相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年9月20日提交的美国临时申请第62/733,730号的权益和优先权，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
图雷特综合征、抽搐和口吃的治疗。
背景
图雷特综合征(TS)是一种以被称为抽搐的重复的、刻板的、不自主的运动和发声为特征的神经系统障碍(neurological disorder)。根据美国国家神经系统障碍和中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)，TS的首发症状几乎总是在儿童时期被注意到，通常出现在3岁和12岁之间。抽搐可以被分类为简单型或复杂型。简单型运动性抽搐是涉及有限数目的肌肉群的突然的、短暂的、重复的运动。一些更常见的简单型抽搐包括眨眼和其他眼运动、面部怪相(facial grimacing)、耸肩以及头部或肩部猝动(head or shoulderjerking)。简单型发声可以包括重复的清嗓声、嗅探声或嘟哝声。复杂型抽搐是涉及若干个肌肉群的独特的、协同的运动模式。复杂型运动性抽搐可以包括面部怪相结合扭头和耸肩。其他复杂型运动性抽搐实际上可能看起来是有目的的，包括嗅探物体或触摸物体、跳脚(hopping)、跳跃、弯曲或扭转。简单型声音抽搐(vocal tics)可以包括清嗓、嗅探/鼻息、嘟哝或咆哮。更复杂的声音抽搐包括词语或短语。可能最剧烈性和失能性的抽搐是导致自残诸如拳打自己的抽搐；或者包括秽语症(说出脏话)或模仿言语(重复其他人的词语或短语)的声音抽搐。药物可以被施用以控制TS的一些症状。例如，可以使用典型的和非典型的精神抑制剂(neuroleptic agent)，包括利培酮、齐拉西酮、氟哌啶醇、匹莫齐特(pimozide)和氟非那嗪(fluphenazine)，但可能具有长期和短期的不良作用。抗高血压剂诸如可乐定(clonidine)和胍法辛(guanfacine)也被用于治疗抽搐。
根据美国国家耳聋及其他交流障碍研究所(National Institute on Deafnessand Other Communication Disorders)(NIDCD)，口吃是一种以声音、音节或词语的重复；声音的延长；和被称为阻滞(block)的言语中断为特征的言语障碍。口吃的个体确切地知道他或她想说什么，但是在产生正常的语流(flow of speech)上具有困难。这些言语破坏可能伴随着挣扎行为，诸如快速眨眼或嘴唇颤抖。口吃可能使得难以与其他人交流，这经常影响人的生活质量和人际关系。口吃也可能负面地影响工作表现和工作机会，并且治疗可能付出高的经济成本。口吃的症状可能在人的一天中显著地变化。
口吃影响所有年龄的人。它最常发生在2岁和6岁之间的儿童中，因为他们正在发展其语言技能。所有儿童的约5％至10％将在其一生中的某时间段内口吃，持续从几周至若干年。约75％的儿童从口吃中恢复。对于继续口吃的剩余的25％，口吃可能作为终身的交流障碍而持续存在。
口吃通常分为被称为发展性和神经源性的两种类型。发展性口吃发生在仍然在学习言语技能和语言技能的幼儿中。这是口吃的最常见形式。大多数科学家和临床医师认为，发展性口吃源于多种因素的复杂相互作用。最近的脑成像研究已经示出口吃者与非口吃同龄人相比的一致的差异。发展性口吃也可能在家族中延续，并且研究已经示出遗传因素促成这种类型的口吃。神经源性口吃可能在中风、头部创伤或其他类型的脑损伤之后发生。在神经源性口吃的情况下，脑难以协调涉及说话的不同的脑区域，导致产生清晰流畅的言语有问题。
美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)尚未批准任何用于治疗口吃的药物。然而，一些被批准用于治疗其他健康问题(诸如癫痫、焦虑或抑郁)的药物已经被用于治疗口吃。这些药物经常具有使得它们难以在长时间段内使用的副作用。
加波沙朵(4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇)(THIP))在欧洲专利第0000338号和欧洲专利第0840601号、美国专利第4,278,676号、第4,362,731号、第4,353,910号以及WO 2005/094820中描述。加波沙朵是一种选择性GABA
概述
治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，以提供图雷特综合征的一种或更多种症状的改善。提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗图雷特综合征。治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，以提供在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后一天对患者的图雷特综合征的症状的改善。
本文描述的治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供图雷特综合征的改善。本文描述的治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供图雷特综合征的改善。本文描述的治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供图雷特综合征的一种或更多种症状的改善。本文描述的治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供图雷特综合征的一种或更多种症状的改善。本文描述的治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供次日图雷特综合征的改善。本文描述的治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供次日图雷特综合征的改善。本文描述的治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述的治疗图雷特综合征的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述了治疗图雷特综合征的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供包括小于约400ng/ml的C
治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，以提供一种或更多种抽搐症状的改善。提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗抽搐。治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，以提供在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后一天对患者的抽搐症状的改善。在实施方案中，抽搐与TS不相关。
本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供抽搐的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供抽搐的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供一种或更多种抽搐症状的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供一种或更多种抽搐症状的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供次日抽搐的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供次日抽搐的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供包括小于约400ng/ml的C
治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，以提供一种或更多种口吃症状的改善。提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗口吃。治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，以提供在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后一天对患者的口吃症状的改善。
本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供口吃的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供口吃的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供一种或更多种口吃症状的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供一种或更多种口吃症状的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供次日口吃的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供次日口吃的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供包括小于约400ng/ml的C
