采用IAP抑制剂的治疗方法

摘要

本发明公开了一种采用(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)‑3,3'‑(1,3‑苯基二磺酰基)双(N‑二苯甲基‑5‑((S)‑2‑(甲基氨基)丙酰胺基)‑6‑氧代十二氢吡咯并[1,2‑a][1,5]二氮芳辛‑8‑羧酰胺)(化合物(I))的治疗乙型肝炎(HB)患者的改进方法。本发明提供了化合物(I)治疗HBV感染的给药方案。

说明书

技术领域

本发明涉及治疗乙型肝炎病毒(HBV)的方法。该方法包括施用细胞凋亡抑制剂(IAP)拮抗剂(例如本发明的化合物(I))。

背景技术

乙型肝炎是一种遍及世界的常见病，据估计有2.8亿人携带乙肝病毒。在全球范围内，乙型肝炎病毒感染在东南亚、非洲和南美部分发展中国家最为常见，其中在早期垂直传播给婴幼儿导致很大一部分感染者成为HBV的慢性携带者。由于慢性HBV感染，从男婴时携带HBV的男性大约有40％的几率死于肝硬化或原发性肝细胞癌。相比之下，出生时被感染的女性因慢性乙型肝炎感染而死于类似疾病的机率约为15％。

尽管目前临床上有多种药物，包括干扰素α2b(IFNα2b)、IFNα2a、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)和恩替卡韦(entecavir)，但乙型肝炎感染始终难以治疗。治疗要么一开始就无效，要么因耐药病毒的出现而变得无效。现有的药物治疗方案也被认为是长期的、昂贵的且常存在不良副作用。例如，虽然拉米夫定在治疗HBV感染方面取得了一些成功，但它与耐药性的风险增加有关，在第二年治疗后耐药风险可能高达45-55％。此外，在这种治疗中乙肝病毒也不能完全从肝脏中清除，以至于在停止治疗后，在许多情况下会复发HBV感染。当慢性HBV感染患者出现末期肝功能衰竭时，肝移植是唯一的替代治疗方式。但是，由于HBV感染持续存在，移植物可能会被感染，从而限制了患者和移植物的存活。

本发明涉及治疗HBV的新方法的开发。

发明内容

本发明公开了一种采用(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)-3,3'-(1,3-苯基二磺酰基)双(N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代十二氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-羧酰胺)(化合物(I))的治疗乙型肝炎病毒(HBV)患者的改进方法。本发明提供了化合物(I)治疗HBV的给药方案。

另一方面，本发明提供了一种治疗乙型肝炎的方法，包括对有需要的受试者给药：a)7mg至45mg的化合物(I)或其药学上可接受的盐；以及b)0.2mg至1mg的恩替卡韦。

另一方面，本发明提供7mg至45mg化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备与0.2mg至1mg恩替卡韦组合使用治疗乙型肝炎(例如慢性乙型肝炎)的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐，其用于与恩替卡韦联合治疗乙型肝炎(例如慢性乙型肝炎)。

本发明提供了一种通过施用化合物(I)和/或其药学上可接受的盐来治疗有需要的HBV患者的改进方法。具体地，本发明提供了一种可用于长期治疗的化合物(I)的安全有效的给药方案。

如本文所用，“化合物(I)”是指化学名称为(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)-3,3'-(1,3-苯基二磺酰基)双(N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代十二氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-羧酰胺)，其具有以下结构：

化合物(I)是拮抗IAP(凋亡蛋白的抑制剂)的二价小分子SMAC模拟物。在一些研究中，SMAC模拟物可以通过拮抗IAPs快速促进慢性HBV感染小鼠模型中HBsAg和HBV DNA的清除。这将是HBV治疗的重大突破，也是全新的治疗策略。临床前研究表明，化合物(I)在体内和体外均抑制IAP，并且可以清除不同模型中的慢性HBV感染。化合物(I)在该疾病领域的作用机理的初步研究显示了化合物(I)在HBV感染治疗中的良好应用前景。

