FADPEG溶液，以总FAD的1mg/ml在0.9％NaCl中的剂量给药。

将来自4T1小鼠的乳腺癌细胞以2x107细胞/ml的密度重悬于0.9％NaCl溶液中，并在第二对左胸垫上接种(100μL)。从植入后第7天开始，测量肿瘤(厚度)，然后使用以下公式计算体积：(长x宽x厚)肿瘤，然后通过CT成像在样品上达到150-200mm3(约J10)。

给药方法

预防治疗(在注射肿瘤之前)

根据实验组，将产物(单独的NP1FAD和NP2FAD-PEG)以两次注射的形式以100μl静脉/天，间隔三天，接种癌细胞的前1周注射。

然后，在肿瘤后阶段和所有组中，药物每3天每天(早晨和晚上)注射两次，每次持续3周。定期(在注射肿瘤后的第0、8、15和22天)取血样，每组肿瘤的发展进行CT成像。在实验结束时，使用过量的氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉使动物安乐死。切除肿瘤，称重，并将其重量与阴性对照相比，以计算每种化合物的生长抑制百分比。解剖肝脏，肾脏，脾脏和胸腺，并计算它们与体重的比率(指数)。

结果

通过静脉内或口服途径，单独用化合物FAD或FAD-PEG治疗的小鼠组中，乳腺肿瘤的体积显着减少了16％以上，并且高达25％以上(p<0.001)。在所有情况下，与对照组相比，生理盐水和/或PEG组在肿瘤体积减小的小鼠中，胸腺指数也增加。

同时，单独使用FAD或FAD处理的小鼠的生化指标，即IL-1α，IL-12P70，TNFα，IL-1β和IL-6的水平显着降低，与对照组相比，FAD-PEG。

IL-10的含量显着升高。

这些结果表明，FAD在乳腺癌模型中具有抗癌作用，并减少了与癌症相关的生化异常。

肝癌模型

将重悬在0.9％NaCl溶液中的小鼠HEP1-6肝癌细胞与哺乳动物细胞的基础基质如Matrigel(允许HEP1细胞-6生长的胶状蛋白混合物)1：1混合。腋下皮下注射1.2x106个细胞。

组成以下小组：

预防性管理：

1.假手术组(对照组，n＝10)；

2.PEG基团(溶剂对照，n＝10)；

3.皮下注射NP1溶液组(实验组，n＝10)；

4.皮下注射NP2溶液组(实验组，n＝10)；

5.5-氟尿嘧啶组(5mg/kg/天，腹膜内，阳性对照组，n＝10，纯度99％，SigmaChemical Co.，美国密苏里州圣路易斯)。

根治性管理：

1.假手术组(空白对照组，n＝10)；

2.PEG基团(溶剂对照，n＝10)；

3.皮下注射NP1溶液组(实验组，n＝10)；

4.皮下注射NP2溶液组(实验组，n＝10)；

5.皮下注射5-氟尿嘧啶+NP1溶液(n＝10)；

6.皮下注射5-氟尿嘧啶+NP2溶液(n＝10)；

7.5-氟尿嘧啶组(5mg/kg/日，腹膜内，阳性对照组，n＝10，纯度99％，美国密苏里州圣路易斯的西格玛化学公司)。

管理协议

肿瘤前给药：

NP1或NP2溶液(1或5mg/mLFAD)于皮下注射2/4/6天，然后以每天100μl的量向小鼠注射HEP1-6细胞。然后给小鼠接种HEP1-6细胞，一周后每2天皮下注射一次药物(或安慰剂)，持续2周，并在实验结束时用氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉动物。对动物实施过量的麻醉，切除肿瘤并称重，然后计算与药物相关的抑制百分比。解剖肝脏，肾脏，脾脏和胸腺，并计算它们与体重的比值(指数)。注射一周后，从眼睑抽取血液用于生化指标检测。

方法2(仅在肿瘤后给药)：在小鼠肿瘤模型成功后，每天一次皮下注射NP1溶液的皮下注射组和NP2溶液的皮下注射组(每天1次或1次)5mg/mL)，给药后5天至2天。每3天连续3周连续服用5FU(5mg/mL)。

在5-氟尿嘧啶+NP1或5-氟尿嘧啶+NP2给药组中，在腹膜内注射5-FU后24小时和48小时向小鼠注射100μLNP1或NP2，并每天处理一次，持续两天分开。5-FU药物每三天给药一次，持续3周。实验结束时，用氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉动物，一旦采血，将小鼠用过量的麻醉剂安乐死，切除肿瘤并称重，并计算药物的抑制百分比。解剖脾和胸腺并计算它们与体重的比率(脾指数和胸腺指数)。注射一周后，从眼睑抽取血液用于生化指标检测。

结果表明，单独的FAD在肝癌模型中具有抗肿瘤作用(肝肿瘤体积减少24％)，对肿瘤数目的影响，并且5FU和FAD产品的组合可增强(增强)抗肿瘤作用与单独的5-FU，单独的FAD或单独的FADPEG相比，5-FU的活性(肿瘤体积减少65％)。

此外，生物学数据显示，治疗30天后，NP2+5FU/5FU的组合会改变血液中的细胞因子水平；与对照组相比，IL-1α降低，与对照组相比IL-10升高，而IFNγ，TNF-α，IL-6，GMCSF并未明显改变。

我们还观察到，与所有其他组相比，FAD或FAD-PEG组中所有淋巴细胞，单核细胞，嗜中性白细胞的显着增加(特别是单核细胞的数量)，并且5FU-FAD-PEG组的增强作用。

在所有测试的癌症模型中获得的结果表明，单独的FAD对肿瘤生长和/或转移活性具有抗癌作用。体内的FAD和FADPEG具有活性，并增强了另一种药物5FU的作用。与经典的抗癌治疗(化学疗法)(例如5FU)结合使用，FAD可以显着改善(增强)经典化学治疗，并减少因脾脏和胸腺体积或指标异常引起的副作用。