附图简述
图1示出了如实施例1中描述的单次口服剂量(2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg)后加波沙朵的算术平均血浆浓度-时间概况(arithmetic mean plasma concentration-timeprofile)，其中水平线Δ指示6小时和12小时之间的变化。
图2示出了如实施例1中描述的单次口服剂量(2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg)后加波沙朵的算术平均血浆浓度-时间概况。
详述
本文描述了用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗图雷特综合征(TS)的方法。本文还描述了用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗抽搐的方法。在实施方案中，抽搐是简单型的。在实施方案中，抽搐是复杂型的。在实施方案中，抽搐与TS不相关。本文还描述了用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗口吃的方法。在实施方案中，口吃是发展性的。在实施方案中，口吃是神经源性的。
许多药物产品以固定的剂量、以规律的间隔施用以实现治疗效力。药物产品的作用持续时间由其血浆半衰期反映。加波沙朵是一种选择性GABA
有利地，本文公开了通过施用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗TS的方法。例如，在实施方案中，提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用至患者之后持续多于6小时的改善。
有利地，本文公开了通过施用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗抽搐的方法。例如，在实施方案中，提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用至患者之后持续多于6小时的改善。
有利地，本文公开了通过施用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗口吃的方法。例如，在实施方案中，提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用至患者之后持续多于6小时的改善。
本文描述的治疗TS的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供TS的一种或更多种症状的改善。本文描述的治疗TS的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供次日TS的改善。本文描述的治疗TS的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供包括小于约400ng/ml的C
本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供抽搐的一种或更多种症状的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供次日抽搐的改善。本文描述的治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供包括小于约400ng/ml的C
本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供口吃的一种或更多种症状的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供次日口吃的改善。本文描述的治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供在施用至患者之后持续多于6小时的患者的改善。本文描述了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述方法提供包括小于约400ng/ml的C
本文描述的实施方案的条件是，有相应需要的患者被施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。加波沙朵或其药学上可接受的盐可以作为酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或者以两性离子一水合物的形式被提供。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸(bis-methylenesalicylic acid)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸(citraconic acid)、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸(itaconic acid)、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱例如8-溴-茶碱。在其他合适的实施方案中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。
在实施方案中，加波沙朵作为加波沙朵一水合物被提供。本领域技术人员将容易地理解，药物组合物中活性成分的量将取决于所提供的加波沙朵的形式。例如，包含5.0mg、10.0mg或15.0mg加波沙朵的药物组合物对应于5.6mg、11.3mg或16.9mg加波沙朵一水合物。
在实施方案中，加波沙朵是结晶的，诸如结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐或结晶两性离子一水合物。在实施方案中，加波沙朵作为结晶一水合物被提供。
先前已经用一些类别的药物证明了药物的氘化改善药代动力学(PK)、药效动力学(PD)和毒性概况。因此，富含氘的加波沙朵的使用被预期并且在本文描述的方法和组合物的范围内。根据本领域已知的合成程序，氘可以被合成地并入任何位置以代替氢。例如，氘可以经由质子-氘平衡交换被并入至具有可交换质子的多个位置，诸如胺N--H。因此，氘可以通过本领域已知的方法被选择性地或非选择性地并入以提供富含氘的加波沙朵。参见Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5)689-702(1982)。
富含氘的加波沙朵可以通过在分子中的给定位置处代替氢并入氘的百分比来描述。例如，给定位置处1％的氘富集(deuterium enrichment)意指给定样品中1％的分子在该指定位置处包含氘。氘富集可以使用常规分析方法诸如质谱法和核磁共振光谱学来确定。在实施方案中，富含氘的加波沙朵意味着，指定位置富含高于天然存在的分布(即，高于约0.0156％)的氘。在实施方案中，氘富集是在指定位置处不少于约1％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％的氘。
在实施方案中，治疗TS的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，治疗抽搐的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，治疗口吃的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在实施方案中，药物组合物包含0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，药物组合物包含5mg至20mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，药物组合物包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、17.5mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg或30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，或者是这样的剂量的倍数的量。在实施方案中，药物组合物包含2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg或20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本文的药物组合物可以以片剂、胶囊、栓剂、吸入剂、溶液、悬浮液或乳液的形式被提供。在实施方案中，本文的药物组合物适合于肠胃外施用，包括，例如，肌内(i.m.)、静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)或鞘内(i.t.)。