化合物(I)的制备在WO2014/031487的实施例24中描述。WO2019/101057中还公开了化合物(I)用于治疗肝炎病毒相关疾病或紊乱的用途。通过引用将两个参考文献的全文并入本文。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无毒盐形式。化合物(I)药物上可接受的盐包括由适当的无机和有机酸和碱衍生得到的化合物。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。合适的药学上可接受的盐是，例如，Berge,S.M.等人在J.Pharma.Sci.66:1-19(1977)中公开的那些盐。在该文中公开的药学上可接受的盐的非限制性实例包括：乙酸盐；苯磺酸盐；苯甲酸盐；碳酸氢盐；酒石酸氢盐；溴化物；依地酸钙；樟磺酸盐；碳酸盐；氯化物；柠檬酸盐；二盐酸盐；依地酸盐；乙二磺酸盐；依托酸盐；乙磺酸盐；富马酸盐；葡庚糖酸盐；葡萄糖酸盐；谷氨酸盐；对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)；己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)；海巴明(hydrabamine)；氢溴酸盐；盐酸盐；羟基萘甲酸盐；碘化物；羟乙磺酸盐；乳酸盐；乳糖酸盐(lactobionate)；苹果酸盐；马来酸盐；扁桃酸盐；甲磺酸盐；甲基溴化物；甲基硝酸盐；甲基硫酸盐；粘酸盐；萘磺酸盐；硝酸盐；双羟萘酸盐(embonate)；泛酸盐；磷酸盐/磷酸氢盐；聚半乳糖醛酸盐；水杨酸盐；硬脂酸盐；碱式醋酸盐(subacetate)；琥珀酸盐；硫酸盐；单宁酸盐；酒石酸盐；8-氯茶碱盐(teociate)；三乙基碘化物；苄星(benzathine)；氯普鲁卡因；胆碱(choline)；二乙醇胺；乙二胺；葡甲胺(meglumine)；普鲁卡因(procaine)；铝；钙；锂；镁；钾；钠和锌。

衍生自适当的酸的药学上可接受的盐的非限制性实例包括：与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸形成的盐；与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；以及使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的盐。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、葡萄糖酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。衍生自适当的碱的药学上可接受的盐的非限制性实例包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括铵、季铵和使用平衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵阳离子。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括苯磺酸盐和葡萄糖胺盐(glucosamine salts)。

如本文所用，术语“乙型肝炎”或“HB”是指由影响肝脏的乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染病。

如本文所用，“乙型肝炎病毒”或“HBV”是指嗜肝病毒科的病毒。HBV是一种小型(例如3.2kb)肝细胞DNA病毒，编码4个开放阅读框和7种蛋白质。HBV编码的7种蛋白质包括小(S)、中(M)和大(L)表面抗原(HBsAg)或包膜(Env)蛋白、pre-Core蛋白、核心蛋白、病毒聚合酶(Pol)和HBx蛋白。HBV表达三种表面抗原或包膜蛋白L、M和S，其中S为最小，L为最大。M和L蛋白中的额外结构域分别命名为Pre-S2和Pre-S1。核心蛋白是病毒核衣壳的亚基。病毒聚合酶是合成病毒DNA(逆转录酶，RNaseH和引物)所必需的，病毒DNA的合成发生在位于被感染肝细胞胞质的核衣壳中。Pre-Core是带有N端信号肽的核心蛋白，在从被感染的细胞分泌之前，在其N和C末端进行蛋白水解过程，即所谓的乙型肝炎e抗原(HBeAg)。HBx蛋白是有效转录共价闭合环状DNA(cccDNA)所必需的。HBx不是病毒结构蛋白。除了核心蛋白和病毒聚合酶(共享一个mRNA)外，所有HBV病毒蛋白都有自己的mRNA。除了pre-Core蛋白外，所有HBV病毒蛋白都没有经过翻译后蛋白水解过程。

HBsAg是HBV感染的血清学标志。急性接触乙肝病毒后，1～10周内血清中出现HBsAg。这个标志持续6个月以上意味着慢性HBV感染。几项研究报道了肝脏中cccDNA转录活性与血清HBsAg水平的关联。感染不同阶段血清HBsAg水平的差异表明cccDNA在疾病不同阶段的分布。HBeAg阳性CHB患者血清HBsAg滴度高于HBeAg阴性CHB患者。定量监测HBsAg的水平可预测血清丙氨酸转氨酶水平正常的HBeAg阴性CHB患者对干扰素的治疗反应和疾病进展。