本文的肠胃外组合物必须是无菌的，用于通过注射、输注或植入到身体内进行施用，并且可以被包装在单剂量容器或多剂量容器中。肠胃外组合物可以被包含在袋、玻璃小瓶、塑料小瓶或瓶中。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用至受试者的液体药物组合物，该液体药物组合物包含约0.005μg/ml至约500μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，组合物包含例如约0.005μg/ml至约250μg/ml、约0.005μg/ml至约200μg/ml、约0.005μg/ml至约150μg/ml、约0.005μg/ml至约100μg/ml或约0.005μg/ml至约50μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，用于肠胃外施用的组合物包含例如约0.05μg/ml至约50μg/ml、约0.1μg/ml至约50μg/ml、约0.05μg/ml至约25μg/ml、约0.05μg/ml至约10μg/ml、约0.05μg/ml至约5μg/ml或约0.05μg/ml至约1μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的组合物包含例如约0.05μg/ml至约15μg/ml、约0.5μg/ml至约10μg/ml、约0.5μg/ml至约7μg/ml、约1μg/ml至约10μg/ml、约5μg/ml至约10μg/ml或约5μg/ml至约15μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物被配制为约例如10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml的总体积。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的组合物，该组合物包含约0.05mg至约100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物包含约例如0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含约例如5mg至20mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含约例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，或者是这样的剂量的倍数的量。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中加波沙朵或其药学上可接受的盐以小于约1.0M的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以大于例如约0.0001M、约0.001M、约0.01M、约0.1M、约0.2M、大于约0.5M、大于约1.0M、大于约1.2M、大于约1.5M、大于约1.75M、大于约2.0M或大于约2.5M的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以在例如约0.00001M至约0.1M、约0.01M至约0.1M、约0.1M至约1.0M、约1.0M至约5.0M或约5.0M至约10.0M之间的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以小于例如约0.01M、约0.1M、约1.0M、约5.0M或约10.0M的摩尔浓度存在。
在实施方案中，当例如在25℃的水中测量时，用于肠胃外施用的组合物中的加波沙朵或其药学上可接受的盐的溶解度大于例如约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约75mg/mL、约100mg/mL、约150mg/mL。
在实施方案中，当例如在25℃的水中测量时，用于肠胃外施用的组合物中的加波沙朵或其药学上可接受的盐的溶解度在例如约1mg/mL至约50mg/mL、约5mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约20mg/mL至约50mg/ml、从约20mg/mL至约30mg/mL或从约10mg/mL至约45mg/mL之间。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物在至少六个月内是稳定的。在实施方案中，本文的药物组合物在例如3个月或6个月之后呈现出不超过约5％的加波沙朵或其药学上可接受的盐的减少。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐降解的量不超过约例如2.5％、1％、0.5％或0.1％。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的降解在至少六个月内少于约例如5％、2.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物保持可溶。在实施方案中，提供了稳定的、可溶的、局部部位相容的和/或可即用的(ready-to-use)的药物组合物。在实施方案中，本文的药物组合物是可即用的，用于直接施用至有相应需要的患者。
本文的肠胃外组合物可以包含一种或更多种赋形剂，例如溶剂、溶解度增强剂、悬浮剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂或抗微生物防腐剂。当使用时，肠胃外组合物的赋形剂将不会不利地影响组合物中使用的加波沙朵或药学上可接受的盐的稳定性、生物利用度、安全性和/或效力。因此，提供了肠胃外组合物，其中在剂型的任何组分之间不存在不相容性。
因此，在实施方案中，提供了加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物，该肠胃外组合物包含稳定量的至少一种赋形剂。例如，赋形剂可以选自缓冲剂、增溶剂、张度剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂、防腐剂及其组合。本领域技术人员将理解，赋形剂可以具有多于一种功能并且被分类成一个或更多个限定的组。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂，其中该赋形剂包含稳定量的缓冲剂。在实施方案中，缓冲剂可以是柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、碳酸氢盐缓冲剂及其组合。例如，柠檬酸钠、无水柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸钠脱水物、三乙醇胺(TRIS)、柠檬酸三钠五水合物二水合物(即，柠檬酸三钠脱水物)、乙酸、柠檬酸、谷氨酸、磷酸可以被用作缓冲剂。在实施方案中，缓冲剂可以是氨基酸、碱金属或碱土金属缓冲剂。例如，缓冲剂可以是乙酸钠或磷酸氢盐。在实施方案中，本文提供了加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物，其中该组合物的pH在约4.0至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约5.0至约8.0、约6.0至约8.0、约6.5至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约6.5至约7.5、约7.0至约7.8、约7.2至约7.8或约7.3至约7.6之间。在实施方案中，加波沙朵的水溶液的pH是例如约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4或约8.6。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂，其中该赋形剂包括增溶剂。例如，根据本发明的增溶剂可以包括，例如，氢氧化钠、L-赖氨酸、L-精氨酸、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠和/或磷酸钾。在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂的药物组合物，其中该赋形剂包括颗粒形成抑制剂(particulate formation inhibitor)。颗粒形成抑制剂指的是具有在肠胃外组合物中抑制颗粒形成的期望性质的化合物。本发明的颗粒形成抑制剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，例如，乙二胺四乙酸钙二钠盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸二铵盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸二钾盐(优选地作为二水合物)；乙二胺四乙酸二钠盐(优选地作为二水合物，并且如果需要，作为无水形式)；乙二胺四乙酸四钠盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸三钾盐(优选地作为二水合物)；乙二胺四乙酸三钠盐(优选地作为水合物)和乙二胺四乙酸二钠盐，USP(优选地作为二水合物)。
在实施方案中，本文提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂，其中该赋形剂包括增溶剂。例如，增溶剂可以包括，但不限于酸，诸如羧酸、氨基酸。在其他实例中，增溶剂可以是饱和的羧酸、不饱和的羧酸、脂肪酸、酮酸、芳香族羧酸、二羧酸、三羧酸、α-羟基酸、氨基酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、丙酮酸、苯甲酸、水杨酸、醛糖二酸(aldaric acid)、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、柠檬酸、乳酸、丙氨酸、精氨酸、天门冬素(aspargine)、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合。
在实施方案中，本文提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂，其中该赋形剂致使组合物等渗。本文的等渗药物组合物可以通过添加适当量的氯化钠、葡萄糖、左旋糖(laevulose)、右旋糖、甘露糖醇或氯化钾、或氯化钙、或葡萄糖酸葡庚糖酸钙(calcium gluconoglucoheptonate)或其混合物来实现。在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂的药物组合物，其中该赋形剂包括自由基拮抗剂。在实施方案中，自由基拮抗剂是抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、具有至少一个巯基的有机化合物、烷基多羟基化的化合物和环烷基多羟基化的化合物及其组合。
在实施方案中，本文提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐以及赋形剂，其中该赋形剂包括防腐剂。在实施方案中，防腐剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苄醇、氯丁醇、氯甲酚、间甲酚、苯酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和硫柳汞(thimerosal)。在其他实施方案中，防腐剂选自由以下组成的组：苯酚、间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯汞盐(例如，乙酸盐、硼酸盐或硝酸盐)及其组合。
当施用时，本文的肠胃外组合物在人类患者中提供约1小时或更多小时(例如，约1.5小时或更多小时)的加波沙朵的最大血浆浓度的时间(T
在本文的实施方案中，剂型包含从约1mg至约500mg的加波沙朵，其中所述剂型的肠胃外施用(例如，肌内、静脉内、皮下、腹膜内或鞘内)提供的加波沙朵的体内血浆概况包括多于约25ng·hr/ml的平均AUC
在实施方案中，用于肠胃外施用的剂型包含从约1mg至约500mg的加波沙朵，其中所述剂型的施用提供的加波沙朵的体内血浆概况包括小于约10000ng/ml的平均C
在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中肠胃外施用呈现出以下药代动力学概况：在施用肠胃外组合物之后约1分钟至约120分钟的T
本文的药物组合物可以以立即释放概况、延迟释放概况、延长释放概况或改性释放概况被提供。在实施方案中，具有不同药物释放概况的药物组合物可以被组合以产生两相释放概况或三相释放概况。例如，药物组合物可以以立即释放概况和延长释放概况被提供。在实施方案中，药物组合物可以以延长释放概况和延迟释放概况被提供。这样的组合物可以作为脉冲式制剂(pulsatile formulation)、多层片剂或含有片剂、珠、颗粒剂等的胶囊被提供。组合物可以使用包括被认为是安全且有效的材料的药学上可接受的“载体”来制备。“载体”包括在药物制剂中存在的除了一种或更多种活性成分(active ingredient oringredients)以外的所有组分。术语“载体”包括，但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂和包衣组合物。
在实施方案中，本文描述的药物组合物可以每天一次、每天两次或每天三次或每隔一天被施用。在实施方案中，本文描述的药物组合物在晚上被提供给患者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在就寝时间被提供给患者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在晚上被提供给患者一次并且在早晨被提供给患者一次。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至30mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至20mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是5mg、10mg或15mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是20mg。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供TS的至少一种症状的改善。TS的症状可以包括，但不限于，简单型抽搐诸如眨眼和其他眼运动，面部怪相，耸肩以及头部或肩部猝动，简单型发声诸如重复的清嗓声、嗅探声、嘟哝声和咆哮声。TS的复杂型症状可以包括，但不限于，由涉及若干个肌肉群的独特的、协同的运动模式界定的抽搐，例如面部怪相结合扭头和/或耸肩、嗅探物体或触摸物体、跳脚、跳跃、弯曲或扭转。更复杂的声音抽搐可以包括词语或短语。TS的症状可以包括更失能性的抽搐，例如自残性抽搐诸如拳打自己，或者秽语症(说出脏话)或模仿言语(重复其他人的词语或短语)。
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供至少一种抽搐症状的改善。在实施方案中，抽搐与TS不相关。多种抽搐的实例在前述段落中描述。
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供至少一种口吃症状的改善。口吃症状可以包括，但不限于，声音、音节或词语的重复；声音的延长；和被称为阻滞的言语中断。口吃症状可能伴随着挣扎行为，诸如快速眨眼或嘴唇颤抖。口吃症状可以是发展性的或神经源性的。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在向患者施用药物组合物之后持续多于4小时的至少一种TS症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续多于6小时的至少一种TS症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续多于例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种TS症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续至少例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种TS症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续12小时的至少一种TS症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在向患者施用药物组合物之后持续多于4小时的至少一种抽搐症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续多于6小时的至少一种抽搐症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续多于例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种抽搐症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续至少例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种抽搐症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续12小时的至少一种抽搐症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在向患者施用药物组合物之后持续多于4小时的至少一种口吃症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续多于6小时的至少一种口吃症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续多于例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种口吃症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续至少例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种口吃症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容，提供了在向患者施用药物组合物之后持续12小时的至少一种口吃症状的改善。