在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者的HBsAg水平降低≥0.2log。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者的HBsAg水平降低≥0.3log。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者的HBsAg水平降低≥0.4log。在一些实施方案中，在按照本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者的HBsAg水平降低≥0.5log。

在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者的HBV DNA水平降低超过0.01log10 IU/mL。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者中的HBV DNA水平降低超过0.05log10IU/mL。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者中的HBV DNA水平降低超过0.1log10 IU/mL。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者中的HBV DNA水平降低超过0.5log10IU/mL。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者中的HBV DNA水平降低超过1log10 IU/mL。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者中的HBV DNA水平降低超过1.5log10IU/mL。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者中的HBV DNA水平降低超过2.0log10 IU/mL。在一些实施方案中，在以本文所述的剂量使用化合物(I)治疗患者后，HB(或HBV感染)患者中的HBV DNA水平降低超过2log10IU/mL。

如本文所用，本文所公开的化合物的“治疗有效量”是指将在受试者中引起生物或医学应答的化合物的量(例如降低或抑制酶或蛋白质活性、改善症状、缓解状况、或减缓或延迟疾病进程)。

如本文所用，术语“抑制”是指降低或抑制指定病症、症状、紊乱或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。

如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指将通过本发明的方法治疗的生物体。非限制性示例生物体包括哺乳动物(例如鼠类、猿猴、马、牛、猪、犬、猫等)。在一些实施方案中，生物体是人类。在一些实施方案中，患者群体包括具有中重度症状的HBV患者，这些症状无法通过已经批准的症状导向疗法得到充分控制。

如本文所用，术语“治疗”，当与病症或病状结合使用时，包括导致病症或病状改善的任何效果(例如减轻、减少、调节、改善和/或消除)。根据本领域已知的标准方法和技术，可以容易地评估病症或病状的任何症状的改善或减轻程度。

如本文所使用的术语“约”，当与组合物或剂型的剂量、量或成分重量百分比结合使用时，包括指定剂量、量或重量百分比的值或由本领域技术人员所公认的提供与规定剂量、量或重量百分比获得的药理学效果相当的剂量、量或重量百分比范围。

本发明提供了一种治疗HB(例如慢性乙型肝炎)或HBV感染的方法，其包括每周一次向有需要的患者施用7mg至45mg化合物(I)和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，施用量是每周一次7mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg或45mg。在一些实施方案中，施用量是每周一次7mg。在一些实施方案中，施用量是每周一次12mg。在一些实施方案中，施用量是每周一次20mg。在一些实施方案中，施用量是每周一次30mg。在一些实施方案中，施用量是每周一次45mg。

在一些实施方案中，化合物(I)以约0.005mg/天到约5000mg/天的量施用(例如约0.005、0.05、0.5、5、9、10、20、30、40、50、60、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/天)。在一些实施方案中，化合物(I)以约10mg/周至约200mg/周，或约20mg/周至约100mg/周，或约20mg/周至约80mg/周的量施用(例如10、15、20、25、30、35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/周)。

在一些实施方案中，化合物(I)以约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg每单位剂量施用(例如以约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg每单位剂量)，每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每5天、每6天或每周给药一个或多个单位剂量(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。

在一些实施方案中，化合物(I)每周给药1、2、3、4、5、6或7次。在一些实施方案中，化合物(I)连续给药至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周或至少8周。

在一些实施方案中，化合物(I)连续施用至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天、或至少50天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周。

在一些实施方案中，将化合物(I)用于一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)疗程给药，其中每个疗程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周；其中每一疗程进行1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次给药；每两个疗程间隔为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、2周、3周、4周、1个月或2个月。

在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐与0.2mg至1mg(例如0.5mg或1mg)的恩替卡韦一起给药。在一些实施方案中，化合物(I)和恩替卡韦同时给药。在一些实施方案中，化合物(I)和恩替卡韦顺序给药。