图1示出了单次口服剂量(2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg)后加波沙朵的算术平均血浆浓度-时间概况(参见下文实施例1)，其中水平线Δ指示6小时和12小时之间的变化。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过50％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过55％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过60％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过65％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过70％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过75％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约75％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于约75％。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约80％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约80％。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在所施用的剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在所施用的剂量的约65％至约85％之间。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的75％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的80％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的85％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的90％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的95％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的100％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过50％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过55％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过60％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过65％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过70％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过75％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约75％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于约75％。
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约80％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约80％。
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在所施用的剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在所施用的剂量的约65％至约85％之间。
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的75％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的80％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的85％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的90％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的95％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的100％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过50％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过55％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过60％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过65％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过70％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用约0.05mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供体内血浆概况，其中在施用加波沙朵或其药学上可接受的盐之后6小时，患者的体内血浆概况被降低超过75％，并且该方法提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约75％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于约75％。
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约80％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的约80％。
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在所施用的剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在所施用的剂量的约65％至约85％之间。
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的75％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的80％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的85％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的90％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的95％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供在施用之后6小时小于所施用的剂量的100％的体内血浆浓度，并且提供在施用之后持续多于6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的患者的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约500ng/ml的C
在实施方案中，组合物提供具有小于约例如450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml或300ng/ml的C
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约900ng·hr/ml的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约例如650ng·hr/ml、600ng·hr/ml、550ng·hr/ml、500ng·hr/ml或450ng·hr/ml的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用一定量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供具有小于C
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于C
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于所施用的剂量的75％的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供的体内血浆概况具有比第一药物组合物小至少约20％的平均AUC
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约500ng/ml的C
在实施方案中，组合物提供具有小于约例如450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml或300ng/ml的C
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约900ng·hr/ml的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约例如650ng·hr/ml、600ng·hr/ml、550ng·hr/ml、500ng·hr/ml或450ng·hr/ml的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用一定量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供具有小于C
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于C
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于所施用的剂量的75％的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供的体内血浆概况具有比第一药物组合物小至少约20％的平均AUC
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约500ng/ml的C
在实施方案中，组合物提供具有小于约例如450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml或300ng/ml的C
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约900ng·hr/ml的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于约例如650ng·hr/ml、600ng·hr/ml、550ng·hr/ml、500ng·hr/ml或450ng·hr/ml的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用一定量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，这提供具有小于C
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于C
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物提供具有小于所施用的剂量的75％的AUC
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供的体内血浆概况具有比第一药物组合物小至少约20％的平均AUC
在涉及施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物的实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物可以每天一次、每天两次或每天三次或每隔一天被施用。在实施方案中，第一药物组合物或第二药物组合物在晚上被提供给患者。在实施方案中，第二药物组合物包含的加波沙朵的量是第一药物组合物中提供的加波沙朵的量的至少三分之一。在实施方案中，第二药物组合物包含的加波沙朵的量是第一药物组合物中提供的加波沙朵的量的至少一半。
在实施方案中，第一药物组合物或第二药物组合物在晚上被提供给患者一次并且在早晨被提供给患者一次。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至30mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至20mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是10mg、15mg或20mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是20mg。
在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物可以以立即释放概况、延迟释放概况、延长释放概况或改性释放概况被提供。第一药物组合物和第二药物组合物可以同时或相隔一定的时间间隔例如6小时、12小时等被提供。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以以不同的药物释放概况被提供，以产生两相释放概况。例如，第一药物组合物可以以立即释放概况被提供，并且第二药物组合物可以提供延长释放概况。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物中的一种或两种可以以延长释放概况或延迟释放概况被提供。这样的组合物可以作为脉冲式制剂、多层片剂或含有片剂、珠、颗粒剂等的胶囊被提供。在实施方案中，第一药物组合物是立即释放组合物。在实施方案中，第二药物组合物是立即释放组合物。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物作为单独的立即释放组合物例如片剂或胶囊被提供。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物间隔12小时被提供。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供的体内血浆概况具有比第一药物组合物小至少约例如25％、30％、35％、40％、45％或50％的平均AUC
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供具有小于约900ng·hr/ml的平均AUC
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第一组合物提供的体内血浆概况具有的C
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供的体内血浆概况具有比第一药物组合物小至少约例如25％、30％、35％、40％、45％或50％的平均AUC
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供具有小于约900ng·hr/ml的平均AUC
在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第一组合物提供的体内血浆概况具有的C
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供的体内血浆概况具有比第一药物组合物小至少约例如25％、30％、35％、40％、45％或50％的平均AUC
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第二药物组合物提供具有小于约900ng·hr/ml的平均AUC
在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物，其中第一组合物提供的体内血浆概况具有的C
在涉及施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物的实施方案中，第一药物组合物的T
在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物包含亚治疗剂量(subtherapeutic dosage)。加波沙朵的亚治疗剂量是小于治疗效果所需的量的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量。在实施方案中，亚治疗剂量是加波沙朵或其药学上可接受的盐的量，该量单独地可以不提供TS、抽搐或口吃的至少一种症状的改善，但足以维持这样的改善。在实施方案中，方法提供施用第一药物组合物和第二组合物，所述第一药物组合物提供TS、抽搐或口吃的至少一种症状的改善，所述第二组合物维持该改善。在实施方案中，在施用第一药物组合物之后，第二药物组合物可以提供协同效应，以改善TS、抽搐或口吃的至少一种症状。在实施方案中，第二药物组合物可以提供协同效应，以改善TS、抽搐或口吃的至少一种症状。