在一些实施方案中，在本文公开的方法中，每周一次施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在本文公开的方法中，恩替卡韦每天施用一次。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括至少一个21天的治疗周期，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗周期的连续3周的第1、8和15天给药。在一些实施方案中，本文公开的方法包括至少一个28天的治疗周期，其中在治疗周期的连续4周的第1、8、15和22天施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。

本文所述化合物(I)和/或其药物上可接受的盐可用作活性药物成分(API)以及用于制备包含一种或多种药学上可接受的赋形剂且适于施用于人类受试者的药物组合物的材料。

在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含化合物(I)和/或其药学上可接受的盐和至少一种其他药学上可接受的赋形剂。如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物和/或载体(例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料)。每种赋形剂必须是“药学上可接受的”，即与受试组合物及其成分相容且对患者无害的。除非常规的药学上可接受的赋形剂与化合物(I)和/或其药学上可接受的盐不相容(例如通过产生任何不良的生物效应或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他成分相互作用)，其使用均被认为在本发明的范围内。

可用作药学上可接受的赋形剂的材料的一些非限制性实例包括：(1)糖(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)；(4)粉末黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)辅料(例如可可脂和栓剂蜡)；(9)油(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇(例如丙二醇)；(11)多元醇(例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)褐藻酸；(16)无热源水(pyrogen-free water)；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。

Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York,其内容通过引用并入本文，还公开了药学上可接受的赋形剂的其他非限制性实例，以及制备和使用该赋形剂的已知技术。

本文所公开的药物组合物可以通过口服、静脉、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口、阴道或通过植入载体施用。在一些实施方案中，本发明的组合物经口或静脉施用。本发明药物成分的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是溶于无毒的肠外给药可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)中的无菌注射液或悬浮液。可使用的可接受的载体和溶剂的非限制性示例是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油也通常用作溶剂或悬浮介质。

为此，可以使用任何稳定的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式)也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型的类似的分散剂，包括乳剂和悬浮液。为了上述的配制也可以使用其他通常使用的表面活性剂，例如Tween、Spans和其他乳化剂或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂。

本文公开的药物组合物也可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬浮液或溶液。当需要口服水悬浮液时，通常将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可以添加一些甜味剂、调味剂或着色剂。在一些实施方案中，包含化合物(I)和/或其药学上可接受的盐的药物组合物是使用本领域已知方法制备的片剂。在一些实施方案中，片剂是用于口服给药的速释片剂。在一些实施方案中，将化合物(I)和/或其药学上可接受的盐与药典中的赋形剂混合以形成速释片剂。在一些实施方案中，构成片剂的赋形剂是微晶纤维素、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，将制剂共混物辊压，压制成圆形片剂，并为美观薄膜包衣。

附图说明

图1显示了一期临床试验(NCT 03585322)中4个剂量递增批次从基线到随访结束的平均HBsAg下降情况。

具体实施方式

以下示例进一步说明本发明，但本发明不限于此。

实施例1

方法：这项研究(NCT编号：NCT03585322)是一项多中心、单药、开放性的I期剂量递增研究。招募在筛查前6个月内未接受抗HBV治疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者，每周通过静脉注射(IV)以4种递增剂量(7mg、12mg、20mg和30mg)给药化合物(I)4周，随后进行12周的随访。这项研究的主要目的是评估安全性，次要的结果指标集中在作为单一疗法治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者的化合物(I)的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)。

结果：总共25名CHB患者完成了4剂化合物(I)给药，一位患者接受了30mg的单剂并且仅观察了4周。最常见(≥10％)的药物相关不良事件分别为ALT(丙氨酸转氨酶)增加(26％)、AST(天冬氨酸转氨酶)增加(22％)、总胆汁酸增加(15％)、输注部位疼痛(15％)或输注部位反应(15％)。4名患者产生3级ALT或AST升高(5-15x ULN)。1名患者在30mg批次中产生2级面神经疾病，并在4周内恢复。PK分析表明血浆暴露剂量呈比例增加，多次给药后无累积。在第4周，在26例患者中有17例(65％)观察到HBsAg降低，范围从0.04至0.79log10IU/mL。此外，有46％(12/26)和19％(5/26)的患者分别实现了HBsAg≥0.2log和≥0.5log的降低。值得注意的是，在治疗后的随访期间，有11/23(48％)的患者实现了长期的HBsAg降低，范围从0.08至1.22log10 IU/mL。此外，在26例患者中，有23例(89％)的HBV DNA从0.01下降至2.61log10 IU/ml，10/22(46％)患者ALT正常化。