在实施方案中，本文提供了治疗TS、抽搐或口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用药物组合物和第二药物组合物，所述药物组合物包含第一药物剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中该组合物提供在施用之后持续多于6小时的改善，所述第二药物组合物包含亚治疗剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
第一药物组合物和第二药物组合物的施用可以相隔一定的时间间隔以实现TS、抽搐或口吃的至少一种症状的长期改善。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以间隔6小时被施用。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以间隔12小时被施用。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以在例如6小时、12小时、18小时、24小时等内被施用。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以相隔至少例如6小时、12小时、18小时、24小时等被施用。在实施方案中，提供了在施用至患者之后持续多于8小时的TS、抽搐或口吃的至少一种症状的改善。在实施方案中，提供了在施用至患者之后持续多于约例如10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的改善。在实施方案中，提供了在施用至患者之后持续多于8小时的TS、抽搐或口吃的至少一种症状的改善。在实施方案中，提供了在施用至患者之后持续多于约例如10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的改善。
在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物包含约0.1mg至约40mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。第一药物组合物和第二药物组合物中的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量可以是相同的或不同的。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物的施用可以提供协同效应，以改善TS、抽搐或口吃的至少一种症状。
在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物包含0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、3mg至25mg、3mg至20mg或3mg至15mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物包含5mg至15mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐，或者是这样的剂量的倍数的量。在实施方案中，第一药物组合物包含2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg或20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，第二药物组合物包含2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg或20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，第一药物组合物提供在施用至有相应需要的患者的前20分钟内至少约80％的溶出度。在实施方案中，第一药物组合物提供在施用至有相应需要的患者的前20分钟内至少约例如85％、90％或95％的溶出度。在实施方案中，第一药物组合物提供在施用至有相应需要的患者的前10分钟内至少80％的溶出度。
在实施方案中，本文提供了治疗TS的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含与第二药物活性剂组合的加波沙朵的药物组合物。在实施方案中，本文提供了治疗抽搐的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含与第二药物活性剂组合的加波沙朵的药物组合物。在实施方案中，本文提供了治疗口吃的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含与第二药物活性剂组合的加波沙朵的药物组合物。
第二活性剂可以包括典型和非典型的精神抑制剂，诸如利培酮、齐拉西酮、氟哌啶醇、匹莫齐特和氟非那嗪。第二活性剂可以包括抗高血压剂，诸如可乐定、胍法辛和心得安(propranolol)。第二活性剂可以包括抗癫痫剂，诸如苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、丙戊酸钠和氨己烯酸(vigabatrin)；抗焦虑剂(抗不安剂(anxiolytic agent))，诸如苯并二氮杂
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本文公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所使用的术语“约(about)”或“约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在3个或多于3个标准偏差内。可选择地，“约”可以意指给定值的多达20％、多达10％、多达5％和/或多达1％的范围。可选择地，特别是关于生物学系统或生物学过程，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在值的5倍内，并且更优选地在值的2倍内。
“改善”指的是相对于至少一种相应的症状测量的TS、抽搐或口吃的治疗。
“在施用之后一天对TS、抽搐或口吃的一种或更多种症状的改善”指的是其中至少一种症状的有益效果持续一段时间例如6小时、12小时、24小时等的改善。“次日改善”指的是在施用活性剂之后一天出现的改善。
“PK”指的是药代动力学概况。C
“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是减轻或延迟可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床症状或亚临床症状的受试者的疾病或状况的临床症状的出现。在某些实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指的是防止可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床症状或亚临床症状的受试者的疾病或状况的临床症状的出现。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指的是抑制疾病或状况，例如，阻止或减少其发展或其至少一种临床症状或亚临床症状。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指的是缓解疾病或状况，例如，引起疾病或状况或者其临床症状或亚临床症状中的至少一种的消退。对待治疗的受试者的益处可以是统计学上显著的、数学上显著的或至少是受试者和/或医师可感知的。尽管如此，预防性(prophylactic)(预防性(preventive))和治疗性(therapeutic)(治愈性(curative))治疗是本文公开内容的两个单独的方面。
“药学上可接受的”指的是“通常被认为是安全的”的分子实体和组合物，例如，所述分子实体和组合物是生理学上可耐受的并且当被施用至人类时通常不产生过敏反应或类似的不良反应诸如胃部不适(gastric upset)及类似反应。在实施方案中，该术语指的是这样的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物是由联邦或州政府的管理机构批准的、作为经历上市前审查并且被FDA批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案(Federal Food，Drug and CosmeticAct)的第204(s)和409节的GRAS清单或类似清单、美国药典或另一种公认的用于在动物中并且更特别地在人类中使用的药典。
“组合物”、“药物组合物”、“治疗性组合物”、“制剂”、“药物制剂”在本文中可互换地使用。“组合物”、“药物组合物”、“治疗性组合物”、“制剂”、“药物制剂”涵盖剂型。剂型可以涵盖单位剂量。
“有效量”或“治疗有效量”意指足以减轻所治疗的障碍、疾病或状况例如TS、抽搐或口吃的一种或更多种症状或者以其他方式提供期望的药理学效果和/或生理学效果的剂量。
“与......共施用”、“与......组合”、“......的组合”、“与......一起施用”或“共疗法”可以可互换地使用，并且意指在疗法进程中施用两种或更多种剂。剂可以同时一起被施用或以间隔开的间隔单独地被施用。剂可以以单一剂型或以单独的剂型被施用。
“有相应需要的患者”包括已经被诊断为TS、抽搐或口吃的个体。所述方法可以被提供给任何个体，包括，例如，其中患者是新生儿、婴儿、儿科患者(6个月至12岁)、青少年患者(年龄12岁-18岁)或成人(超过18岁)。“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用。
实施例
本文提供的实施例被包括仅用于增加本文的公开内容，并且不应该被认为在任何方面是限制性的。
以下实施例提供在从2.5mg至20mg的范围内的单次口服剂量后的加波沙朵一水合物的血浆浓度概况和剂量比例性(dose proportionality)。还评估了在从2.5mg至20mg的范围内的加波沙朵一水合物胶囊的绝对生物利用度。
该研究包括10名健康成人受试者(每种性别至少4名受试者)的单独组，他们参与一项6周期、双盲、随机化的交叉研究，该研究被设计以获得跨越2.5mg至20mg的剂量范围的5种单次口服剂量的加波沙朵的剂量比例性和绝对生物利用度。在治疗周期1至5内，受试者接受5种单次口服剂量的加波沙朵(2.5mg；5mg；10mg；15mg；和20mg)的顺序是随机的。预期每名受试者完成所有6个治疗周期，并且在每个治疗周期之间存在至少4天的清除期(washout)。
在治疗周期内的每次口服给药由在每次预定的给药同时服用的2个测试药物胶囊组成。用于口服施用的研究药物的治疗命名如下：治疗A-一个2.5mg加波沙朵胶囊和1个匹配的安慰剂胶囊；治疗B-一个5mg加波沙朵胶囊和1个匹配的安慰剂胶囊；治疗C-一个10mg加波沙朵胶囊和1个匹配的安慰剂胶囊；治疗D-一个15mg加波沙朵胶囊和1个匹配的安慰剂胶囊；以及治疗E-20mg加波沙朵(两个10mg加波沙朵胶囊)。受试者在禁食过夜之后在早晨约8:00AM用240mL的水接受其研究药物。除了在研究药物施用之前和之后的1小时内之外，允许随意饮水。在给药后4小时内不允许进食。
对于每个治疗中的每名受试者，在给药后16小时内收集血浆和尿样品用于确定药代动力学参数(例如，AUC、C
表1
图2示出了在单次口服剂量(2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg)后加波沙朵的算术平均血浆浓度-时间概况。加波沙朵的生物利用度是约92％。加波沙朵的血浆AUC
由加波沙朵施用产生的后遗效应(Residual Effect)的评估
该研究是一项双盲、双模拟(double-dummy)、随机化的、活性剂对照的和安慰剂对照的、单剂量的3周期交叉研究，随后是在健康老年男性和女性受试者中的开放标签(open-label)、单剂量、单周期研究。将受试者随机分配至3种治疗(治疗A、治疗B和治疗C)中的每一种，所述治疗在前3个治疗周期内以交叉方式被施用。对于治疗A，受试者接受单剂量的加波沙朵10mg；对于治疗B，受试者接受单剂量的氟西泮(flurazepam)30mg；并且对于治疗C，受试者接受单剂量的安慰剂。剂量在第1天在就寝时间被口服施用。受试者在每个治疗周期期间从给药的晚上很早直到给药后～36小时(第3天的早晨)在住处。参与治疗周期1-3的受试者参与了第四治疗周期。在该周期中，对于加波沙朵的PK，在第1天的早晨以开放标签的方式口服施用单剂量的加波沙朵10mg(治疗D)。在连续治疗周期的剂量之间存在至少14天的清除期。研究参与者包括年龄在65岁和80岁之间的健康的、老年男性和女性受试者，其中简易精神状态(Mini Mental Status)为24，体重为至少55kg。所有受试者接受10mg加波沙朵一水合物胶囊和30mg氟西泮(作为2×15mg胶囊提供)，为加波沙朵和氟西泮两者提供匹配的安慰剂。
所评价的主要终点包括药效动力学(pm给药后的精神运动性表现(psychomotorperformance)、记忆力、注意力和日间嗜睡的测量)、加波沙朵药代动力学和安全性。对于主要终点选择反应时间(Choice Reaction Time)和临界闪光融合值(Critical FlickerFusion)，加波沙朵(单剂量10mg)在给药后9小时未示出后遗效应，而活性参考氟西泮(30mg单剂量)对相同的测试示出显著效应。此外，加波沙朵对研究中应用的其他测量(多次睡眠潜伏期测试(MSLT)；数字符号替换测试(DSST)、追踪、记忆力测试、身体摇摆(Body Sway)和利兹睡眠评价问卷(Leeds Sleep Evaluation Questionnaire))未示出任何后遗效应的迹象。
加波沙朵在患有图雷特综合征的患者中的效力的前瞻性评估
该研究被设计成确定加波沙朵是否导致图雷特综合征的改善。该研究的主要目的可以是跨越不同的剂量水平和以两个给药时间表评价患有图雷特综合征的年龄7-17的受试者中的加波沙朵从基线至第6周和第12周的安全性、耐受性和效力。可以针对安慰剂测试以下给药时间表：(1)每天一次(o.d.)：晚剂，其被调整至15mg的目标剂量，除非不被耐受；以及(2)每天两次(b.i.d.)：晚剂和早剂，其被调整至15mg晚剂和10mg早剂的目标剂量，除非不被耐受。
与该研究相关的安全性终点可以包括：(1)不良事件(AE)及严重不良事件的频率和严重程度；(2)生命体征(Vital sign)(体重、血压、体温)；(3)实验室参数(电解质、脂质、葡萄糖、肝和胰腺功能测试、血液学、肌酐)。
该研究的次要目的可以包括识别一组参数，该组参数可以最好地表征用于随后效力试验的成人哮喘受试者中加波沙朵的效力。这些测试可以由受过适当培训的专业人员在四次全天实地访视(筛选、基线、治疗中期(Interim)和治疗结束)时进行，以向成人哮喘患者提供测试。评估可以部分地基于患者对症状的感知。
该研究可以包括三个治疗组。例如，可以招募总计约75名受试者，并且在研究完成时，在以下三个治疗组的每一个中可以存在约25名受试者：1)单次晚剂，2)早剂和晚剂，以及3)安慰剂。所有受试者可以被上调至目标剂量，除非该目标剂量不被耐受(下文描述的调整惯例)。所有受试者可以以其最佳耐受的剂量接受持续最多12周的治疗。
剂量可以以5mg增量(活性剂或安慰剂)逐渐增加至时间表A和时间表B中的3个胶囊晚剂以及时间表B中的2个胶囊早剂的目标剂量。在已经由护理者和研究者评估充分的耐受性之后，可以进行每个剂量递增。例如，在第1天在晚上用1个胶囊(活性剂(Act)或安慰剂(Plc))开始治疗。然后，可以在第3天(窗口+2天)开始目标上调：如果护理者和/或研究者未观察到与研究药物相关的不良事件(AE)，则在晚上添加另一个胶囊(活性剂或安慰剂)。同样，在第7天(窗口+2天)、第10天(窗口+2天)和第14天(窗口+2天)，如果护理者和/或研究者未观察到与研究药物相关的AE，则可以在早晨添加另一个胶囊(活性剂或安慰剂)。下文的表II提供了调整时间表的图解说明。
表II.调整时间表
*至研究治疗周期结束
如果耐受性不允许在任何上文详述的日期(第3天、第7天、第10天、第14天)立即进一步剂量递增，则减慢的上调或延迟的上调将是可接受的。在先前的上调步骤之后或在12周治疗的进程期间，在耐受性不是可接受的情况下(例如，嗜睡、头晕、行为变化)，进行下调，剂量可以被降低至先前的水平或甚至进一步降低。然而，在已经达到可耐受的剂量后，它在治疗周期的持续时间内应保持不变。在实现目标剂量后，治疗可以继续。例如，在
在第一剂施用之前多达28天，将筛选参与该研究的所有受试者。入选标准可以包括以下中的一种或更多种：(1)年龄≥18岁，≤40岁；(2)必须具备图雷特综合征的临床诊断。描述性统计可以被用于按治疗组汇总所有主要终点和次要终点以及基线变量。对于连续变量n，将提供缺失值的数目、平均值、标准偏差、中位数、最小值和最大值。对于分类变量，将针对每个类别呈现频率和百分比。置信区间(CI)将在有意义的情况下被提供。所有CI将是双侧95％置信区间。
主要结果测量：耶鲁综合抽搐严重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale)(YGTSS)是用于评估新治疗对图雷特综合征的症状的效果的标准评定量表。
次要结果测量：安全性将通过监测和记录所有不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)，血液学、血液化学和尿值(urine value)的定期监测，生命体征的定期测量以及身体检查和ECG的表现来评估。DuPaul ADHD评定量表IV-这是一种针对注意力缺陷障碍的症状的经过验证的评定量表。该评定量表被包括在内，因为患有图雷特综合征的人经常也具有注意力缺陷多动障碍(ADHD)。儿童耶鲁-布朗强迫症量表(Child Yale-Brown ObsessiveCompulsive Scale)-这是一种衡量强迫症行为的症状的经过验证的评定量表。患有图雷特综合征的人经常也示出强迫症行为的症状。儿童抑郁量表(Children′s DepressionInventory)-儿童抑郁量表是一种衡量儿童抑郁的迹象的经过验证的评定量表。患有图雷特综合征的人经常报告有抑郁的感觉。临床总体印象-改善和严重程度量表-临床总体印象量表(改善和严重程度)是衡量治疗是否改善疾病的症状(CGI-I)以及治疗是否降低疾病的严重程度(CGI-S)的经过验证的评定量表。
本领域技术人员将认识到或者能够使用不超过常规的实验来确定本文描述的具体实施方案的许多等同物。这样的等同物意图被权利要求涵盖。
机译： 加波沙朵用于治疗抽动秽语综合征，抽动和口吃的用途
机译： 使用加波多尔治疗图氏综合症，抽搐和口吃
机译： 使用加波多尔治疗图氏综合症，抽搐和口吃