结论：在此I期阶段的化合物(I)在CHB中的剂量递增研究中，化合物(I)从7mg至30mg的单次递增剂量是安全且耐受性良好的。单药治疗仅4周，即可观察到HBsAg和HBV DNA水平的降低，表明化合物(I)对CHB治疗具有抗病毒效力。

实施例2.化合物(I)联合恩替卡韦在慢性乙型肝炎患者中的II期临床研究

该研究是针对慢性乙型肝炎患者的多中心，开放式的II期临床研究。该研究的主要目的是评估不同剂量的化合物(I)与恩替卡韦联用的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗HBV疗效。第二个目标是确定化合物(I)与恩替卡韦联合治疗慢性乙型肝炎的推荐临床剂量。

该研究将分两个阶段进行。在第一阶段中，将化合物(I)3个递增剂量(12mg，20mg和30mg)与固定剂量的恩替卡韦片剂(0.5mg/天)一起给予患者4周，然后给予恩替卡韦单药治疗8周，共12周。使用标准的“3+3”递增方案通过评估化合物(I)与恩替卡韦联用的剂量限制毒性(DLT)确定化合物(I)的最大耐受剂量(MTD)。DLT基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)v5.0分类。每个剂量组包括3至6名患者。同一剂量组中第一位患者与其他患者之间的首次给药间隔应不少于24小时(药物急性过敏反应的观察期)。

该研究开始以最低剂量水平(12mg)的化合物(I)与恩替卡韦片剂(0.5mg/天)的组合持续4周。如果前三名患者在28天内未观察到DLT，则化合物(I)的剂量将增加至下一个剂量水平(20mg和30mg)。如果≥1位患者出现DLT，或发生与化合物(I)相关或可能与化合物(I)相关的严重不良事件，则该患者将立即中止研究。申办者和研究者将评估整个剂量组的安全性数据，并评估是否对患者的健康造成了严重损害，以确定是否继续对患者进行研究。同时，将在同一个剂量组中再增加三名患者。如果在增加新患者后未观察到新的DLT，将研究下一个递增剂量。如果≥2位患者在任何剂量水平上均发生DLT，则剂量升高将停止，并且先前的较低剂量水平将被宣布为最大耐受剂量(MTD)(如果在12mg组中发生，则将终止研究)。

在第28天每个剂量组中所有患者的安全性评估完成后，申办者和研究者将评估安全数据。在申办者和研究者的同意下，下一个剂量组研究将开始。在第28天根据安全性，药代动力学和初步疗效结果完成对MTD组所有患者的安全性评估后，将在申办者和研究者的同意下开始第二阶段的研究。在第一阶段研究中的所有患者将继续恩替卡韦单药治疗，并随访8周，总观察期为12周。

第二阶段是随机开放式研究，其比较了不同剂量的化合物(I)与恩替卡韦联用的初步抗HBV功效与恩替卡韦单药治疗的功效。目前，该研究的设计基于化合物(I)与恩替卡韦片剂合用的MTD为30mg。慢性乙型肝炎患者将按1：1：1：1的比例随机分为四个研究组，包括活性药物对照组(恩替卡韦单药治疗24周)和三个联合治疗组(用12mg，20mg和30mg化合物(I)与恩替卡韦片联用治疗12周，然后再进行恩替卡韦单药治疗12周)。每组的总疗程为24周。

组合治疗组中的患者将每7天以处方剂量通过静脉输注施用化合物(I)共12周。所有患者将在空腹状态下每天固定时间服用1片恩替卡韦片剂(0.5mg)，持续24周。在研究过程中，将不使用其他慢性乙型肝炎药物，包括非不良事件引起的抗病毒，免疫调节，抗纤维化以及对症治疗。